1 CCR5 Антагонист Маравирок Pavel Khaykin, Франкфурт. - презентация

1 1 CCR5 Антагонист Маравирок Pavel Khaykin, Франкфурт

2 2 CD4 корецепторы:CCR5 и CXCR4

3 3 Связывание с корецепторами CCR5 или CXCR4 CCR5 антагонист Проникновение в клетку Ингибитор слияния gp41 gp120 V3 loop CD4 прикрепление CD4 Мемебрана клетки Adapted from Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10598–602

4 4 CXCR4 превалируют в поздней стадии заболевания R5 вирусы коррелируют с ранней стадией заболевания а X4 вирусы с продвинутой стадией заболевания R5 HIV вирусы коррелируют с высокими CD4+, с высоким уровнем натуральных киллеров, низкой ВН [1] Другие факторы свзанные с X4: многолетнее лечение, [2] CCR5Δ32 гетерозиготы, субтип D инфекции 1. Moyle GJ, et al. J Infect Dis. 2005;191: Hunt PW, et al. J Infect Dis. 2006;194: Brumme ZL, et al. J Infect Dis. 2005;192: Daar ES, et al. J Infect Dis. 2005;192: Huang W, et al. J Virol. 2007;81:

5 5 1. Brumme ZL, et al. J Infect Dis. 2005;192: Moyle GJ, et al. J Infect Dis. 2005;191: Demarest J, et al. ICAAC Abstract H Coakley E, et al. Intl Wkshp on Targeting HIV Entry Abstract 8. 82% 81% 88% 85% HOMER cohort [1] (N = 979) Chelsea and Westminster cohort [2] (N = 402) Demarest et al [3] (N = 299) MERIT cohort [4] (N = 1428) 18% 19% 12% 15% < 1% R5D/MX4 ВИЧ тропизм у наивных больных

6 6 50% 59% 56% TORO 1 and 2 ENF trials [1] (N = 612) ACTG A5211 [2] (N = 391) SCOPE cohort [3] (N = 186) 48% 46% 39.5% 41% 4% 0.5% 1. Melby J, et al. J Infect Dis. 2006;194: Wilkin TJ, et al. Clin Infect Dis. 2007;44: Hunt PW, et al. J Infect Dis. 2006;194: Coakley E, et al. Intl Wkshp on Targeting HIV Entry Abstract 8. MOTIVATE 1 and 2 MVC trials [4] (N = 2560) 2% 3% ВИЧ тропизм у прелеченных больных R5D/MX4

7 7 Процент пациентов с CCR5 тропизмом

8 8 Связь между тропизмом и исходным уровнем CD4+ BL CD4+ cells/mm 3 R5 Virus, % D/M or X4 Virus, % > < Brumme ZL, et al. J Infect Dis. 2005;192:

9 9 Связь тропизма с уровнем CD4+ клеток R5 D/M X4 500 (76) –49 (828) 50–99 (338) 100–199 (549)200–299 (448)300–399 (233) 400–499 (113) X4 D/M R5* N= MOTIVATE 1 и 2 (~96% clade B) Clax P et al. EI Wrkshp Abs N= Южноафриканская когорта (~94% clade C) Eng SM et al. 9th Intl Cong. on Drug Ther in HIV Infect Poster P198

10 Исходный тропизм связан прогрессией болезни Daar ES, et al. ICAAC Abstract 1722c. Daar ES, et al. Clin Infect Dis. 2007;45: Published by The University of Chicago Press. © 2007 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. R5 вирус D/M вирус Нет проявлений СПИДа годы

11 11 R5 D/M X4 Нефункциональные клоны Старт R5 R5 D/M D/M D/M D/M D/M D/M R5 R5 Неудача Стоп Время от начала терапии (дни) 1. Lewis M, et al. Intl Resist Wkshp Abstract Tsibris AMN, et al. Intl Resist Wkshp Abstract 87. Появление D/M вирусов при лечении антагонистами CCR5

12 12 Генотипический тест на тропизм Последовательности аинокислот в V3 регионе гикопротеида gp120, а также в V1-V2, определют использование корецепторов Быстро, легко, относительно дешево 1. Garrido C, et al. J Clin Microbiol. 2008;46: Sing T, et al. Antivir Ther. 2007;12:

13 13 Недостатки генотипа Определяет наиболее превалирующий штам Ложнопозитивное определение CXCR4- вирусов редко; ложнонегативное часто

14 14 CD4+ CCR5+ Инфекция CD4+ CXCR4+ ++ HIV сигнальный фермент HIV Env вектор* Внедрение в линию клеток Продукция псевдотипов вируса *полуены от пациентов Как работает фенотипический тест на тропизм Whitcomb J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51: Trofile

15 15 Недостатки фенотипа Лoгистика, стоимость, время (14-16 days) –Одна лаборатория в мире! Только при ВН < 1000 copies/mL Дифференцировать между дву-тропными и смешанными вирусами не возможно

16 16 1.Hendrix CW, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;37: Hendrix CW, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44: Moyle G, et al. CROI Abstract 511. Успехи в разработке CXCR4 антагонистов НЕТ В РАЗРАБОТКЕ Ранние результаты –In vitro не коррелирует с in vivo [1] –Проблемы с лек.формой AMD3100: вв назначение необходимо [2] –Токсичность AMD11070 [3]

17 17 Риск использования антагонистов CCR5 в отсутствие результатов теста на тропизм Отсутствие активности в присутствии X4 вирусов Риск развития устойчивости к други препаратам либо нежелательных побочных реакций Выокая стоиость при неясно результате

18 18 Варианты тропизма CCR5 tropic (R5) CXCR4 tropic (X4) Dual tropic Mixed tropism Dual/mixed (D/M)

19 19 Trofile: тест на тропизм

20 20 Тест на тропизм необходим перед началом терапии антагонистами CCR5! Маравирок первый антагонист CCR5 разрешенный для лечения больных с мультирезистентным HIV-1 и только R5- тропным вирусом

21 21 MOTIVATE 1 & 2: MVC в терапии прелеченных пациентов с R5 Вирусом Рандомизированное, слепое, плацебо-контроллируемое фазы IIb/III исследование Placebo + OBR (n = 209) MVC* 150 mg or 300 mg QD + OBR (n = 414) MVC* 150 mg or 300 mg BID + OBR (n = 426) 2:2:1 рандомизация Неделя 24 Неделя 48 HIV-1 RNA 5000 copies/mL, стабильная АРТ, резистентный вирус (N = 1049) Hardy D, et al. CROI Abstract 792.

22 22 MOTIVATE 1 & 2: Комбинированная вирусологическая эффективность на 48 неделе Hardy D, et al. CROI Abstract Patients With HIV-1 RNA < 50 c/mL (%) Time (Weeks) 16.7% 43.2%* 45.5%* Placebo + OBR (n = 209) MVC BID + OBR (n = 426) MVC QD + OBR (n = 414) *P

23 23 MOTIVATE 1 & 2: HIV-1 RNA < 50 c/mL на 24 неделе по количеству активных препаратов в OBR Number of Active Drugs in OBR Patients (%) n = Combined Analysis: MOTIVATE 1 and 2 MVC QD + OBRMVC BID + OBRPlacebo + OBR Nelson M, et al. CROI Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI Abstract 104bLB. 0

24 24 Побочные эффекты Дозозависимая гипотензия и головокружение Долгосрочные эффекты, связанные с блокадой CCR5 рецепторов? - Гепатотоксичность? (Аplaviroc) - Опухоли (Vicriviroc) Наиболее часто: диарея, лихорадка, бронхит, боли в спине, головокружение, бессонница, кашель и сыпь.

25 25 Фармакокинетика Принимается независимо от приема пищи Первичный метаболизм через систему CYP3A4 Около 20% элиминация через почки Период полувыведения15 часов (bid dosing) Субстрат CYP3A4 НЕ является ни индуктором ни ингибитором, т.е. не влияет на концентрацию других препаратов. На концентрацию маравирок влияют индукторы и ингибиторы CYP3A4 и p-гликопротеина Беременность - Категория B по FDA

26 26 Да NO Ни индуктор и не ингибитор НИОТ, невирапин, ральтегравир Да ИндукторCYP3A4/P-gp без ингитора CYP3A4/P Например: ефавиренц, этравирин, рифампицин NO Утро Вечер Ингитор CYP3A4/P-gp Например ИП (кроме типранавира), кетокаоназол, итраконазол Медикамент Note: Agents specifically studied with MVC are shown in italics * If elvitegravir/r is co-administered with a ritonavir-boosted PI, then the MVC dose should be adjusted based on MVC dosing recommendations for co-administration with that PI/r 150 mg 300 mg

27 27 Преимущества антагонистов CCR5 Отсутствие перекрестной резистентности с другими классами Опция для больных с опытом терапии Переносимость Иммунологический эффект?

28 28 Недостатки антагонистов CCR5 Необходимость теста на тропизм (стоимость теста) Активен 50% больных с большим опытом лечения Блокада биологических рецепторов Измение дозировки в зависимости от других компонентов терапии

29 29 Антагонисты CCR5 как пре- и постэкспозиционная профилактика ? 1. Salazar-Gonzalez JF, et al. J Virol. 2008;82: Kilby JM. AIDS. 2008;22: Dumond J, et al. CROI Abstract 135LB. R5 в > 95% превалируют при передаче [1,2] –Часто только единичные варианты передаются Стабильная концентрация MVC в тканях женских половых органов [3] Не будет ли такая профилактика приводить к трансиссии D/M вирусов и прогрессе болезни? –НЕТ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ