Скачать презентацию
Идет загрузка презентации. Пожалуйста, подождите
Презентация была опубликована 10 лет назад пользователемАнна Чкалова
1 Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова Росздрава Программа формирования инновационного образовательного пространства ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова Росздрава. Фармацевтический факультет ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова Росздрава Кафедра фармакологии (зав.кафедрой – д.м.н., профессор Р.Н. Аляутдин) Элективный курс «Молекулярные основы действия лекарственных средств. Фармацевтическая информация» для уровня высшего профессионального образования - студентов фармацевтических вузов (факультетов) в рамках выполнения работ по созданию УМК для медиатеки по фармации (контент УМК) в рамках реализации «Программы формирования инновационного образовательного пространства Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова». Специальность – Фармация Основы молекулярной фармакологии Составители: Заведующий кафедрой фармакологии фарм. факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, д.м.н., профессор Аляутдин Р.Н. Профессор кафедры фармакологии фарм. факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, д.м.н., доцент Романов Б.К. Доцент кафедры фармакологии фарм. факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, к.м.н., доцент Давыдова О.Н. Доцент кафедры фармакологии фарм. факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, к.б.н., доцент Чубарев В.Н. ©ГОУ ВПО ММА им.И.М.Сеченова Росздрава, 2006 ©Составители, 2006 ТЕМА ЭЛЕКТИВА:
2 ФАРМАКОЛОГИЯ - (от греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos – учение) это наука о взаимодействии лекарственных средств (ЛС) с живыми организмами. Лекарство Фармакодинамика Фармакокинетика Фармация - фармацевтическая химия, фармакогнозия, технология и др. Медицина – морфология (анатомия, гистология, биохимия) + физиология + гигиена + пропедевтика и клинические дисциплины (терапия, хирургия и др.) Это наука «на стыке» фармации и медицины Комплекс «фармация + фармакология» составляет науку о лекарствах.
3 ЦЕЛИ фармакологии: 1. Создание новых лекарств и обоснование их рационального применения. 2. Изучение новых свойств уже известных лекарств.
4 Главные задачи (и проблемы) фармакологии 1. Нужно получить достоверные данные о лекарстве. 2. Нельзя подвергать испытуемых излишнему риску. сначала на животных
5 Почему лекарства испытывают на людях ? Для получения объективной информации. Нельзя получить такую информацию, основываясь только на экспериментах in vitro и на животных: 1. Сложности моделирования. 2. Особенности фармакодинамики. 3. Особенности фармакокинетики.
6 Комитет по Этике (КЭ) - независимый орган, состоящий из медиков и лиц без медицинского образования, в чьи обязанности входит гарантировать соблюдение человеческих прав субъектов исследования, их безопасность и благополучие Задачи КЭ- Защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности ICH GCP п
7 1.Общая фармакология Изучает ОБЩИЕ ВОПРОСЫ взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами. Две важнейших составных части общей фармакологии: - Фармакокинентика (судьба лекарственного средства после попадания его в организм) - - Фармакодинамика (судьба организма после попадания в него лекарственного средства) 2. Частная фармакология Изучает ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ взаимодействия КОНКРЕТНЫХ лекарственных веществ с живыми организмами. 2 раздела фармакологии:
8 1. Теоретическая 2. Экспериментальная 3. Клиническая 4. Фармакоэпидемиология ФАРМАКОЛОГИЯ Медицинская Ветеринарная, Агро…
9 1. Теоретическая 2. Экспериментальная ФАРМАКОЛОГИЯ ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ (изучается на 3 и 4 курсах) +
10 ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Молекулярная фармакология - это раздел фундаментальной фармакологии, изучающий механизмы молекулярного узнавания лекарственных средств
11 1. Функциональные («Физиологические») 2. Структурные («Морфологические») На уровне молекул - химические На уровне клеток и тканей - гистологические На уровне органов и систем - анатомические На уровне популяции – эпидемиологические (фармакоэпидемиология) 3. Математические (статистика и моделирование) Методы исследования взаимодействия («инструменты») кровьткани 2-х камерная модель
12 ВЭЖХ и ЯМР (спектроскопия) Радиоизотопный Рентгеноструктурный 3 метода исследования
13 Фармацевтические фирмы НИИ Вузы Место проведения исследований по молекулярной фармакологии
14 Терминология (язык фармакологии) «Фарма» – фармакология (студенческий сленг) Большая фарма – создание и продажа лекарств (профессиональный сленг) Лекарственное вещество (ЛВ) – химическое вещество, которое в определенной дозе и при определенном способе применения может оказывать лечебное или профилактическое действие Лекарственное средство (ЛС, фармакологический агент) – ЛВ, используемое для фармакотерапии и фармакопрофилактики Фармакотерапия и фармакопрофилактика - лечение или предупреждение заболеваний лекарственными препаратами Лекарственный препарат (ЛП) - зарегистрированное дозированное лекарственное средство в определенной лекарственной форме Лекарство (drug) – общепринятое (устаревш.) обозначение ЛВ, ЛС и ЛП. Драг-дизайн – конструирование молекул ЛВ Бренд (оригинальный ЛП) – впервые предложенный, общеизвестный ЛП. Генерик (дженерик) – воспроизведенный ЛП, биоэквивалентный бренду МНН - международное непатентованное наименование ЛС (химическое). ОТС / Rp-лекарства – безрецептурные ЛП / рецептурные ЛП Фармаконадзор – государственная система контроля безопасности ЛП
15 Регуляция и контроль: государство и потребители История фармакологии (когда, кто, что, где…) до XIX века – «лекарь у постели больного» 6-7 тысяч лет до н.э. и ранее – операции трепанации и др. – мак, конопля и др. 2-3 тысячи лет до н.э. – появляются медицинские системы Древней Индии, Китая, Центральной Америки. 17 век до н.э. - первые систематизированные сведения о лекарствах в папирусе Эберса (Древний Египет) 1-е тысячелетие до н.э. – культ Асклепия – сына Апполона, ученика Хирона, отца Гигиеи (Древняя Греция) гг. до н.э. – Гиппократ «выводит медицину из храмов» (делает божественное занятие ремеслом) до н. э. – Теофраст (Греция) описывает более 300 лекарственных растений. 1 век н.э. – Диоскорид (Греция) составляет "Materia medica" (синоним науки о лекарствах до 19 века) гг. – Ибн-Сина (Авиценна) составляет «Канон врачебного искусства» в 5 томах. Первые аптеки гг. – Парацельс (Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм, Швейцария) – средства лечения ран вв. – в России сведения о лекарственных растениях записывают в "травниках" и "зелейниках" г. – Ф.С.Ганеман («миллиграмматикус») – создание методологии фарм. эксперимента (Германия). XIХ-XX вв. – «врачи-экспериментаторы» Середина 19 в. - начало 20 в. - начало экспериментальной фармакологии - Р. Бухгейм (г.Дерпт, Россия), Н.П.Кравков, И.П.Павлов (ВМА, Россия) + О.Шмидеберг, Г.Мейер, В.Штрауб, К.Шмидт (Германия), А.Кешни, А.Кларк (Великобритания), Д.Бове (Франция), К. Гейманс (Бельгия), О.Леви (Австрия) и др. XX-XI вв. - производители (фарм. фирмы), OL, НИИ, вузы, лаборатории Драг-дизайн, ICH - GLP, GCP.
16 Гиппократ, гг. до н.э.Ибн Сина (Авиценна), гг.Канон врачебного искусства Парацельс, гг. Роща Апполона в Лациуме, где «священная змея Эскулапа по дороге из Эпидавра к Тиберино пробыла 3 дня в 293 г.д.н.э.» Н.П.Кравков, гг. В.В.Николаев, гг. Основатель кафедры (1936 г.).
17 Качества «идеального» лекарства (по опросу населения России) w Улучшает самочувствие w Должно быть безопасным w Увеличивает продолжительность жизни w Дешевое w Усиливает потенцию
18 Этапы создания успешного ЛП 1 (2). Анализ рынка (выявление неудовлетворенной потребности) - проблемы OL, лекарства - «сироты». 2 (1). Скрининг патентов и потенциальных решений проблемы (научно-промышленный «шпионаж») 3. DD и получение ЛВ в оптимальной ЛФ - это уже товар 4. Доклинические исследования 5. Клинические исследования. 6. Регистрация, патентная защита (обычно – на 20 лет). 7. Launch (Ланч) - вывод ЛП на рынок (аптечный, госпитальный) 8. Promotion (Промоушн) - продвижение ЛП на рынке Самые долгие (>7 лет) и дорогие этапы. юридический и медицинский
19 ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Phase I studies – Исследования I фазы Первая стадия проверки нового лекарства на людях. Обычно проводится на здоровых добровольцах без группы сравнения. Phase II studies – Исследования II фазы Вторая стадия проверки нового лекарства на людях. Часто проводится на здоровых добровольцах. Иногда это randomised controlled trials – рандомизированные контролируемые испытания.
20 ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Phase III studies – Исследования III фазы Исследования, в которых изучаются все аспекты лечения. После того, как показано, что лекарство достаточно эффективно, необходимо сравнить его с общепринятыми в настоящее время способами лечениями того же заболевания. Исследования III фазы часто бывают randomised controlled trials – рандомизированными контролируемыми испытаниями. Phase IV studies – Исследования IV фазы Пострегистрационные (маркетинговые) исследования. Часто являются формой рекламы с целью привлечения внимания большого числа врачей к новому лекарству. Такие исследования имеют ограниченную научную ценность (исключение - оценка безопасности, и новые показания).
21 История развития представлений о механизмах действия лекарственных веществ Чего не лечат лекарства, излечивает железо; чего не врачует железо, исцеляет огонь; чего не излечивает огонь, следует считать неизлечимым Гиппократ С давних пор было замечено, что живые организмы по разному реагируют на различные вводимые в них вещества. Так, малина снимает жар; алкоголь и мухоморы вызывают опьянение; мышьяк, цикута, цианиды вызывают смерть, отличающуюся по проявлениям и по времени наступления после приема яда и т.д. Долгое время не существовало объяснений этим разнообразным реакциям, а в науке господствовали воззрения, что внутри живых организмов нет специфических «органов чувств», способных распознать то или иное соединение.
22 История развития представлений о механизмах действия лекарственных веществ В середине XIX века И.Ф.Ционом и К.Людвигом был установлен факт, противоречащий этим воззрениям: ими было открыто, что при раздражении дуги аорты в ней повышается кровяное давление. В конце XIX века Дж.Лэнгли было достоверно показано существование клеточных механизмов специфического узнавания химических соединений. В 1878 г. он изучал действие атропина и пилокарпина на секрецию слюнных желез, а никотина и кураре - на сокращение поперечно- полосатых мышц. Для изучения механизма действия Ленгли использовал в своей работе метод аппликации - вещества наносились на очень маленькие участки поверхности.
23 Оказалось, что пилокарпин суживал зрачок и усиливал секрецию слюнных желез, а атропин устранял эти эффекты лишь при аппликации обоих веществ на одни и те же, строго ограниченные, маленькие участки поверхности. Аналогичный антагонизм наблюдался и между никотином и кураре. Исходя из этого, Лэнгли предположил существование на клетках особых субстанций, которые способны специфически распознавать химические соединения. 1 2
24 В начале XX века П.Эрлих и И.И.Мечников сформулировали «теорию боковых цепей» (Нобелевская премия, 1908 г.). Согласно этой теории на клеточной поверхности имеются особые химические соединения, которые образуют «боковые цепи». Химические соединения способны взаимодействовать с этими боковыми цепями. В результате этого взаимодействия происходит клеточное распознавание веществ и формирование клеточного ответа. Эрлих назвал эти боковые цепи рецепторами (от лат. recipere - получать, узнавать) Теория боковых цепей (рис.П.Эрлиха)
25 П.Эрлих сформулировал основной постулат рецепторного механизма действия химических соединений: «вещество не действует, если не фиксировано» («corpora non agun nisi fixata»). Вскоре теория П.Эрлиха получила мировое признание. Однако всю первую половину XX века изучение рецепторов базировалось лишь на косвенных, фармакологических данных. При этом в эксперименте изучали зависимость величины клеточного ответа от концентрации введенного вещества.
26 Первое количественное описание величины фармакологического ответа клетки в зависимости от концентрации добавленного химического соединения было предпринято А.Кларком в 1926 г. Типичная зависимость величины биологического ответа Е от концентрации добавленного химического вещества L Он заметил, что практически все известные в то время зависимости (биологический ответ клетки - количество добавленного вещества) напоминают зависимости ферментативной кинетики (максимальная скорость реакции - количество добавленного субстрата) Кларк предположил, что: 1. Химические вещества находятся в избытке по отношению к рецепторам 2. Взаимодействие веществ с рецепторами - обратимо
27 В настоящее время химические вещества, способные взаимодействовать с рецепторами, принято называть лигандами (от лат. Ligo - связываю). Взаимодействие лигандов с рецепторами, согласно Кларку, записывается следующим образом: где L - лиганд; R - рецептор; LR - комплекс лиганда с рецептором, или лиганд-рецепторный комплекс; k+1 и k-1 - константы скоростей образования и распада лиганд-рецепторных комплексов.
28 Закон действующих масс для этой системы записывается следующим образом: Решение подобного уравнения (уравнение Михаэлиса- Ментен) уже было известно во времена Кларка - в 1918 году И.Ленгмюр (Нобелевская премия, 1932 г.)., изучая сорбцию газов, получил аналогичное уравнение, поэтому оно может также называться уравнением сорбции или уравнением (изотермой) Ленгмюра. Однако по мере накопления экспериментального материала было показано, что не все зависимости клеточного ответа от концентрации лиганда можно описать изотермой Ленгмюра. Поэтому теория Кларка в настоящее время имеет только исторический интерес (иногда она используется только для описания собственно процесса взаимодействия лиганда и рецептора)
29 Новый этап в изучении рецепторов связан с разработанным в 1960 году Р.Ялоу и С.Берсоном радиорецепторным методом. Радиорецепторный метод - это основной метод исследования свойств рецепторов. Метод основан на определении количества связанного с рецепторами радиоактивного лиганда по числу радиоактивных распадов в зависимости от параметров кинетического эксперимента. Исторически метод обязан своим появлением Г.Хевиши и Ф.Панету, которые в 1913 году предложили метод меченых атомов. Метод основан на введении в вещество наиболее просто определяемого изотопа элемента. В 1934 г.Хевиши предлагает использовать этот метод для изучения биохимических процессов (Нобелевская премия 1943 г.)
30 В конце начале 1960 гг. Ялоу и Берсон разработали практические методы йодирования биомакромолекул (Нобелевская премия - Ялоу удостоена в 1977 г.). В 1968 г. С.Коренман на основе радиоиммунологического метода предложил радиорецепторный метод. Наиболее часто используемые радиоактивные изотопы
31 Преимущества радиорецепторного метода: 1. Высокая чувствительность, связанная с высоким сродством рецепторов к лигандам 2. Специфичность, простота метода, доступность препаратов Недостатки радиорецепторного метода: 1. Низкая стабильность мембранных препаратов рецептра (требуется постоянное выделение изучаемых мембран, или. В последние годы - использование стабильных при нормальной температуре лиофилизированных мембран) 2. Низкая стабильность лигандов (мембранные препараты содержат целый набор протеолитических ферментов - надо вносить ингибиторы протеаз или вести исследование при низкой температуре). Результаты радиорецепторного исследования признаются достоверными (удовлетворительными), если уровень неспецифическогосвязывания не превышает 20-30% общего связывания.
32 Современные представления о механизме лиганд0рецепторного взаимодействия - Большинство биологически активных и лекарственных веществ оказывают воздействие на организм, регулируя функции клеток. При этом многие вещества не проникают в клетку, а оказывают свое действие опосредованно, взаимодействуя на клеточной мембране со специфическими молекулами, называемыми рецепторами. Рецепторы способны специфически распознать биологически активное вещество или лекарство, обратимо или необратимо взаимодействовать с ним и передавать специфический сигнал об этом взаимодействии в клетку.
33 Рецептор - это биомакромолекула, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором лекарственных средств и биологически активных веществ и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в специфический клеточный ответ. По химическому строению все известные рецепторы являются белками с молекулярной массой в несколько сотен килодальтон. Рецепторы различных типов могут кодироваться различными генами или одним геном и отличаться за счет интронных участков или третичной структуры. Большинство рецепторов являются трансмембранными белками. Основное исключение составляют рецепторы к стероидным, тиреоидным гормонам и к жирорастворимым витаминам - расположены внутри клетки.
34 Практически все рецепторы образуют четвертичную структуру с углеводами, гликопротеидами и фосфолипидами мембран. В процессе функционирования рецептора его третичная и четвертичая структура может изменяться (меняется конформация рецептора). В зависимости от изменения структуры рецептора изменяется его сродство к лекарственным и БАВ - лигандам. В отличие от рецепторов - белков, лиганды различаются по зимическому строению (белки, пептиды, производные холестерина и другие органические соединения). Молекулярная масса лигандов - от нескольких килодальтон (4-5 аминокислот) до сотен килодальтон. В фармакологии все лиганды принято делить на агонисты (связываяст с рецептором, активно вызывают клеточный ответ и стимулируют функции клетки) и антагонисты (не вызывают клеточного ответа, препятствуют связыванию агониста с рецептором, угнетают клеточные функции).
35 Выделяют 4 типа рецепторов :
36 А. Рецепторы, меняющие число и активность ионных каналов (н-х/р, ГАМКа-рецепторы, глутаматные рецеп- торы). Р ИОНЫ
37 Лиганды натриевых каналов – местные анестетики, противоаритмические, противоэпилептические (блокаторы), вератридин – гипотензивный алкалоид (активатор) – конец 50-х годов. Лиганды кальциевых каналов – антагонисты кальция (блокаторы), дигидропиридин – кардиотоник (активатор) – 60-е гг. Лиганды калиевых каналов – пимадин – облегчает нервно-мышечную передачу, бутамид, глибенкламид - противодиабетические средства (блокаторы), миноксидил, диазоксид (активаторы) – 90-е годы.
38 Б. Рецепторы, прямо связанные с тирозинкиназой (инсулин, колониестиму- лирующие факторы роста) Тирозинкиназа Фосфорили- рование Р
39 В. Опосредованное (через G-белки) влияние ни ионные каналы и на активность ферментов, регулирующих образование вторичных мессенджеров - цАМФ, цГМФ, инозитол-3-фосфата и диацил-глицерола (м-х/р, альфа-1, 2, бета -1, 2 и 3 адренорецепторы)
40 Р Вторичные мессенджеры: Кальций, ц-АМФ, ц-ГМФ, И-3-Ф, ДАГ Ф G G ИОНЫ
41 Г. Влияние на транскрипцию ДНК (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны) и-РНК ЯДРО
42 Известно > 80 подтипов более чем 20 известных типов рецепторов
43 1.Адренорецепторы – 9 подтипов (альфа-1А,В,С; альфа-2А,В,С; бета-1,2,3) 2.Холинорецепторы – 6 подтипов (М-1,2,3,4; Н-мышечного и нейронального типа) 3.Опиатные рецепторы – 3 подтипа (мю, дельта, каппа) 4.Аденозиновые рецепторы – 4 подтипа (А1, А2а, А2в, А3) 5.Пуриновые рецепторы – 5 подтипов (Р2х, Р2y, Р2z, Р2т, Р2u) 6.Ангиотензиновые рецепторы – 2 подтипа (АТ1, АТ2) 7.Брадикининовые рецепторы – 2 подтипа (В1, В2) 8.ГАМК-рецепторы – 3 подтипа (GABAa, GABAb, GABAc) 9.Гистаминовые рецепторы – 3 подтипа (Н1,2,3) 10.Дофаминовые рецепторы – 5 подтипов (D1,2,3,4,5) 11.Лейкотриеновые рецепторы – 3 подтипа (LTB4, LTC4, LTD4) 12.Простаноидные рецепторы – 7 подтипов (DP, FP, IP, TP, EP1, EP2, EP3) 13.Рецепторы возбуждающих аминокислот – 3 подтипа (NMDA, AMPA, каинатные) 14.Рецепторы нейропептида Y – 2 подтипа (Y1, Y2) 15.Рецепторы предсердного натрийуретического пептида – 2 подтипа (ANPA, ANPB) 16.Серотониновые рецепторы – 7 подтипов (5-HT1(a-f), 5-HT2 (a-c), 5-HT3, 5- HT4, 5-HT5(a-b), 5-HT6, 5-HT7) 17.Холецистокининовые рецепторы – 2 подтипа (CCКа, ССКв) 18.Глициновые рецепторы – 1 подтип и др. (РАПП, ванилоидные и т.д.)
44 Ионные каналы - участки биологических мембран, способные селективно пропускать ионы. Ионный канал может существовать в двух состояниях - открытом (1) и закрытом (2) 1 2
45 Методы изучения ионных каналов 1. Электрофизиологический метод - изменение поляризации (разности потенциалов) всей мембраны. Показатели электрофидиологического метода: 1. Мембранный потенциал - разность потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембраны, возникающая вследствие неравномерного распределения ионов 2. Потенциал покоя - мембранный потенциал, существующий до (или значительно позже) стимуляции клетки. 3. Деполяризация - уменьшение ионного дисбаланса по обе стороны мембраны при открытии ионного канала. V + -
46 4. Потенциал действия (нервный импульс, импульс, пик, spike) - изменение во времени мембранного потенциала в период стимуляции клетки. Возникает по принципу «все или ничего». Распространяется во всех направлениях от точки возникновения
47 5. Гиперполяризация - увеличение ионного дисбаланса по обе стороны мембраны (за счет активного транспорта ионов) 6. Рефрактерный период - временной промежуток, следующий за потенциалом действия, в течение которого мембрана невозбудима.
48 Методы изучения (продолжение) 2. Метод петч-клампа (локальной фиксации) - микроэлектродное измерение поляризации одиночного канала Показатели метода петч-клампа: 1. Квант - порция ионов, проникающая через канал при его открытии 2. Локальный (местный) потенциал - потенциал при деполяризации мембраны, который быстро уменьшается по мере удаления от точки возникновения, но не доходит до конца клетки подобно потенциалу действия. V
50 Методы изучения (продолжение) 3. Метод шумового анализа - запись спектра частот кинетики канала + математический анализ Фурье Показатели метода шумового анализа: 1. Уровень и характер шума - изменения мембранного потенциала, обусловленные кинетикой воротных механизмов ионного канала 2. Эквивалентный контур - гипотетическая модель ионного канала
51 Методы изучения (продолжение) 4. Метод электронно-микроскопического анализа - гистобиохимическое исследование с объективизацией полученных данных 5. Фармакологический метод анализа - использование лекарственных веществ в качестве инструментов для исследования +
52 Фармакологический метод анализа - исторически был самым первым, предполагает исполльзование трех основных методических подходов: 1. Биохимический; 2. Физиологический; 3. Морфологический. Биохимический подход изучает природу реакций взаимодействия между лекарственным веществом и биомолекулами, дает представление (на молекулярном уровне) сущности химизма первичной фармакологической реакции. Физиологический и морфологический подходы дают оценку вторичных изменений функции и строения органов и систем, вызываемых фармакологическим воздействием. Идеальным представляется сочетание в одном фарма- кологическом исследовании всех трех методических подходов.
53 ТРАНСПОРТ ИОНОВ ПО ИОННЫМ КАНАЛАМ I. Пассивный ионный транспорт - диффузия ионов под действием электрохимического потенциала без потребления метаболической энергии II. Активный ионный транспорт (ионный насос) - перекачка ионов из менее концентрированного раствора в более концентрированный с затратой энергии, высвобождаемой при гидролизе АТФ. 1 2 АТФ
54 Пассивный и активный транспорт проходят в разных видах каналов: 1. Процессы активного и пассивного транспорта имеют различную температурную зависимость: Пассивный транспорт (максимальная активность открытых каналов) не зависит от температуры. Активный транспорт (химическая реакция), ускоряется с повышением температуры. 2. Ингибиторы активного ионного транспорта (сердечные гликозиды) не влияют на пассивные ионные токи. 3. Ингибиторы пассивного ионного транспорта натрия (тетродотоксин и сакситоксин) не влияют на активный транспорт в Na +, K + -насосе.
55 ПАССИВНЫЙ ТРАНСПОРТ С электроуправляемым воротным механизмом (потенциал действия) С хемоуправляемым воротным механизмом (синапс) Ионы Na + Ионы K + Ионы Ca ++ Ионы Na + K + Ca ++ отдельно общий
56 ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ ИОННОГО КАНАЛА 1. Воротный механизм - регулятор кинетики переноса ионов Регулируется - 1. Воротными токами (изменением потенциала) 2. Ионами кальция 3. Химическим путем - химические (лекарственные) вещества - в синапсе. 2. Селективный фильтр - определяет специфичность канала для определенных ионов Регулируется - 1. Строением 2. Размерами
57 Натриевый канал ПОКОЯ АКТИВАЦИИ ИНАКТИВАЦИИ Состояния Канал закрыт Канал открыт Канал закрыт hh h m mm h, m - независимые подвижные диполи (ворота)
58 Фармакологическая регуляция - местными анестетиками, антиаритмическими, противоэпилептическими средствами.
59 Относительная проницаемость натриевого канала для различных ионов
60 Калиевые (8 типов) и хлорные (4 типа) каналы 1. Имеет вид воронки диаметром 0,8 нм 2. Фильтр для гидратированных ионов калия и хлора - сужение диаметром 0,3 нм. 3. Воротный механизм локализован на внутренней стороне мембраны
61 Фармакологическая регуляция калиевых и хлорных каналов - Калиевые - сахароснижающие (пероральные противодиабетические), гипотензивные средства (активаторы калиевых каналов в сосудах - открываются при высоком уровне кальция). Хлорные каналы - ГАМК-ергические средства, противоэпилептические, снотворные и седативные средства.
62 Кальциевые каналы Свойства кальциевых каналов (макромолекулярные белки): 1. Каждый канал пропускает 30 тыс. ионов кальция за 1 сек. 2. Относительно селективны (пропускают ионы натрия, бария, стронция, водорода) 3. Диаметр пор каналов - 0,3 - 0,5 нм 4. Вход ионов кальция по каналам после деполяризации мембраны проходит медленнее, чем вход ионов натрия, поэтому кальциевые каналы называются «потенциалзависимыми медленными» каналами. Натриевые каналы - «потенциалзависимые быстрые» каналы». 5. Регуляторы каналов - ионы кобальта, марганца, никеля, лекарственные средства (антагонисты кальция).
63 Кальциевые каналы - 3 типа Т - тип каналов - миокард, гладкая мускулатура сосудов. Быстро инактивируются, ток кальция через них - незначительный. N - тип каналов - в мембранах нейронов L - тип каналов - миокард, гладкая мускулатура сосудов. Медленно инактивируются, через них в цитоплазму клеток проникает большая часть ионов кальция. Чувствительны к действию антагонистов кальция. L-каналы состоят из 5 субъединиц - 1, 2,, и. Канал образует 1 - субъединица, имеющая рецепторы для антагонистов кальция. Остальные 4 суъединицы - стабилизаторы работы 1 - субъединицы
64 АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ Система активного транспорта включает: 1. АТФ-азу 2. Ионофор - мембранный белок, один из компонентов которого (субъединица) подвергается промежуточному фосфорилированию при помощи АТФ.
65 АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ ИОНОВ 1. Натрий-калиевый насос (Na +, K + -АТФ-аза) - переносит Na (3 иона) наружу, K (2) внутрь клетки Присутствует во всех клетках, регулирует потенциал действия, регулируется ионами Mg, блокируется CГ 2. Кальциевый насос (Са ++ -АТФ-аза) - переносит кальций из клетки наружу или внутрь саркоплазматического ретикулума Присутствует в митохондриях клеток и в саркоплазматическом ретикулуме миоцитов, регулирует содержание кальция в цитоплазме, процесс генерации потенциала действия и секрецию медиаторов. Регулируется ионами натрия 3. Протонный насос (H + -АТФ-аза, F 1 -АТФ-аза) Присутствует в митохондриях клеток, в отличие от любых других насосов - синтезирует АТФ.
66 Сердечные гликозиды - ингибируют натрий-калиевый насос, блокируя стадию дефосфорилирования.
67 «Удачных, нужных лекарств куда больше, чем неудачных. На каждую неудачу не меньше сотни удач. И в выигрыше не одни лишь фармацевтические компании. Главный выигрыш достается людям – тем, кто получает здоровье вместо болезни, жизнь, а не смерть» А. Хейли «Сильнодействующее лекарство»
Еще похожие презентации в нашем архиве:
© 2024 MyShared Inc.
All rights reserved.