Лекция 1 Тема: Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов. Краткий исторический обзор развития биофармации.Фармацевтические факторы. - презентация

1 Лекция 1 Тема: Биофармация как наука и основа технологии лекарственных препаратов. Краткий исторический обзор развития биофармации.Фармацевтические факторы.

2 План 1. Изучение биофармации как теоретической основы технологии лекарств в фармации. 2. Предпосылки возникновения биофармации. 3. Значение фундаментальных исследований основоположников биофармации. 4. Основные задачи и направления биофармации. 5. Перспективы развития биофармации. 6. Фармацевтические факторы

3 Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация. Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. лекарственные препараты одного соединения, но приготовленные различными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено указанием причин: степенью измельчения лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. Возникновение биофармации было подготовлено всем путем постепенного развития фармации, медицины, химии и других наук. Именно на стыке нескольких отраслей знаний и берет свое начало биофармация. Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, т.е. лекарственные препараты одного соединения, но приготовленные различными фармацевтическими предприятиями, отличались терапевтической эффективностью. Это было обусловлено указанием причин: степенью измельчения лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.

4 Биофармация - наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.)

5 Несмотря на то, что понятие биофармации введен в 60 - е года ХХ века много экспериментальных данных были полученные задолго в этого. Так, известны эмпирические наблюдения древних врачей, например Ибн - Сины ( ), о влияние добавок меда и некоторых растительных сред ств на уровень действия лекарственных веществ. В Х I Х веке зарубежные и отечественные ученые эксперимента льно установили зависимость скорости всасывания и эфф ективности лекарственной вещества от пути его введение; доказали влияние поверхностно - активных веществ на процессы всасывания лекарств. Стала очевидной несостоятельность бывших методов оцен ки лекарственных препаратов, сводились в основном, в их товароведческой характеристики и стандартизации п о количественным содержанием действующих ингредиентов. Однако эти факты проходили незамеченные провизор, вследствие недостаточного научного обоснование. Несмотря на то, что понятие биофармации введен в 60 - е года ХХ века много экспериментальных данных были полученные задолго в этого. Так, известны эмпирические наблюдения древних врачей, например Ибн - Сины ( ), о влияние добавок меда и некоторых растительных сред ств на уровень действия лекарственных веществ. В Х I Х веке зарубежные и отечественные ученые эксперимента льно установили зависимость скорости всасывания и эфф ективности лекарственной вещества от пути его введение; доказали влияние поверхностно - активных веществ на процессы всасывания лекарств. Стала очевидной несостоятельность бывших методов оцен ки лекарственных препаратов, сводились в основном, в их товароведческой характеристики и стандартизации п о количественным содержанием действующих ингредиентов. Однако эти факты проходили незамеченные провизор, вследствие недостаточного научного обоснование.

6 Биофармации как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов XX- века. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, вспомогательных веществ, физического состояния и прочее. Биофармации как самостоятельное направление фармацевтической науки сложилось в начале 60-х годов XX- века. Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, вспомогательных веществ, физического состояния и прочее.

7 При назначении в одной из клиник США таблеток одного лекарственного препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза эффективнее таблеток от другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании лекарственного вещества в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неэквивалентности, неэквивалентность препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными производителями.Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклина, левомицетина, эритромицина), стероидных гормонов, сульфаниламидные и др.

8 Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и поэтому, в соответствии с обычной концепции, должны были быть полностью равноценными. Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным. Все препараты соответствовали требованием фармакопеи, и поэтому, в соответствии с обычной концепции, должны были быть полностью равноценными.

9 Объяснение этому феномену терапевтической неэквивалентности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, что знаменует рождение биологического этапа фармации. Объяснение этому феномену терапевтической неэквивалентности дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, что знаменует рождение биологического этапа фармации.

10 Биофармации можно определить как науку, и зучает биологическую действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико - химических свойств, лекарственной формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации с формулированы в работах Вагнера. Биофармации можно определить как науку, и зучает биологическую действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико - химических свойств, лекарственной формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации с формулированы в работах Вагнера. Биофармации ни в которой степени НЕ подменяет собой фармакологию. Она НЕизучает механизм действия биологически а ктивной вещества, точки егоприменения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственныевещества с установленным спектро м действия, точками их применения. Но этабиологически активная вещество еще НЕ пр игодно для применения. А вотсоздавать лекарственный препарат в определ енной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация. Биофармации ни в которой степени НЕ подменяет собой фармакологию. Она НЕизучает механизм действия биологически а ктивной вещества, точки егоприменения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственныевещества с установленным спектро м действия, точками их применения. Но этабиологически активная вещество еще НЕ пр игодно для применения. А вотсоздавать лекарственный препарат в определ енной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки призвана фармация.

11 Для этого лекарственные вещества измель чают, растворяют, смешивают. Оказывают им различной лекарственной ф ормы, используют разнообразные вспомогательные вещества, применяют многочисленные механические п риемы, машины, аппараты и т. д. Для этого лекарственные вещества измель чают, растворяют, смешивают. Оказывают им различной лекарственной ф ормы, используют разнообразные вспомогательные вещества, применяют многочисленные механические п риемы, машины, аппараты и т. д. При этом одни стороны биологической действи я могут бытьусиленные, другие ослабленные или вообще активностьпре парата сведена нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияют на терапевтическую эффекти вностьлекарственных препаратов и составляет, главное задачи биофармации. При этом одни стороны биологической действи я могут бытьусиленные, другие ослабленные или вообще активностьпре парата сведена нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияют на терапевтическую эффекти вностьлекарственных препаратов и составляет, главное задачи биофармации.

12 . Основоположниками биофармации считаютс я американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят с рок «Б иофармация», что используется в большинства европейск их стран как эквивалент английского терм ина «Biofarmaceutics». Основоположниками биофармации считаютс я американские ученые Леви и Вагнер, благодаря работам которых был принят с рок «Б иофармация», что используется в большинства европейск их стран как эквивалент английского терм ина «Biofarmaceutics». Сам срок «Б иофармация» с появился впервые в научнойфармации США в 60 - х годах 20 го столетия и вскоре получилобщее междунаро дное признание. Сам срок «Б иофармация» с появился впервые в научнойфармации США в 60 - х годах 20 го столетия и вскоре получилобщее междунаро дное признание.

13 Основоположниками биофармации в СНГ и Украине являются профессора Я.И. Хаджай и Д.П. Сало Работами ученых Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС, г. Харьков) и Национального фармацевтического университета (НФаУ, Харьков) создана школа по биофармации, которая заложила научный фундамент, необходимый для разработки эффективных и безвредных лекарственных средств в различных лекарственных формах с учетом фармацевтических факторов.

14 К существенным научных достижений в области биофармации можно указать следующее: 1. Установлена связь между типом мазевой основы и эффективностью действия антисептиков, антибиотиков, биологически активных субстанций продуктов пчеловодства и других химиотерапевтических веществ.

15 Это позволило разработать и внедрить в медицинскую практику СНГ мази «Левосин», «Левомиколь», «Диоксиколь» и многие другие Мазь Левомеколь Мазь Левосин

16 2. Установлена связь между распределением молекул лекарственных веществ, в частности, кортикостероидов в различных фазах дисперсных лекарственных форм в зависимости от структуры этих фаз и между высвобождением, биодоступностью, эффективностью действия и побочными эффектами лекарственных препаратов.

17 Результаты этих исследований использованы при разработке мази и линимента Синафлан, мазей гидрокортизоловои и преднизолоновую, мази «Триакорт», аэрозоля «Кортонизоль», мазей «Тримистин», «Кортонитол» и др. Мазь Синафлан Мазь Триакорт Мазь Тримистин

18 3. Установлена связь между надмолекулярной структурой ассоциатов поверхностно-активных веществ (ПАВ), физико-химическими свойствами дисперсных систем, высвобождением, биодоступностью, активностью действия и проявлением токсических эффектов различных лекарственных веществ. Результаты исследований позволили целенаправленно управлять фармакологическими и токсикологическим свойствам лекарственных средств в различных лекарственных формах: мазях, пеналах, суппозиториях, гелях и др..

19 Это все легло в основу создания таких препаратов, как «Сульйодопирон», суппозиториев «Пропофен», «Поленфен», мазей «Липовит», «Пролидоксид» и др. Супозитории Поленфен Мазь Липовит Супозитории Пропофен

20 4. Установлена корреляция между сродством лекарственных и вспомогательных веществ к различным биомембран, структурой биомембран, биодоступность и эффективностью фармакологического действия лекарственных препаратов.

21 5. Исследованы закономерности фармакокинетического, фармако-и токсикодинамичнои взаимодействия лекарственных веществ в комбинированных препаратах, а также изучено влияние вспомогательных веществ и технологии таблетирования на высвобождение лекарственных веществ из таблеток и их биодоступность.

22 Результаты исследований легли в основу создания группы комбинированных препаратов с парацетамолом, твердых лекарственных форм с продуктами пчеловодства (таблетки «Прополин», «Прополтин», «Фепрогит») и др. Таблетки Проалор Таблетки Прополин

23 6. Изучено влияние химической модификации лекарственных веществ с помощью аминокислот на их биодоступность и эффективность действия. Например, АЦЕЛИЗИН (отечественный растворимый аспирин) и его лекарственные формы внедрены в производство и медицинскую практику

24 Так, в 1970 году состоялись 4 международных, 1 европейская, 1 всесоюзный симпозиум по биофармации. В 1990 году в Словакии состоялся VI Международный симпозиум по биофармации и фармакокинетике, в котором приняли участие более 200 делегаций. На нем рассматривался большой круг вопросов, связанных с созданием новых и совершенствованием существующих лекарственных препаратов. Из числа современных научных мероприятий следует отметить четвертый центральный Европейский симпозиум по фармацевтической технологии и биофармации, который состоялся в 2001 году в Австрии. Организация симпозиума была проведена институтом фармацевтической технологии и биофармации (г. Вена) в сотрудничестве с Европейским ассоциациями фармацевтических технологов.Главная цель симпозиума заключалась в том, чтобы промотивуваты тесное сращивание фармацевтической технологии, индустриальной аптеки (производства) и биофармации, образующих систему фармацевтических наук. Участниками симпозиума было отмечено, что в современных условиях все больше увеличивается значение научного сотрудничества среди академических, индустриальных и регулирующих учреждений фармацевтической отрасли.

25 Все это говорит о серьезном научное направление, интерес к которому становится все более глубоким и все большее количество ученых участвует в биофармацевтических исследованиях. На сегодня биофармации удалось успешно решить ряд задач научной фармации и медицины и сделать существенное воздействие на дальнейшее развитие теории современного лекарствоведения.

26 Факторы - одновременно действующей силы, состояния или другие условия, влияющие на конечный результат изучаемых процессов, данных или параметров. Эффективная вещество - биологически активная часть лекарственного препарата, который несет ответственность за терапевтический эффект. Эффективность - способность лекарственного вещества или лекарственного препарата достигать необходимого эффекта. Клинические факторы - факторы, возникающие в процессе фармакотерапии в клинических условиях (выбор схемы дозирования, время приема лекарственного препарата, побочные явления, взаимодействие одновременно или лекарственных веществ, вводимых последовательно, прикованность больного к кровати, физическая активность, серьезность заболевания, нарушения функций желудочно -кишечного тракта, печени, почек, сердечной деятельности и т.д.). Факторы - одновременно действующей силы, состояния или другие условия, влияющие на конечный результат изучаемых процессов, данных или параметров. Эффективная вещество - биологически активная часть лекарственного препарата, который несет ответственность за терапевтический эффект. Эффективность - способность лекарственного вещества или лекарственного препарата достигать необходимого эффекта. Клинические факторы - факторы, возникающие в процессе фармакотерапии в клинических условиях (выбор схемы дозирования, время приема лекарственного препарата, побочные явления, взаимодействие одновременно или лекарственных веществ, вводимых последовательно, прикованность больного к кровати, физическая активность, серьезность заболевания, нарушения функций желудочно -кишечного тракта, печени, почек, сердечной деятельности и т.д.).

27 Эквивалентность - соответствие количества лекарственного вещества (средства) или лекарственного препарата аналитической нормативной документации или идентичность эффекта исследуемого средства препарату сравнения. Фармацевтический эквивалент - это лекарственный препарат, содержащий одинаковое количество терапевтически аналогичной вещества в определенной лекарственной форме отвечающий требованиям, которые определяются технологическими нормами. Клинический эквивалент - эквивалент лекарственного препарата после применения одинаковых доз дает одинаковый терапевтический эффект, проверенный на каком-либо симптоме. Биоэквивалентность - эквивалент лекарственных препаратов, приготовленных различными производителями или тем же заводом, но разных серий, после введения которых в одинаковой лекарственной форме тем самым пациентам в одинаковых дозах, оказывается одинаковый биологический (терапевтический) эффект.

28 Терапевтическая неэквивалентность - неравенство терапевтического действия тех же лекарственных препаратов в одинаковых дозах, приготовленных различными производителями или тем же заводом, но разных серий. Биодоступность - состояние, позволяющее врачебной веществе, введенной в организм, достичь места воздействия. Абсорбция (всасывание) - процесс перехода лекарственного вещества с места приема в кровоток. Метаболизм - комплексный процесс, в котором липоидные- растворенные молекулы лекарственного вещества в процессе биохимических реакций меняются каталитическими энзимами (оксидация, редукция, гидролиз, синтез) на метаболиты. Выделение (экскреция) - процесс, во время которого выводится лекарственное вещество (препарат) из системы кровообращения через почки в мочу, через желчь и слюну в кишки и кал, через кожу, молочные железы и потовые железы.

29 Константа элиминации - константа скорости процесса, во время которого эффективная вещество устраняется из тела экскрецию или биотрансформативнимы процессами. Фармакокинетика - описание изменений во времени концентраций введенного лекарственного средства и его метаболитов в организме охватывает такие транспортные процессы действующего вещества и его метаболитов в организме, как всасывание, распределение, биотрасформации и элиминация. LADMER - Общий термин, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Response). Константа элиминации - константа скорости процесса, во время которого эффективная вещество устраняется из тела экскрецию или биотрансформативнимы процессами. Фармакокинетика - описание изменений во времени концентраций введенного лекарственного средства и его метаболитов в организме охватывает такие транспортные процессы действующего вещества и его метаболитов в организме, как всасывание, распределение, биотрасформации и элиминация. LADMER - Общий термин, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом (Liberation, Absorption, Distribution, Metabolism, Elimination, Response).

30 В последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический срок LADMER, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, то есть включает биофармации, фармакокинетику и фармакодинамику. В последнее время в фармацевтической науке появился новый фармакологический срок LADMER, характеризующий отдельные участки взаимодействия лекарственного средства с организмом, то есть включает биофармации, фармакокинетику и фармакодинамику. LADMER L Высвобождение А Всасывание D Распределен ие М Метаболизм Е Виведение R Эфект

31 Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм.

32 Согласно с этим в мировой ф армацевтической практике докли нические и клинические исслед ования при создании новых лек арственных препаратов включаю т биофармацевтический скринин г, связан с влиянием фармацевтич еских факторов на высвобожден ия, фармакокинетику и токсикодина мики лекарственных веществ Согласно с этим в мировой ф армацевтической практике докли нические и клинические исслед ования при создании новых лек арственных препаратов включаю т биофармацевтический скринин г, связан с влиянием фармацевтич еских факторов на высвобожден ия, фармакокинетику и токсикодина мики лекарственных веществ

33 Исходя из этого научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях: - Разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга; - Изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм; - Изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации соединения вспомогательных веществ и способов введения препаратов; - Изучение механизмов биофармацевтических происходящих при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток; Исходя из этого научные исследования биофармации развиваются в следующих направлениях: - Разработка экспериментально-теоретических основ биофармацевтического скрининга; - Изучение влияния фармацевтических и других переменных факторов на процессы высвобождения и всасывания лекарственных веществ из лекарственных форм; - Изучение фармакокинетики лекарственных препаратов для оптимизации соединения вспомогательных веществ и способов введения препаратов; - Изучение механизмов биофармацевтических происходящих при взаимодействии компонентов готовой лекарственной формы с белками и липидами мембран различных клеток;

34 - Разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; - Поиск новых модуляторов биодоступности; - Создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтических свойствами должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ; - Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов. - Разработка высокочувствительных и избирательных методов анализа фармакологически активных субстанций в биологических жидкостях человека и животных; - Поиск новых модуляторов биодоступности; - Создание новых лекарственных форм с заданными биофармацевтических свойствами должны обеспечивать оптимальную биодоступность действующих веществ; - Изучение биоэквивалентности лекарственных препаратов.

35 Тщательное исследование известных случаев терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов показало, что активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождения из лекарственной формы и всасывания - находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов. Поэтому изучение фармацевтических факторов является обязательным с точки зрения биофармации ввиду их существенное влияние на динамику биодоступности лекарственных веществ, стабильность лекарственных препаратов в процессе хранения и многие другие показатели.

36 Все фармацевтические факторы, которые влияют на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на пять групп: – физическое состояние лекарственного вещества; – простая химическая модификация лекарственного вещества; – вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество); – лекарственная форма и пути её введения в организм; – технологический процесс.

37 Гомогенные - однофазные ионно или молекулярно- дисперни системы (размеры частиц для низкомолекулярных до 1 нм., А для ВМС от 1 до 100 нм). Гетерогенные - двухфазные грубодисперсные системы с размером частиц от 100 до 1000 нм и более. Гомогенные - однофазные ионно или молекулярно- дисперни системы (размеры частиц для низкомолекулярных до 1 нм., А для ВМС от 1 до 100 нм). Гетерогенные - двухфазные грубодисперсные системы с размером частиц от 100 до 1000 нм и более. По степени дисперсности лекарственных дисперсные системы классифицируются на гомогенные гетерогенные

38 Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают Физическое состояние лекарственного вещества Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают Степень измельчения или дисперсность (Величина ч Асток) лекарственных р ечовин; Степень измельчения или дисперсность (Величина ч Асток) лекарственных р ечовин; Полиморфизм лекарственных веществ; Полиморфизм лекарственных веществ; Агрегатный состояние (Аморфность, кристалличность, ф орма и х арактер к ристалив) р Н, растворимость, оптическая а Активность, электропроводность, температура п лавлення. Агрегатный состояние (Аморфность, кристалличность, ф орма и х арактер к ристалив) р Н, растворимость, оптическая а Активность, электропроводность, температура п лавлення. Физико - химические свойства (РН, растворимость, оптическая а Активность,электропроводность, температура п лавлення). Физико - химические свойства (РН, растворимость, оптическая а Активность,электропроводность, температура п лавлення). Поверхностные свойства лекарственной вещества (Пов ерхностный н атяг, фильнисть т ощо). Поверхностные свойства лекарственной вещества (Пов ерхностный н атяг, фильнисть т ощо). Степень чистоты (Вид и к оличество с абруднень, в т ом ч исли н аявнисть м икроорганизмив, а лергена, что з в 'я зывают р ечовины и и р.). Степень чистоты (Вид и к оличество с абруднень, в т ом ч исли н аявнисть м икроорганизмив, а лергена, что з в 'я зывают р ечовины и и р.).

39 Измельчение лекарственных веществ - это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполненная фармацевтом (провизором) при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества влияет не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования.Особенно важным является то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в различных видах лекарственных форм. Измельчение лекарственных веществ - это наиболее простая, но в то же время одна из наиболее важных технологических операций, выполненная фармацевтом (провизором) при приготовлении различных лекарственных форм. Дисперсность лекарственного вещества влияет не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования.Особенно важным является то, что от размера частиц зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови, при любых способах его назначения в различных видах лекарственных форм.

40 Например В таблетках растворенных в желудка, величина частиц значительнопревосходит раз мер частиц порошка, вследствие чего и концентрациядействующей вещества после приема таблетки ниже, чем после приемапорошка. Размер частиц лекарственных средств в микст урах - суспензиях, эмульсиях и линиментах В таблетках растворенных в желудка, величина частиц значительнопревосходит раз мер частиц порошка, вследствие чего и концентрациядействующей вещества после приема таблетки ниже, чем после приемапорошка. Размер частиц лекарственных средств в микст урах - суспензиях, эмульсиях и линиментах является одной из главных характеристик этих лекарственных форм.

41 Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных и, затем, стероидных препаратов, а также производных фурана, салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для спазмолитиков, мочегонных, противотуберкулезных, противодиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при использовании микронизированного сульфадиазина, максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при назначении его в виде порошка обычного степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови обнаруживаются на 40% выше, а общее количество вещества, всосавшейся на 20% больше. Препарат кальциферол способен всасываться и выполнять лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм.. При уменьшении долей гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярный степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпоролидони, удалось увеличить биологическую активность этого антибиотика в 7-11 раз даже по сравнению с микронизированный форме лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигоксина. Влияние величины частиц на терапевтическую активность впервые было доказано для сульфаниламидных и, затем, стероидных препаратов, а также производных фурана, салициловой кислоты, антибиотиков и в настоящее время для спазмолитиков, мочегонных, противотуберкулезных, противодиабетических и кардиотонических средств. Так, например, установлено, что при использовании микронизированного сульфадиазина, максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при назначении его в виде порошка обычного степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови обнаруживаются на 40% выше, а общее количество вещества, всосавшейся на 20% больше. Препарат кальциферол способен всасываться и выполнять лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм.. При уменьшении долей гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярный степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпоролидони, удалось увеличить биологическую активность этого антибиотика в 7-11 раз даже по сравнению с микронизированный форме лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигоксина..

42 Однако, выбор степени измельчения лекарственного вещества должна быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизированного порошка. Потому как в ряде случаев резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества может вызвать инактивацию вещества, быстрое выведение его из организма или может проявляться нежелательна (токсическое) действие на организм, а также снижение стабильности препарата. В частности, с резким увеличением степени дисперсности эритромицина снижается его противомикробное активность при пероральном приеме. Это объясняется усилением процессов гидролитической деструкции или снижением его стабильности в присутствии пищеварительных соков, а также увеличением поверхности контакта лекарственного вещества с биологическими жидкостями.

43 Полиморфизм (от гр. слов «poli» - много, «morphe» - форма) - это свойство химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или форме, физическими, а иногда и химическими свойствами. Полиморфизм (от гр. слов «poli» - много, «morphe» - форма) - это свойство химического вещества образовывать в различных условиях кристаллизации кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии или форме, физическими, а иногда и химическими свойствами. Как известно, полиморфные модификации образуют много химическ их и, в том числе, лекарственные вещества. С времени открытие полимо рфизма углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних полиморфных мод ификаций в другие. При этом подчеркивается, что химический состав остается неизменным, что ипри нимается в основном по оценку качества. Обзор работ с ис следования полиморфизма влекарственных веществах при веден в работах Тенцовои, Халеблейна, Буше, Халабала. Как известно, полиморфные модификации образуют много химическ их и, в том числе, лекарственные вещества. С времени открытие полимо рфизма углерода Дэви (1809) (графит, уголь и алмаз) подробно изучены переходы одних полиморфных мод ификаций в другие. При этом подчеркивается, что химический состав остается неизменным, что ипри нимается в основном по оценку качества. Обзор работ с ис следования полиморфизма влекарственных веществах при веден в работах Тенцовои, Халеблейна, Буше, Халабала.

44 a: алмаз b: графит c: лонсдейліт d: фулерен - букибол C60 e: фулерен C540 f: фулерен C70 g: аморфний вуглець h: вуглецева нанотрубка

45 Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в редких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами а, в или цифрами I, II, III и т. д. Образование различных полиморфных модификаций может происходить и в редких, и в мягких лекарственных формах. Это наблюдается: при замене растворителей, при введении в жидкие или мягкие лекарственные формы различных вспомогательных веществ, при сушке, очистке, приготовлении лекарственных препаратов и в процессе их хранения. Явление полиморфизма среди лекарственных веществ особенно распространено среди салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций не существует специальных названий и их обозначают буквами а, в или цифрами I, II, III и т. д.

46 Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ имеют исключительное значение для фармацевтической и медицинской практики. Полиморфные модификации той же вещества характеризуются различнымиконстантами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность. При этом особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.

47 Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности. С помощью солюбилизации. Солюбилизация определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ соединений нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью. С помощью солюбилизации. Солюбилизация определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ соединений нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе. В отечественной литературе этот процесс еще называется коллоидной или сопряженной растворимостью. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.). С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.). С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, которые содержат электродонорные заместители - полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др. С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, которые содержат электродонорные заместители - полярные радикалы. Примерами гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, гексаметилентетрамин, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, оксикислоты, протеины и др.

48 Путем образования солей и комплексов: Путем образования солей и комплексов: труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и др. вещества; труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид, осарсол и др. вещества; получение водных растворов иода с помощью легкорастворимых комплексов иода с иодидами щелочных металлов; получение водных растворов иода с помощью легкорастворимых комплексов иода с иодидами щелочных металлов; для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество–вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими есть лекарственные препараты. для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координационной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество–вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими есть лекарственные препараты. Синтетический путь – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: ОН, -СООН, СН2-СООН, -О3Н, - СН2О3Н. Пример: унитиол. Синтетический путь – введение в структуру молекулы гидрофильных групп: ОН, -СООН, СН2-СООН, -О3Н, - СН2О3Н. Пример: унитиол.

49 На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны. На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны.

50 Безводные лекарственные вещества или кристаллогидратыимеют различную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, скорее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, теофиллина, по сравнению с их кристаллогидратами, а значит и быстрее всасываются. Безводные лекарственные вещества или кристаллогидратыимеют различную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, скорее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина, теофиллина, по сравнению с их кристаллогидратами, а значит и быстрее всасываются.

51 Простая химическая модификация Простая химическая модификация лекар ственных средств понимают, когда одна и та вещество может быть исп ользована как лекарственное средство в различных химических соединениях (соль, основа, кислота, эфир, комплексное соединение и др..), в которых вполне сохраняется ответственн ая по фармакологический эффект часть молекулы вещества. Простая химическая модификация лекар ственных средств понимают, когда одна и та вещество может быть исп ользована как лекарственное средство в различных химических соединениях (соль, основа, кислота, эфир, комплексное соединение и др..), в которых вполне сохраняется ответственн ая по фармакологический эффект часть молекулы вещества.

52 Например: новокаин - основа и соль новокаина гидрохлорид кодеин - основа и кодеина фосфат - соль; кофеин - основа и кофеин-бензоат натрия - соль, диклофенак натрия - калия, ацетилсалициловая кислот - ацетилсалицилат лизина. Диклофенак натрия Диклофенак калия

53 Ацетилсалицилат лизина Ацетилсалициловая кислота

54 Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом, аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т.д.) чаще имеют место в заводском производстве.. Биофармация уделяет изучению фактора простой химической модификации самое серьезное внимание, так как учет его влияния на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность врачебного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов.. На основании биофармацевтических исследований доказано - произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима.

55 Вспомогательные вещества Вспомогательные вещества бывают ес тественного, синтетического иполусинтетического проис хождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять разные и т.. Вспомогательные вещества бывают ес тественного, синтетического иполусинтетического проис хождения. При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять разные и т.. К таких веществ относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спиртмука, полиэтиленоксид, различные производные целлюлозы и др. К таких веществ относятся: крахмал, глюкоза, вода очищенная, спиртмука, полиэтиленоксид, различные производные целлюлозы и др.

56 На основании биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества - это не индифферентны масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сообщений (комплексоутворювання и адсорбции, молекулярных реакций и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так и в процессе их хранения. Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ на биодоступность может быть разный.

57 Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а именно с индивидуальной субстанцией.Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усиление, изменении лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. В доступной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитолу.Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е. Нельзя поставить четкой границы между действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно применяться не вообще, а именно с индивидуальной субстанцией.Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усиление, изменении лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества. В доступной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитолу.Твин-80 усиливает адсорбцию витаминов А, Д, Е.

58 Таким образом, согласно биофармацевтических и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только потом к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. Иными словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др... Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др..), Где предполагается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывает специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом. Таким образом, согласно биофармацевтических и фармакокинетическим показателям вспомогательные вещества должны обеспечить всю гамму фармакологических свойств лекарственных веществ, чтобы обеспечить современные требования фармакотерапии. Главная роль вспомогательных веществ сводится к модификации фармакокинетики лекарственных веществ и только потом к формообразованию. Такой подход к вспомогательным веществам позволяет в большей степени обеспечивать селективность действия лекарственных веществ и уменьшать или даже полностью устранять побочные действия лекарств. Иными словами, научно обоснованное использование вспомогательных веществ лежит в основе создания новых лекарственных препаратов заданного типа и направления: для детей, гериатрических больных, ветеринарных целей и др... Выбор вспомогательных веществ проводится на научной и рациональной основе (экономической, эстетической и др..), Где предполагается их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические характеристики, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, разнообразие свойств лекарственных и вспомогательных веществ и стремительный рост их ассортимента обязывает специалиста отказаться от попыток превращения любого вспомогательного материала в универсальный, применяемый с любым лекарственным веществом.

59 Лекарственная форма и пути ее введения в организм Многочисленными исследованиями о в лияние лекарственной формы на тера певтическую эффективность лекарствен ных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарствен ной вещества достигается только при назначении его в рациональной лека рственной форме. Кроме того, в этом случае можно избежать многи х побочных эффектов лекарственных препаратов на организм. Многочисленными исследованиями о в лияние лекарственной формы на тера певтическую эффективность лекарствен ных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарствен ной вещества достигается только при назначении его в рациональной лека рственной форме. Кроме того, в этом случае можно избежать многи х побочных эффектов лекарственных препаратов на организм.

60 Лекарственная форма - это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивает его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных эффектов. По современным представлениям лекарственная форма - это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, обеспечивающих оптимальную терапевтическое действие лекарственного препарата. Лекарственная форма - это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивает его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных эффектов. По современным представлениям лекарственная форма - это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, обеспечивающих оптимальную терапевтическое действие лекарственного препарата.

61 Важнейшей задачей при разработке и изготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Этим условиям подчинены все другие требования, которым должна отвечать лекарственная форма.

62 Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции с пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми оболочками желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. Отсюда по мере высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить следующим Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции с пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми оболочками желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. Отсюда по мере высвобождения и, соответственно, лучшей биологической доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить следующим : розчин-емульсія-суспензія-порошки- гранули-таблетки.

63 Согласно статистике около 30% больных испытывают трудности при приеме таблеток и капсул, поэтому измельчают таблетки и раскрывают капсулы. 23% пациентов предпочитают растворимым лекарственным формам. Согласно статистике около 30% больных испытывают трудности при приеме таблеток и капсул, поэтому измельчают таблетки и раскрывают капсулы. 23% пациентов предпочитают растворимым лекарственным формам.

64 Пример Амоксицилин – камсулы (биодоступность-75 %) Амоксицилин – растваримие таблетки (биодоступность-95 %)

65 Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Каждый путь введения имеет свои преимущества, но не каждый из них эффективен. В силу тех или иных причин иногда даже введение препарата не обеспечивает биодоступности. При явлениях сердечной декомпенсации рациональными лекарственными формами препаратов сердечных гликозидов следует считать инъекции и ректальные лекарственные формы, потому что пероральный прием вызывает раздражение кишечника (язва, кровотечение, боли), что связано с нарушением всасывающей способности слизистых оболочек у таких больных. Длительная терапия метиндол (индометацин) в суппозиториях протекает без осложнений, при хорошем лечебном эффекте, тогда как применение препарата в таблетках сопровождается диспепсическими явлениями, расстройствами центральной нервной системы и др.. осложнениями.. Таким образом, лекарственная форма должна быть выгодной и рациональной не только с экономической, эстетической, удобной для применения сторон, но прежде всего с точки зрения фармакодинамики препарата и обеспечения современных требований фармакотерапии.

66 Пути введения лекарственных препаратов Внутримышечно мышечно Внутримышечно мышечно Внутривенный Внутривенный Подкожный Подкожный Пероральный Пероральный Сублингвально Сублингвально Суббукальний Суббукальний Ингаляционный Ингаляционный Ректальный Ректальный Вагинальный Вагинальный

67

68 Технологический процесс Технологические (производственные) процессы - это методы, состоящие из определенных технологических приемов и операций. До 60-х годов нашего века способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, что влияет на эффективность лекарственного препарата, не уделяли существенного значения. Это в значительной степени способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения. При таком подходе к лекарственным препаратов не учитывалось, что от фармацевтической технологии зависит их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведных принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др. Технологические (производственные) процессы - это методы, состоящие из определенных технологических приемов и операций. До 60-х годов нашего века способу приготовления лекарственных препаратов как фактору, что влияет на эффективность лекарственного препарата, не уделяли существенного значения. Это в значительной степени способствовало отчуждению науки о методах приготовления лекарственных средств от клинических дисциплин, превращению ее в одну из отраслей общей технологии, общего товароведения. При таком подходе к лекарственным препаратов не учитывалось, что от фармацевтической технологии зависит их поведение в организме. В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовились в точном соответствии с положениями общей технологии и оценивались исходя из товароведных принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др.

69 Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии. Часто изменения в веществе нельзя определить химическими методами, и только биологическая оценка является достоверной при определении доброкачественности лекарственного средства.

70 Спасибо за внимание!