Структурная биология специфических взаимодействий трансмембранных доменов рецепторных тирозинкиназ в норме и патологии Институт биоорганической химии им. - презентация

1 Структурная биология специфических взаимодействий трансмембранных доменов рецепторных тирозинкиназ в норме и патологии Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова отдел Структурной Биологии Государственный контракт от «1» марта 2011 г в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России на годы» Научный руководитель проф. А.С.Арсеньев

2 Программа Preddimer 1. Построение идеальной спирали 2. Расчет поверхности (МГП+ландшафт) 3. Поиск соответствия поверхностей Варьирование α1, α2, φ Расчет F scoring (α1, α2, φ) 4. Итоговые е модели

3 Предсказание пространственной структуры димеров (МК+МД) 1. Предсказание грубых моделей (неявн ая мембране) 2. Уточнение моделей (МД в полноатомных бислоях) 3. Расчеты свободной энергии ассоциации PreddimerMК+МДСвободная энергия Семейство ErbbВсе модели гомо- и гетеродимеров + гомодимер (Erbb2V659Q) Все гомодимеры Мутанты Erbb1V657Е и Erbb2V659Q Гетеродимеры Erbb1Erbb2 Erbb2Erbb3 + Fgfr3Гомодимеры ТМС дикого типа + мутантов G380R и A391E + Семейство ephAEpha1 и Epha2 + Bnip3++ + GpaДикий тип, мутанты G83I, T87V Дикий тип, мутант T87V

4 Исследование структуры димеров ТМ-РТК методом ЯМР и МД-релаксации МД-релаксация в явно заданной мембране моделирование аминокислотных замен ЯМР структура в мицеллах или бицеллах ТМ-РТК дикого типа и патогенных форм гетероядерная ЯМР-спектроскопия получение и солюбилизация изотопно-меченых ТМ-РТК

5 Пространственные структуры димеров ТМ-РТК в мицеллах и бицеллах (отправлены в PDB) ErbB4tm ErbB1tm (EGFR) ErbB3tmFGFR3tm

6 Исследование термодинамики димеризации ТМ РТК Изменение соотношения липид(детергент)/ТМ-РТК ErbB3 ErbB4

7 Исследование термодинамики димеризации ТМ РТК ErbB4 Температурная зависимость соотношения мономер-димер

8 Исследование равновесной кинетики димеризации ТМ доменов РТК

9 Патогенные мутации в ТМ-FGFR3 ЯМР структура ТМ-FGFR3 димера в мицеллах DPC/SDS альтернативныйв мицеллах DPC/SDS димеризационный интерфейс

10 String-puppet механизм активации РТК FGFR3 норма патология управляемое переключение в активное состояние дестабилизация неактивной формы или неконтролируемое переключения в активное состояние