Радиочувствительность (радиоустойчивость) биологических объектов и ее модификация Критерии радиочувствительности Кислородный эффект Химические радиопротекторы. - презентация

1 Радиочувствительность (радиоустойчивость) биологических объектов и ее модификация Критерии радиочувствительности Кислородный эффект Химические радиопротекторы Механизмы противолучевой защиты Обобщенная схема механизма модификации репродуктивной гибели клеток

2 Радиочувствительность: мера и выбор критериев

3 Радиочувствительность- мера восприимчивости биологического объекта (клеток, тканей, органов, организмов) к воздействию ионизирующей радиации Мера количественной оценки радиочувствительн ости биологического объекта – доза облучения, при которой возникает регистрируемый эффект

4 Концепции оценки радиочувствительности: Для делящихся клеток: повреждение уникальных структур (ядерной ДНК) Для высокоспециализир ованных клеток, где генокод представлен в нескольких копиях (ДНК есть в пластидах и органеллах): множественные повреждения клеточных органелл в ходе цепных реакций в клетках – перекисное окисление липидов мембран (ПОЛ)

5 Примеры видовой радиочувствительности тканей по непосредственным лучевым реакциям Высокая радиочувствительность Кроветворная система Эпителий слизистой тонкого кишечника Низкая радиочувствительность Мышечная ткань Костная ткань Нервная ткань Высокая радиочувствительность по отдаленным последствиям

6 Критерии оценки радиочувствительности Реакции клеток: Задержка деления – приемлем для активно пролифелирующих тканей; неприемлем для слабо или медленно делящихся тканей; Специфичные функции тканей и органов (выработка ферментов, гормонов, активация и ингибирование специфического метаболизма) – неприемлемы в качестве сравнительных показателей радиочувствительности Основное требование к критерию: строгая количественная связь реакции биологического объекта и дозы излучения

7 Критерии сравнения радиочувствительности различных биологических систем (объектов) должны в одинаковой мере легко регистрироваться в сравниваемых системах

8 ЛД 50 - (полулетальная доза) доза, приводящая к гибели 50% подвергнутых радиационному воздействию объектов ЛД 100 – летальная доза Интегральный критерий радиочувствительности для большинства биологических объектов – изменение выживаемости в результате облучения в определенных дозах, либо количественные показатели поражения, связанных с выживаемостью ЛД 50 гамма-излучения для различных биологических объектов видДоза, Гр Человек2,5-4 обезьяна2,5-6 овца1,5-3 собака2,5-3 осел2-4 кролик9-10 хомяк9-10 Мыши разных линий6-15 Крысы разных линий7-9 птицы8-20 рыбы8-20 змеи насекомые растения

9 Модификация радиочувствительности

10 Кислородный эффект Кислород - один из наиболее сильных модификаторов радиочувствительности Кислородный эффект – зависимость тяжести лучевого поражения от содержания кислорода в окружающей клетку среде: - усиление повреждения при повышении концентрации кислорода; - уменьшение - при ее снижении.

11 Пример прямого кислородного эффекта на суспензиях клеток +О 2

12 Прямой и обратный кислородный эффект При прямом действии ИИ (например, эксперименты с сухими препаратами) – прямой кислородный эффект В присутствии кислорода ферменты и нуклеиновые кислоты (сухие препараты) в раза эффективнее поражаются ионизирующим излучением При опосредованном действии ИИ (в водных растворах) КЭ либо мал, либо отсутствует либо кислород обладает защитным действием – обратный кислородный эффект – см. далее.

13 Механизмы радиомодифицирующего действия кислорода Интерпретация кислородного эффекта для макромолекул (1973 г., Дертингер и Юнг) Кислород обладает высоким сродством к возникающим под действием излучения радикалам. При взаимодействии кислорода с радикалами (радикалами макромолекул или продуктов радиолиза воды) возникают пероксидные радикалы: R * + O 2 ROO *

14 Кислород способен улавливать электроны - конкурирует за радикалы -В присутствии кислорода образуются радикалы ОН*, НО 2 * и О 2 * вместо Н*, ОН* и е - гидр -если инактивация макромолекул связана с радикалами е - гидр и Н *, то кислород будет оказывать защитный эффект, конкурируя с макромолекулами за радикалы воды -Если повреждение связано с радикалом ОН *, то кислород может усиливать радиационное поражение. Т.к. при отсутствии кислорода радикалы Н*и ОН* могут рекомбинировать с образованием Н 2 О е - гидр + O 2 O 2 *

15 Конкуренты кислорода за взаимодействие с радикалами макромолекул в клетке – эндогенные доноры электронов: Соединения, имеющие SH-группы (тиолы) При присоединении электрона макромолекула теряет свою химическую активность и уже не взаимодействует с кислородом. Действие многих радиопротекторов основано на повышении количества SH-соединений в клетке Резюме: увеличивают радиочувствительность соединения, имеющие электронакцепторные свойства

16 Кислородная модификация поражения ДНК Благодаря электронакцепторному свойству кислород присоединяется к радикалам ДНК, образованным в результате прямого и косвенного действия излучения. Электрон, образованный на одном из участков макромолекулы ДНК после ионизации атомов захватывается кислородом на свою орбиту. Таким образом кислород присоединяется к молекуле ДНК в месте разрыва химических связей. Последствия: снижается эффективность репарации ДНК, происходит вставка в молекулу неправильного аминокислотного остатка при синтезе белка.

17 Гипоксический механизм защиты Механизм защитного действия большого числа радиопротекторов в организме в той или иной мере связан с КЭ - в результате действия радиопротекторов: снижается снабжение кислородом тканей (гипоксия) за счет - сужения сосудов (адреналин, гистамин, и другие амины), - образования метгемоглобина (нитрит натрия), - образования карбоксигемоглобина (СО), - ингибирования дыхательных ферментов (цианиды), - угнетения дыхательного центра (героин, морфин).

18 Фармакохимическая модификация радиочувствительности организма

19 Модификаторы радиочувствительности: классификация Радиопротекторы – защищают, т.е. ослабляют действие ионизирующего излучения; Радиосенсибилизаторы – усиливают действие ионизирующего излучения; Радиомиметики - (radiomimetica; радио- + греч. mimetikos способный к подражанию, воспроизводящий; син. радиомиметики) химические соединения, вызывающие в живых организмах изменения, сходные с теми, которые возникают после воздействия ионизирующего излучения; к РМ относятся, например, некоторые лекарственные средства (новэмбихин, допан и др.). Применяются при химиотерапии.радио-

20 Химические радиопротекторы – вещества, которые снижают поражающее действие ионизирующего излучения на организм животных и человека Исследования начаты в 1940-е годы с целью: – предотвратить радиационную гибель человека. Первые данные получены в 1949 г. для цианистого натрия (5 мг/кг) и цистеина (1г/кг) Эффект: повышение выживаемости мышей при введении радиопротекторов перед облучением в летальной дозе К настоящему времени исследованы тысячи веществ

21 Назначение радиопротекторов: 1.Увеличить радиорезистентности организма при лучевой терапии; 2.Индивидуальная профилактика при внешнем облучении, вызывающем острое лучевое поражение (ликвидации радиационных аварий и выполнении работ в условиях повышенного радиационного фона) 3.выведение радионуклидов из организма

22 Показатели заболеваемости для ликвидаторов аварии на ЧАЭС в гг. и для населения РФ в целом, на 100 тыс. чел Основные классы болезнейликвидато ры Население России 1Новообразования Злокачественные новообразования Болезни крови и кроветворных органов Болезни органов пищеварения Болезни органов кровообращения Психические расстройства Болезни эндокринной системы Все классы болезней Кудряшов, 2000 СОЖ 6(6):21-26

23 Интегральный показатель противолучевой эффективности радиопротекторов - ФИД (ФУД) – фактор уменьшения (изменения) дозы ЛД 50 (с радиопротектором) ФИД = ЛД 50 (без радиопротектора) Для наиболее эффективных радиопротекторов ФИД=1,8-2,0 Высокая токсичность радиопротекторов препятствует увеличению дозы вводимых препаратов Для некоторого увеличения ФИД используют смесь нескольких радиопротекторов

24 Изменение выживаемости под действием радиопротекторов Зависимость выживаемости лабораторных мышей от дозы рентгеновского излучения (1) - при отсутствии радиопротектора; (2) - при введении радиопротектора до облучения (3) при введении радиопротектора после облучения (Кудряшов, СОЖ, 6, 2000)

25 Свойства идеального радиопротектора Высокая эффективность при отсутствии токсичности; Удобство лекарственной формы; Дешевизна изготовления и устойчивость при хранении; Длительное проявление защитного действия; Универсальность (возможность использования препарата при воздействии разных видов ионизирующих излучений)

26 Основные классы радиопротекторов: 1.Индолилалкиламины -триптамин (повышение выживаемости мышей до %) (и его производные) -серотонин (введение радикалов в 5-е положение индольного кольца повышает радиозащитные свойства) -мексамин Протестированы на мышах, собаках, обезьянах

27 Основные классы радиопротекторов: 2. меркаптоалкиламины (содержат SH(или меркапто)- группу) (1952 г): (см формулы в статье Кудряшова в СОЖ т.6, 6, 2000) - серосодержащие соединения, имеющие структуру RN(CH 2 )nSR Пример: производная цистеина- цистеинамин (цистеамин, 2-меркаптоэтиламин) (см. рис) введение 150 мг/кг перед облучением в летальной дозе увеличивает выживаемость мышей до %.

28 Эффективность некоторых радиопротекторов препарат Эффективные дозы для лабораторных мышей и крыс (внутрибрюшинно, мг/кг) Меркаптоалкиламины -Меркаптоэтиламин (цистеамин, меркамин, МЭА) Дисульфид -меркаптоэтиламина (цистамин) Аминоэтилизотиуроний (АЭТ) ,3-Аминопропил, аминоэтилтиофосфат (гаммофос, WR 2721) Индолилалкиламины 5-Окситриптамин (серотонин, 5-ОТ) Метокситриптамин (мексамин, 5-МОТ) 10-60

29 Зависимость радиозащитного эффекта от количества препарата Зависимость защитного эффекта от количества вводимого в организм протектора (мг/кг массы) при облучении мышей в дозе 9 Гр: а – выживаемость, б – количество клеток костного мозга: 1- мексамин, 2 –АЭТ, 3- цистафос. По верхней шкале абцисс мексамин и АЭТ, по нижней - цистафос

30 вывод В плане эффективных концентраций (защитных свойств) индолилалкиламины более эффективны – защитный эффект наступает при более низких концентрациях

31 Механизмы действия радиопротекторов различаются: Различия в зависимости радиозащитного эффекта от дозы протектора определяется разными механизмами действия этих протекторов в организме Индолилалкиламины: фармакологический, опосредованный механизм защитного действия (сосудосуживающий эффект и вызываемая им гипоксия) Тиолы: клеточно-концентрационный механизм, реализуемый непосредственно в клетках критических систем (менее связан или не связан с уровнем кислорода) Наиболее эффективно совместное применение.

32 Классы радиопротекторов серосодержащие (цистамин, глютатион, тиомочевина и др.), спирты (этанол), аминокислоты (аланин, валин, лейцин и др.), В-каротин, адаптогены, пектины.

33 Обобщенные механизмы защитного действия радиопротекторов: 1. Конкуренция за сильные окислители и свободные радикалы, образующиеся в результате радиолиза воды. 2. Увеличение содержания в тканях эндогенных тиоловых соединений. 3. Образование смешанных дисульфидов. 4. Образование временных обратимых связей с радиочувствительными ферментами, гормонами и др. белковыми молекулами, защита их от повреждающего действия в момент облучения. 5. Образование прочных соединений с тяжелыми металлами. 6. Миграция избытка энергии с макромолекулы на радиопротектор. 7. Торможение цепных реакций окисления. 8. Угнетение обмена веществ. 9. Детоксикация и ускорение выведения токсических веществ. 10. Повышение иммунного статуса организма.

34 Современные радиопротекторы Радиационная биология. Радиоэкология том 48, 2, Март-Апрель 2008, С ПРОТИВОЛУЧЕВЫЕ СВОЙСТВА РАДИОПРОТЕКТОРА ЭКСТРЕННОГО ДЕЙСТВИЯ ИНДРАЛИНА ПРИ ЕГО ПРИМЕНЕНИИ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ЧАСТИЧНОГО ЭКРАНИРОВАНИЯ ЖИВОТА КРЫС М. В. Васин, И. Б. Ушаков, В. Ю. Ковтун, С. Н. Комарова, Л. А. Семенова, А. А. Галкин, Р. В. Афанасьев Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины МО РФ, Москва В опытах на белых беспородных крысах-самцах в условиях частичного экранирования живота (в области печени) при общем -облучении в смертельной дозе ЛД97/30 и применении радиопротектора индралина после облучения отмечается выраженный рост эффективности комбинированной защиты до 87.5% при 31.3%-ной выживаемости животных в группе c экранированием живота и 10%-ной выживаемостью в группе с применением индралина М. В. ВасинИ. Б. УшаковВ. Ю. КовтунС. Н. КомароваЛ. А. СеменоваА. А. ГалкинР. В. Афанасьев

35 Современные радиопротекторы Профилактика общей лучевой реакции при лучевой терапии МЕКСАМИН (Mexaminum) Фармакологическое действие. Важной особенностью мексамина является его радиозашитная активность. В условиях эксперимента он понижает смертность животных, подвергшихся воздействию рентгеновского или гамма-облучения, а также протонов высоких энергий. В механизме радиозащитного действия важное значение имеет, по-видимому, вызываемая препаратом гипоксия (нехватка кислорода) в критических органах -костном мозге, селезенке и др., что, возможно, связано с сужением в этих органах кровеносных сосудов. У больных, подвергшихся рентгенотерапии по поводу злокачественных новообразований, предварительный прием внутрь мексамина уменьшает явления лучевой реакции. Показания к применению. Применяют для профилактики обшей лучевой реакции при лучевой терапии.

36 Современные радиопротекторы ЦИСТАМИНА ДИГИДРОХЛОРИД (Cystaminidihydrochloridum) Синонимы: Цистамин хлористоводородный, Цистамин. Фармакологическое действие. Цистамин относится к группе аминотиолов. Аминотиолы оказывают профилактическое радиозащитное действие при остром лучевом поражении, повышая устойчивость организма к действию ионизирующей радиации. Действие аминотиолов основано на их способности уменьшать количество радикалов, ионизированных и возбужденных молекул, образующихся в тканях при облучении, а также на способности этих соединений взаимодействовать с некоторыми ферментами и придавать им устойчивость по отношению к лучистой энергии. Действие аминотиолов проявляется более отчетливо при введении за короткий срок (10-30 мин) до облучения. Защитный эффект после однократного введения продолжается около 5 ч. Показания к применению. Цистамин применяют для профилактики и уменьшения проявлений лучевой болезни (общего недомогания, тошноты, рвоты и др.), возникающих при применении больших доз радиации для радио- и рентгенотерапии. Применение цистамина при уже развившейся лучевой болезни (при значительной лейкопении /снижении уровня лейкоцитов в крови/) лечебного эффекта не дает. Развития лейкопении препарат не предупреждает. При значительном уменьшении количества лейкоцитов (форменных элементов крови) в крови в период облучения и необходимости продолжать лечение возможно применение цистамина в сочетании со стимуляторами лейкопоэза (процесса образования лейкоцитов); при необходимости назначают гемотрансфузии (переливание крови).

37 ЛИОКСАЗОЛЬ АЭРОЗОЛЬ (Aerosolum Lioxasolum) Фармакологическое действие. 2-Аллилоксиэтанол, входящий в состав препарата, обладает способностью предупреждать спазмы (резкое сужение) артерий кожи, улучшать кровоснабжение кожи и ускорять репаративные (восстановительные) процессы эпителия (ткани, выстилаюшей поверхность и полости тела, слизистые оболочки). Показания к применению. Применяют для предупреждения и лечения острых местных лучевых поражений кожи Iи IIстепени. Способ применения и дозы. Аэрозоль распыляют тонким слоем (с расстояния см) на пораженные участки кожи. При лучевой терапии применяют профилактически после каждого сеанса облучения (не позже, чем через 1 ч) в течение всего курса лечения. С лечебной целью препарат наносят при появлении первых признаков поражения (отек, эритема /ограниченное покраснение кожи/ и др.). Аэрозоль распыляют 1 раз в день в течение дней в зависимости от тяжести поражения. Предупреждение и лечение лучевых поражений кожи

38 МАРИНИЛ КУ 10 (MarinilQ10) Фармакологическое действие. Лекарственное средство, защищающее кожу от раздражающего воздействия радиации. Обладает также иммуностимулирующими (повышающими защитные силы организма) и антиоксидантными (защищающими организм от воздействия агрессивных форм кислорода) свойствами. Показания к применению. Лучевые дерматиты (воспаление кожи вследствие облучения), ослабление иммунных процессов (защитных сил организма). Предупреждение и лечение лучевых поражений кожи

39 ТЕЗАНАЛИНИМЕНТ (Unimentum Thesani) Синоним: Эмульсия тезана. Фармакологическое действие. Препарат оказывает бактерицидное (убивающее бактерии), антисептическое (обеззараживающее) действие. Стимулирует регенеративные (восстановительные) тканевые процессы. Показания к применению. Применяют для профилактики и лечения повреждений кожи при лучевой терапии, язвах, пролежнях, ожогах. С профилактической целью эмульсией (жидкой лекарственной формой, представляющей собой внешне однородную систему из двух несмешивающихся между собой жидкостей) смазывают облученную поверхность кожи после каждого сеанса рентгенотерапии. Предупреждение и лечение лучевых поражений кожи

40 ДИЭТОНА МАЗЬ (UnguentumDiaethoni) Фармакологическое действие. Диэтон в виде 5% мази обладает радиозащитными свойствами. При нанесении на кожу перед облучением увеличивает ее радиорезистентность (устойчивость к облучению) и предотвращает или уменьшает проявление лучевого дерматита (воспаления кожи вследствие облучения), устраняет отек, гиперемию (покраснение), зуд и жжение кожи, ускоряет ее заживление. Радиозащитное действие препарата обусловливается его способностью предотвращать переокисление липидов и стабилизировать мембраны, а также способностью к поглощению свободных радикалов. Показания к применению. Применяют с профилактической и лечебной целью для защиты кожных покровов больных при лучевой терапии, а также в качестве профилактического средства зашиты кожи рук персонала, работающего с источниками ионизирующего излучения. Препарат обладает низкой токсичностью и не оказывает раздражающего действия.

41 Связывание и выведение радионуклидов ПЕНТАЦИН (Pentacinum) Синонимы: Кальция тринатрия пенетат, Пентамил. Фармакологическое действие. Относится к комплексообразуюшим соединениям. Показания к применению. Применяют при острых и хронических отравлениях плутонием, радиоактивными натрием, цезием, цинком, свинцом и смесью продуктов деления урана, а также для выявления носительства этих радиоизотопов. Он не оказывает заметного влияния на выведение урана, полония, радия и радиоактивного стронция и свинца. ТРИМЕФАЦИН (Trimephacinum) Фармакологическое действие. Тримефацин является комплексообразуюшим соединением, содержащим шестинатриевую соль диэтилентриаминпентаметилфосфоновой кислоты. Ускоряет выведение из организма с мочой урана и бериллия, а также плутония, иттрия, циркония, ниобия. Показания к применению. Применяют для первой помощи при остром отравлении ураном и бериллием, а также при вторичном поступлении бериллия для выявления его носительства.

42 Стимуляторы гемопоэза ФЕРРОЦИН (Ferrocinum) Фармакологическое действие. Комплексообразуюшее соединение. Показания к применению. Применяют для оказания первой помощи и последующего лечения при интоксикациях (отравлениях) радиоизотопами цезия и рубидия, а также продуктами деления урана, содержащими эти радиоизотопы. ЭСТРАДИОЛА ДИПРОПИОНАТ (Oestradiolidipropionas) Фармакологическое действие. Стероидный гормон. Показания к применению. Эстрадиола дипропионат используют в качестве гемостимулирующего (стимулирующего процессы кроветворения) средства у мужчин при остром радиационном поражении. Препарат обладает способностью повышать количество лейкоцитов (нейтрофилов) и ускорять восстановление их количества при миелодепрессии (угнетении кроветворной функции костного мозга), связанной с радиационным поражением.

43 Стимуляторы гемопоэза БАТИЛОЛ (Batilolum) Синоним: Батиловый спирт. Фармакологическое действие. Стимулирует эритро- и лейкопоэз (образование эритроцитов и лейкоцитов). Тормозит уменьшение числа лейкоцитов (форменных элементов крови) и снижение уровня гемоглобина (функциональной структуры эритроцита, обеспечивающей его взаимодействие с кислородом) в крови при лучевом воздействии на организм и способствует быстрому их восстановлению. Малотоксичен (мало вреден). Показания к применению. Для предупреждения и лечения лучевой болезни при рентгене- и радиотерапии. МЕТИЛУРАЦИЛ (Methyluracilum) Синонимы: Метацил. Фармакологическое действие. Ускоряет процессы клеточной регенерации (восстановления); ускоряет заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные (тканевые) факторы зашиты. Оказывает также противовоспалительное действие. Характерной особенностью препарата является стимуляция эритро- и особенно лейкопоэза (процесса образования эритроцитов и особенно лейкоцитов), в связи с чем его обычно относят к группе стимуляторов лейкопоэза. Показания к применению. Как стимулятор лейкопоэза метилурацил назначают при рентгене- и радиотерапии и других состояниях, сопровождающихся лейкопений (снижением уровня лейкоцитов в крови).

44 Природные радиопротекторы В основном, продукты растительного происхождения, содержание антиоксиданты Примеры см. Пивоваров, Михалев Радиационная экология Сорбенты: альгинаты (содержащие полисахариды, выделяемые из водорослей), высокоактивная целлюлоза, препараты активированного угля, сульфата бария, др.

45 Про выведение РН из организма в одной из последующих тем

46 Механизм действия радиопротекторов связан с их участием в подавлении первичных радиационно- химических реакций (в перехвате свободных радикалов, в снижении цепных реакций), в восстановительных процессах

47 Последовательность действия радиопротекторов, ослабляющих окислительные процессы в биологических мембранах 1.Антирадикальный механизм (первый этап): снижение образования свободных радикалов, разрушение и предотвращение их образования в клетке 2.Гипоксический механизм – (этап образования окислительных радикалов) : снижение доступа кислорода из крови в клетку, уменьшение уровня активных форм кислорода 3.Антиокислительный механизм – (этап накопления перекисных продуктов – контролируется различными ферментами и антиокислителями): разрушение или предотвращение образования избытка перекисных продуктов за счет стимуляции активности ферментов перед облучением. Кудряшов, 2000 Л* и ЛО* - радикалы липидов

48 Общие феноменологические признаки защитного эффекта радиопротекторов: 1. радиозащитный эффект проявляется только при введение радиопротекторов до облучения организма, 2.эффективность защиты снижается с увеличением линейной передачи энергии. 3.ФИД для наиболее эффективных радиопротекторов и их смесей

49 Поиск общего механизма действия радиопротекторов (антология): 1)Перехват и инактивация свободных радикалов и других активных продуктов радиолиза воды г. (реакция in vivo in vitro) аргументы против: - внутриклеточное содержание радиопротекторов значительно ниже, чем их эффективные концентрации в облучаемых растворах; - радиочувствительность ферментов, нуклеиновых кислот и др. соединений резко снижается при переходе от растворов к клетке и организму) 2) Изменение окислительно- восстановительного потенциала (Eh) – экспериментально не подтвердилась (эксперименты Ярмоненко с соавторами)

50 3) Сульфгидрильная гипотеза Увеличение радиоустойчивости под влиянием радиопротекторов сопровождается увеличением содержания в организме эндогенных сульфгидрильных групп (SH- или тиольных). Это происходит не только при применении протекторов, содержащих сульфгидрильные группы, но и введении индолилалкиламинов, а также при создании газовой гипоксии. Т.Е. речь идет не о привнесенных тиоловых группах, а о повышении эндогенного содержания тиоловых групп, как естественных протекторов, что обусловлено индивидуальной радиочувствительностью организма Недостаток теории: при введении необходимого для достижения заметного радиозащитного эффекта большого количества экзогенных тиолов, содержание эндогенных SH- групп увеличивается незначительно (10-15%)

51 4) Гипотеза биохимического шока 1964 г. для широкого круга серусодержащий радиопротекторов показана связь защитного эффекта тиолов с изменениями, происходящими под их действием в клетках. Проявление радиозащитного эффекта коррелирует с ингибированием метаболических реакций, нарушениями проницательности эндоплазматических мембран и др. Комплекс этих изменений назвали «биохимическим шоком».

52 «БШ» наблюдался только при концентрациях SH- соединений, которые оказывают эффективную защиту. Позднее «БШ» наблюдали также в присутствии других эффективных радиопротекторов г. показано, что радиопротекторы способны переводить в состояние повышенной радиоустойчивости различные биохимические системы: синтез ДНК, ядерное фосфорилирование и окислительное фосфорилирование.

53 Неспецифическая реакция (НР) организма 1977 – предложен биофизический механизм НР приводящий к увеличению объема ферментативных репараций потенциальных повреждений клеток (БШ – как частный случай неспецифической реакции организма): Базовые положения: Низкомолекулярные соединения распределены в клетках неравномерно. Их компартментализация поддерживается системой внутриклеточных мембран, противодействующих диффузионному выравниванию концентраций. В норме диффузия уравновешивается переносом против концентрационных градиентов.

54 Модифицирующие агенты по-разному влияют на диффузию и активный транспорт: 1. нарушается компартментализация, и в результате низкомолекулярные соединения распространяются по всей клетке равномерно. 2.Это приводит к ингибированию ферментативных реакций из-за уменьшения конформационной подвижности молекул белков (изменяются скорости ферментативных реакций, проницаемость и пр.). Действие радиопротекторов

55 Связь НС с модификацией повреждений: радиационное поражение уникальных структур возникает вначале как потенциальное, которое может либо реализоваться, либо репарироваться. Развитие неспецифической реакции замедляет скорость как реализации, так и репарации потенциальных повреждений в разной степени, в зависимости от природы действующего агента. В случае большего торможения процессов реализации доля репарируемых повреждений увеличивается (защитный эффект). И наоборот.

56 Таким образом, ослабление и усиление радиационного повреждения клеток не просто сводится к физико-химическим процессам, а связано с метаболическими изменениями, зависящими от многих генетических и биологических особенностей клеток и окружающей среды. экспериментально подтверждена на клетках-мутантах по репарации (с.384 Ярмоненко, Вайнсон, 2003)

57 Пример: Обобщенная схема механизма модификации репродуктивной гибели клеток (Ярмоненко, Вайнсон, 2003) 1984 В клеточных мишенях (М) возникают два типа потенциальных повреждений: Мо – чувствительные и Мн – нечувствительные к модифицирующему действию кислорода За Мо кислород конкурирует с тиолами (SH-), которые находятся около мишеней. Тиолы могут элиминировать повреждение, вернуть молекулу в исходное состояние (М), либо перевести в состояние Мн, из которого пораженная молекула может вернуться в исходное состояние под действием ферментов репарации (ФР). Также молекула может попасть в потенциально летальное (ПЛ) состояние. Под действием кислорода образуется промежуточный продукт МО2, который также может репарироваться, либо попасть в ПЛ состояние.

58 Следующая тема Радиационная инактивация биологических молекул задание на дом: повторить структуру и функции белков, липидов, ДНК