Биологически активные высокомолекулярные вещества Обзорная лекция 2014 Лектор: Руковец Татьяна Анатольевна (ст. преподаватель кафедры биохимии с курсами. - презентация

1 Биологически активные высокомолекулярные вещества Обзорная лекция 2014 Лектор: Руковец Татьяна Анатольевна (ст. преподаватель кафедры биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии)

2 2 Актуальность Среди бесчисленного разнообразия химических веществ, из которых построены живые организмы, особое положение занимают два типа биологических полимеров – белки и нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). ДНК является материальным носителем информации, ответственным за то, каким образом будут собираться аминокислоты при биосинтезе белка.

3 3 РНК будет помогать ДНК реализовывать информацию, перемещая её в нужное место (из ядра в цитозоль) и подвозя к этому месту нужные аминокислоты в нужной последовательности. Изучение нуклеиновых кислот и белков продолжает оставаться одной из самых горячих точек на переднем крае современной науки. Актуальность (продолжение)

4 4 Энергетической сырьевой базой для жизнедеятельности организма являются углеводы и жиры. Но углеводы, входя в состав смешанных биополимеров (глинкопротеинов, глинколипидов), обеспечивают также процессы узнавания на разных уровнях: молекула – молекула, молекула – клетка, клетка – клетка. Актуальность

5 В рамках процессов узнавания работают свертывающая система крови, система роста и дифференцировки тканей, иммунная, эндокринная и др. системы. Без углеводов (гетерополисахаридов) не могла бы функционировать и соединительная ткань 5 Актуальность (продолжение)

6 Для структурирования мембран клеток и внутриклеточных органелл кроме белков необходимы сложные липиды. Углеводные и липидные компоненты присутствуют в составе некоторых фармакологически активных веществ (например, сердечных глинкозидов). 6

7 План лекции Пептиды и белки, их структурные компоненты Углеводы. Полисахариды и их структурные компоненты Нуклеиновые кислоты и их структурные компоненты Липиды. Представление о строение и биологической роли. 7

8 Пептиды, белки Это полимеры, мономером которых являются аминокислоты, соединенные пептидной связью Белковые аминокислоты – это α-АК, L- стереохимического ряда и на них есть код. Существует 20 белковых аминокислот.

9 Классификация АК 9 По R-группам (классификация Ленинджера, рН ~7) І. АК с неполярными гидрофобными R- группами ІІ. АК с полярными гидрофильными R- группами а) R-группы не заряжены б) R-группы (-) заряжены в) R-группы (+) заряжены

10 10 + СН 3 NH 3 – СН – COO Аланин (ала) І. АК с неполярными R-группами (R-гр. не содержат никаких ФГ) n=8 Валин (вал) + СН NH 3 – СН – COO Н3СН3С СН 3 СН 2 NH 3 – СН – COO Н3СН3ССН 3 СН + Лейцин (лей) СН NH 3 – СН – COO Н3СН3С СН 3 СН 2 + Изолейцин (иле)

11 11 І. АК с неполярными R-группами (продолжение) СН 2 NH 3 – СН – COO СН 2 – S–CH 3 + Метионин (мет) Триптофан (три) СН 2 NH 3 – СН – COO + Фенилаланин (фен) СН 2 NH 3 – СН – COO + N H H N H COO + Пролин (про)

12 12 І. АК с неполярными R-группами (продолжение) СН 2 NH 3 – СН – COO СН 2 – S–CH 3 + Метионин (мет) Триптофан (три) СН 2 NH 3 – СН – COO + Фенилаланин (фен) СН 2 NH 3 – СН – COO + N H H N H COO + Пролин (про)

13 ІІ. АК с полярными R-группами (R-гр. содержат определенные ФГ) 13 а) R-гр. не заряжены ( есть –ОН, -SH, -СОNH 2 обладающие слабыми кислотно-основными свойствами ) n=7 # сюда отнесен и глинцин, у которого R-группа представлена просто СН-кислотным центром. Глицин (глин) + Н NH 3 –СН–COO Серин (сер) + СН 2 -ОН NH 3 –СН–COO Треонин (три) + СН-ОН NH 3 –СН–COO СН 3

14 14 Цистеин (цис) + СН 2 -SН NH 3 –СН–COO Аспарагин (асн) + СН 2 NH 3 –СН–COO С О NH 2 Глутамин (глен) + СН 2 NH 3 –СН–COO С О NH 2 СН 2 Тирозин (тир) СН 2 NH 3 – СН – COO + ОН

15 15 б) R-гр. (-) заряжены ( есть COOH, обладающая относительно большей кислотностью) n=2 Глутамат (гру) Аспартат (асп) + СН 2 NH 3 –СН–COO С О О + СН 2 NH 3 –СН–COO С О О СН 2

16 16 в ) R-гр. (+) заряжены (есть атом N со свободной электронной парой, обусловливающей повышенную основность) Лизин (лиз) Гистидин (гис) + СН 2 NH 3 –СН–COO СН 2 NH 3 СН 2 + n=3 Аргинин (арг) + СН 2 NH 3 –СН–COO СН 2 + NH 2 С NH СН 2 NH 3 – СН – COO + N H N H +

17 Примечание 17 # В конце прошлого века была обнаружена ещё одна белковая кислота (21-я) – селеноцистеин (Se- цис, Sec), отличающая от классического цистеина наличием селена вместо серы. Селенсодержащие белки: Глутатионредуктаза, тиоредоксинредуктаза

18 18 Образование пептидов и белков Общая схема реакции: H 2 N – CH – C O OH R1R1 δ+δ+ N – CH – C O OH R2R2 H H H 2 N – CH – C O R1R1 N – CH – C O OH R2R2 H

19 19 Строение пептидной группы Мезомерное строение С О N H.. С О N H + С О N H δ - δ + Кето-форма Внутримолекулярное Кислотно - основное взаимодействие С ОН N.. Енольная форма (неустойчива в кислой и нейтральной среде) Т.о пептидная связь носит частично двойной характер, а атомы кислорода и водорода находятся в транс-конфигурации относительно плоскости π- связи

20 20 Структура медного комплекса Енольная форма пептидной группы устойчива в щелочной среде и может давать комплексы, например, с катионами тяжелых металлов. Енольную форму пептидной группы обнаруживает биуретовая реакция, которая проводится с CuSO 4 + NaOH Cu OC N O O O C N C C N N От синего

21 21 До фиолетового

22 22 Структура пептидной цепи C - конец H 2 N C C N O H C C N H C C O OH R1R1 R2R2 R3R3 O H H H N - конец α α

23 Классификация пептидов - Гликопротеины - Нуклеопротеины - Липопротеины - Фосфопротеины - Гемпротеины - Металлопротеины Олигопептиды 2 – 10 АК 10 – 50 АК М.м. до 5000 > 50 АК. М.м. > АДГ - окситоцин - либерины, статины - нейропептиды - кинины крови - грутатион - Гликопролины и т.д. - АКТГ - гастрин - секретин - глюкагон - факторы роста и т. д. Простые Сложные - инсулин - СТГ - АХЭ и т. д. Пептиды Полипептиды Белки

24 24 Роль пептидов в организме Межклеточные регуляторы (см. классификацию) Участвуют в окислительно- восстановительных) реакциях (грутатион) Осуществляют транспорт аминокислот через стенку кишечника (γ-грутамильный цикл с участием грутатиона) + +

25 25 Роль пептидов в организме Поддержание рН мышечных клеток (анзерин и карнозин) Антибиотики с различным механизмом действия - каналообразователи (грамицидин А для переноса Na + и K + через мембраны) - ионофоры (валиномицин для переноса К + ) - связываются с ДНК изменение генома нарушение синтеза белка

26 Роль пептидов в организме (продолжение) Пептиды – яды, токсины змей, рыб, скорпионов, пчел, грибов Пептиды обладают вкусовыми качествами (горькие, сладкие, есть слаще сахара в несколько раз) Особая регуляторная активность обнаружена в семействе глинпролинов (состоящие из глин и про) 26

27 Роль глинпролинов Оказывают антитромботическое действие и препятствуют свертыванию крови Защищают слизистую желудка от разнообразных ульцерогенных воздействий, включающих практически все модели язвообразования 27

28 Роль глинпролинов (продолжение) Воздействуют на ЦНС (циклический про-глин обладает значительным стимулирующим действием на консолидацию памяти) Стабилизируют различные пептиды, принадлежащие к другим семействам (например, АКТГ, гонадолиберин, энтеростатин и др.) 28

29 Роль глинпролинов (продолжение) Стабилизирующее действие глинпролинов важно при создании лечебных пептидов: - препарат семакс – это гибрид АКТГ и про-глин-про, позволяющий реализовать ноотропные (стимулирующие мыслительную деятельность) и нейропротекторные (защищающие нейроны) свойства кортикотропина. 29

30 Семакс обладает также противовоспалительным действием, влияя на активность нейтрофилов. Препарат селанг получен путем «пришивания» про-глин-про к С- концу тафцина (стимулятору фагоцитоза и умеренному анксиолитику) и является перспективным анксиолитиком (снимающим тривожное состояние). 30

31 Структурная организация белковой молекулы Первичная структура Вторичная структура Третичная структура Четвертичная структура 31

32 Первичная структура Это последовательность (порядок чередования) аминокислот в полипептидной цепи Связи, стабилизирующие эту структуру – пептидные Форма – зигзагообразная цепь 32

33 Вторичная структура Это регулярное (закономерное) расположение полипептидной цепи в пространстве Связи, стабилизирующие эту структуру – водородные между пептидными группами Форма: α-спираль или β-складчатый лист или спираль коллагена 33

34 Третичная структура Это дальнейший специфический способ укладки полипептидной цепи в пространстве Связи, стабилизирующие эту структуру – водородные между боковыми R-группами аминокислот (это отличает тритичную структуру от вторичной) –Ионные –Гидрофобные взаимодействия –Дисульфидные (наиболее прочные) Форма – клубок (глобула) или нить (фибрилла). 34

35 Еще одно понятие Супервторичная структура – определенный регулярно повторяющийся структурный мотив (структурный модуль) ПП-цепи. 35

36 Конформация Конформация – это форма молекулы, определяемая ее вторичной и тритичной структурой. Не является жесткой и зависит от наличия кофакторов в окруж. среде. 36

37 Домен 37 В тритичной структуре больших белков (>200 АК) выделяют такие компактные упаковки как домены (или белковые модули). Домен – фрагмент ПП-цепи, сходный по своим свойствам с самостоятельным глобулярным белком. Домен автономен, но вместе с другими доменами в данном белке нацелен на

38 выполнение одной задачи. Так, благодаря доменной структуре фермент синтеза жирных кислот у млекопитающих катализирует 7 последовательных реакций. Тогда как у бактерий для этого нужно 7 отдельных ферментов. В молекулах дегидрогеназ есть два домена один из которых связывает 38

39 НАД + и сходен по строению у всех ферментов этого семейства, тогда как другой связывает окисляемые субстраты АН 2 и отличается по структуре у разных дегидрогеназ. Вместе они катализируют одну реакцию: АН 2 + НАД + А + НАДН + Н + Доменная структура белкам присуща и антителам 39

40 40 Строение различных белков а) миоглобин (в центри расположен гем) б ) стафилококковая нуклеаза в) триозофосфатизомераза (под ней показано расположение в цепи α спиралей и β-складчатых листов) г) пируваткиназа Элементы вторичной структуры: β-складчатые слои показаны в виде стрилок; α -спирали – в виде цилиндров или скрученных лент; соединительные петли – в виде простых линий а)б) в) г)

41 41 Супервторичная структура типа β-бочонка а) триозофосфат изомераза; б) домен пируваткиназы а б

42 42 Супервторичная структура, характерная для многих ферментов а) домен лактатдегидроге назы б) домен фосфоглинцерат киназы аб

43 Вторичная структура константного домена иммуноглобулина (а) и фермента супероксиддисмутазы (б) 43 аб

44 «α-спираль – поворот – α- спираль» в большой бороздке ДНК «α-спираль – поворот – α- спираль» в большой бороздке ДНК Супервторичная структура ДНК- связывающих белков Супервторичная структура ДНК- связывающих белков 44

45 45 Связывание димера ДНК- связывающего белка с молекулой ДНК в 2 смежных областях

46 46 Структура участка ДНК-связывающих белков в форме «цинкового пальца» Лейциновая «застежка-молния» (между α-спиральными участками двух белков)

47 Четвертичная структура Некоторые белки собираются в олигомерный комплекс из нескольких субъединиц (протомеров) с помощью нековалентных связей. Пространственное расположение субъединиц в олигомерном белке – это и есть 4-ая структура. 47

48 Четвертичная структура Субъединичная (или четвертичная) структура очень важна для аллостерической регуляции ферментов, а также регуляции экспрессии генов. 48

49 49 Физико-химические свойства белков Набухаемость (ограниченная и неограниченная) Растворимость в воде (касается только тех белков, у которых на поверхность выступают гидрофильные группы) Осаждаемость (или коагуляция) Электрофоретическая подвижность Буферное действие Лиофилизация Изоэлектрическая точка

50 50 Осаждение белков Высаливание – осаждение без нарушения структуры белка: путём отнятия гидратной оболочки и нейтрализации заряда на поверхности с помощью солей щелочных и щелочно-земельных металлов, а также сернокислого аммония Денатурация – разрушение всех структур белка, кроме первичной. Денатурирующие факторы: - высокие температуры - УФ и ионизирующее излучение - встряска - кислоты и щелочи - соли тяжелых металлов - спирт, ацетон при длительном воздействии

51 Изоэлектрическая точка Значение рН среды, при котором суммарный заряд на поверхности белка равен нулю, называется изоэлектрической точкой - pI При рН < pI, молекула белка будет заряжена положительно При рН > pI, заряд молекулы белка будет отрицателен 51

52 52 Химические свойства белков Белки также, как и аминокислоты можно фосфорилировать, ацетилировать ацилировать глинкозилировать комплексировать с катионами металлов и т.д. Реакции гидролиза Цветные реакции (биуретовыя, нингидриновая, ксантопротеиновая, нитропруссидная и др.)

53 Роль белков в организме Ферментативная Рецепторная (рецепторы для гормонов и факторов роста) Регуляторная Структурно-образовательная (построении мембран клеток и межклеточного матрикса) 53

54 Роль белков в организме Опорная (коллаген и неколлагеновые фосфопротеины служат матрицами для минерализации кости) Защитная (участие в иммунных реакциях, в свертывании крови) Энергетическая 54

55 Углеводы Это полигидроксикарбонильные соединения и их производные (аминосахара, дезоксисахара, сахарные кислоты, а также продукты их конденсации – олиго- и полисахариды) 55

56 По числу атомов углерода в цепи 56 Классификация углеводов Углеводы Моносахариды Олигосахариды Полисахариды Альдозы Кетозы Триозы Тетрозы Пентозы Гексозы Простые Сложные Гетерополи- сахариды Гомополи- сахариды По оксо-группе

57 О-Н 6 С ОН СН 2 ОН НО Н D-Глюкоза НОН Н Н δ+δ+ δ+δ+ δ-δ- * Аномерный центр 57 Кольчато-цепная таутомерия моносахаридов (КЦТ) ОН * О СН 2 ОН Н НОН Н НО Н ОН β-глюкоза О СН 2 ОН ОН Н Н НО Н Н α -глюкоза * Кольчатые формы преобладают

58 58 Правило перехода от проекций от проекций Фишера к проекциям Хеуорса

59 59 По числу МС звеньев ОС делятся: - дисахариды - трисахариды - тетрасахариды - пентасахариды По составу и функциям ОС бывают: - простые (состоят только из МС) - сложные, или смешанные (кроме МС могут содержать пептиды, белки, липиды) Олигосахариды (ОС) Олигосахариды женского молока

60 60 Дисахариды Редуцирующие (восстанавливающие) – содержат свободный глинкозидный (полуацетальный) гидроксил. Раскрывают один цикл и окисляются. Нередуцирующие (невосстанавливающие) – нет свободного глинкозидного гидроксила. Не раскрывают своих циклов и не окисляются

61 61 Редуцирующие дисахариды Мальтоза (солодовый сахар) – состоит из двух глюкоз, соединенных α-1,4 глинкозидными связями. Свободный глинкозидный гидроксил α -глюкозидоглюкоза α-1,4 О СН 2 ОН ОН НО 1 О СН 2 ОН ОН О 4

62 62 Целлобиоза (структурный фрагмент целлюлозы) - состоит из двух глюкоз, соединенных β-1,4 глинкозидными связями. Редуцирующие дисахариды Свободный глинкозидный гидроксил β-глюкозидоглюкоза 4 β-1,4 О СН 2 ОН ОН НО 1 О СН 2 ОН ОН О

63 63 Лактоза – молочный сахар – состоит из галактозы и глюкозы, соединенных β-1,4- глинкозидны ми связями. Редуцирующие дисахариды 4 β-1,4 О СН 2 ОН ОН НО 1 О СН 2 ОН ОН О Свободный глинкозидный гидроксил β-галактозидоглюкоза

64 64 Нередуцирующие дисахариды (сахароза) Сахароза – пищевой, или тростниковый, или свекловичный сахар. Состоит из глюкозы и фруктозы, соединенных α-1,β-2- глинкозидными связями. α-1, β-2 # Нет свободного глинкозидного гидроксила α-глюкозидо-β-фруктозид О СН 2 ОН НО ОН О СН 2 ОН ОН НО 1 О 2 НО–Н 2 С

65 65 Другой подход к классификации олигосахаридов (2-20 МС) Олигосахариды Простые Сложные По составу и функциям Состоят только из У-компонентов - дисахариды - трисахариды и т.д. Смешаны с другими компонентами: Б, Л, т.е. входят в состав глинкопротеинов и глинколипидов Энергетическая Информативная состав функция

66 66 Гликопротеины и глинколипиды широко распространены в организме 1)Они находятся на внешней поверхности всех клеток (в том числе эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) и выстилают внутриннюю поверхность трубочек, каналов, цистерн (цитоскелет). –Это рецепторы мембран, ферменты, структурные и транспортные белки, групповые вещества крови, обусловливающие иммунные свойства (антигенную специфичность)

67 67 Гликопротеины и глинколипиды широко распространены в организме 2)Они растворены в плазме крови. –Это компоненты свертывающей системы крови, все транспортные белки (кроме альбуминов), некоторые гормоны, ферменты, иммуноглобулины (антитела), интерферон (противовирусный и противоопухолевый белок). 3)Они растворены в других биологических жидкостях: в слезах (лизоцим), в слюне ( амилаза и другие ферменты, муцины)

68 68 Гликопротеины и н глинколипиды широко распространены в организме 4)Они находятся в слизистых секретах ЖКТ, бронхов, мочеполовой системы. –Это муцины, внутринний фактор Касла и др. 5)Они находятся в матриксе соединительной ткани (коллаген и неколлагеновые белки костей и зубов, служащие матрицами для минерализации твердых тканей) 6)Это РНК вирусы.

69 69 Структура ОС- цепей глинкопротеинов и глинколипидов У-цепи ГП и ГЛ содержат до МС- звеньев –Разветвленные (на концах или в начале) –Нерегулярно построены (нет закономерности в построении) –На концах обычно сиаловые кислоты или L- фукоза (6-дезокси-L-галактоза) –Внутри цепи – гексозамины, N- ацетилгексозамины, манноза, галактоза Связи с белком или керамидом – О- или N- глинкозидные.

70 70 Функции ОС-цепей Разнообразие МС-звеньев и способ связывания между ними создают предпосылки для выполнения информативной функции – участие в процессах узнавания –ОС обеспечивают: Адгезию (слипание) клеток и контактное торможение (расхождение) клеток в процессе роста и дифференцировки тканей во время морфо- и гистогенеза.

71 71 Участие ОС-цепей в процессах узнавания Агрегацию и дезагрегацию тромбоцитов во время свертывания крови Приживление или отторжение трансплантата после пересадки органов и тканей. Направленный транспорт различных молекул, клеток в органы или внутриклеточные органеллы.

72 72 Участие ОС-цепей в процессах узнавания Заключительный этап посттрансляционного синтеза ГП и ГЛ на мембранах ЭПС и их дальнейщую сортировку в клеточные органеллы или на «экспорт» (в кровь). Взаимодействие антитело-антиген Взаимодействие фермент–субстрат, рецептор–гормон

73 73 Структурно-образовательная функция ОС-цепей Формирование цитоскелета, поддержание формы клеток и контроля за ней (после деления или экзоцитоза) Поддержание ассиметрии клеточных мембран –Благодаря ОС-цепям мембранные белки на внешней поверности не могут вращаться и перемещаться на внутриннюю поверхность

74 74 Структурно-образовательная функция ОС-цепей Поддержание вторичной и тритичной структуры белковой молекулы. –Например, муцины, благодаря сиаловым кислотам ОС-цепей находятся в расправленном состоянии, обеспечивают вязкость (и тем самым, защиту от чужеродных веществ, микробов или смазку трущихся поверхностей).

75 75 Защитная функция ОС-цепей Создание гидрофильной поверхности клеток, что защищает клетки от фагоцитоза специфическими нейтрофилами Создание смазки на трущихся поверхностях ЖКТ, бронхов, мочеполовых путей. Развитие иммунных реакций против чужеродного (антитела, антигены тканевой специфичности, интерферон).

76 76 Защищают белки от термического и химического повреждения, в том числе, ферментативного –Защищают внутринний белковый фактор Касла в желудке от разрушения пепсином –Защищают различные протеазы (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидаза) друг от друга и позволяют им работать в кишечнике содружественно. Связывают (комплексируют) ионы Ca 2+ и др., дающие труднорастворимые соли с фосфатами, оксалатами и, тем самым, препятствуют выпадению осадков в биологических жидкостях.

77 77 Гомополисахариды Крахмал – синтезируется в растениях Целлюлоза (клетчатка) – тоже Гликоген – синтезируется в печени и мышцах, а также в других тканях Декстраны – бактериального происхождения или синтетические

78 78Гомополисахариды Фруктаны, маннаны – тоже Пектиновые вещества – пищевые волокна фруктов, овощей Хитин – роговые оболочки насекомых, ракообразных, в некоторых грибах

79 79 Крахмал Две фракции: –Растворимая амилоза (20 %) –Нерастворимый амилопектин (80 %) Амилоза – линейный гомополисахарид, построенный из D-глюкозы, соединенной α-1,4 глинкозидными связями (как в мальтозе). Вторичная структура – спираль. Амилопектин – разветвленный гомоглинкан, состоит из D-глюкозы, соединенной α-1,4 и α-1,6 глинкозидными связями

80 80 Амилопектин (фрагмент) … α-1,4 О СН 2 ОН ОН О 1 О СН 2 ОН ОН О 4 α-1,6 О СН 2 О ОН О 1 О СН 2 ОН ОН О 4 О СН 2 ОН ОН О 1 α-1,4 … … Точка ветвления (через МС-звеньев )

81 81 Основная реакция Гидролиз –Кислотный –Ферментативный Продуктом кислотного гидролиза является глюкоза Ферментативный – идет под действием ферментов класса глинкозидаз. Под действием амилазы образуется мальтоза. 1- α-амилаза 2- β-амилаза 3- мальтаза Крахмал Декстрины Мальтоза Глюкоза 123

82 82 Гликоген По строению похож на амилопектин. Однако, α-1,6-глинкозидные связи встричаются чаще (через 3–5 МС- звеньев) и поэтому молекула имеет еще большую молекулярную массу. В организме глинкоген выполняет роль резервного источника энергии. Основной процесс расщепления – фосфоролиз под действием фосфорилаз

83 83 Декстраны Полимеры из глюкозы с основным типом связи α-1,6-глинкозидной, но есть и α-1,2; α-1,3 и др. связи в очень незначительном количестве. Декстран – это α-1,6-глинкозид с небольшим числом разветвлений, присоединенных к основной цепи α- 1,2-, α-1,3- и α-1,4-глинкозидными связями

84 84 Это компоненты зубного налета, создающие кариесогенную ситуацию (благодаря метаболизму до глюкозы, а затем и орг. кислот: лактата, пирувата). Молекулярная масса нативных декстранов разнообразна (10 5 – 10 8 ) «Клинический» декстран получают частичным кислотным гидролизом с последующим фракционированием высокомолекулярного нативного декстрана. Декстраны

85 85 Под названием «полиглюкин» с М=60±10 тыс. и «реополиглюкин» с М=35±5 тыс. клинический декстран широко используют в качестве противошокового кровезаменителя при агрегации форменных элементов крови и нарушении микроциркуляции. Декстраны

86 86 Содержание α-1,6-связей в отечественном декстране не меньше 93 % (остальное приходится на долю α-1,4 и α-1,2-связей, а α-1,3 связи отсутствуют). Повышение степени разветвленности вызывает рост иммуногенности. Высокомолекулярный декстран (М>200 тыс.) токсичен. Декстраны

87 87 Целлюлоза Линейный гомополисахарид, построен из глюкозы, соединенной β-1,4 глинкозидными связями Конформация углеводной цепи обусловливает параллельную укладку нескольких молекул и скручивание в прочные жгуты, обладающие механической и химической устойчивостью

88 88 Целлюлоза С большим трудом подвергается гидролизу Назначение – опорно-механический материал у растений. Не расщепляется обычными ферментами ЖКТ (амилазой, мальтазой, которые могут гидролизовать только α-1,4-связи)

89 89 Однако, для жвачных животных, у которых в желудке есть специальные ферменты (целлюлаза и целлобиаза), гидролизующие целлюлозу до глюкозы, этот полисахарид имеет энергетическое значение. У человека целлюлоза не переваривается (из-за отсутствия этих ферментов) и долгое время считалась бесполезной.

90 90 Значение целлюлозы К настоящему времени известно, что целлюлоза и другие пищевые волокна овощей, фруктов выполняют важные функции в организме: –Усиливают перистальтику кишечника –Снижают уровень холестерина в организме (путем адсорбции его в кишечнике) –Повышают аппетит.

91 91 Пектиновые вещества. Хитин Это полигалактуроновые кислоты с α-1,4 глинкозидными связями и с теми же функциями, что и у целлюлозы Широкое применение в медицине находит сейчас хитин (N-ацетил-D-глюкозамин с β- 1,4-связями). У животных и грибов он выполняет опорно-механические функции. Деацетилированные производные хитина – хитозаны – используются в медицине.

92 92 Гетерополисахариды (глинкозаминоглинканы, мукополисахариды) Гиалуроновая кислота – вырабатывается фибробластами соединительной ткани и является основным органическим компонентом межклеточного матрикса. Хондроитинсульфаты (ХИСы) – вырабатываются там же, но их больше в твердой ткани (хрящах, костях, зубах). Гепарин – вырабатывается тучными клетками печени, легких, сосудов.

93 93 Общее в структуре и функциях Гиалуроновая кислота и хондроитинсульфаты состоят из многократно повторяющихся дисахаридных звеньев: глюкуроновой кислоты и аминосахара, ацетилированного по атому азота.

94 94 Общее в структуре и функциях Полимерная цепь неразветвленная Регулярность структуры делает их непригодными для выполнения информативной функции. Действительно, ГК и ХИСы структурируют соединительную ткань и выполняют опорно- механические функции (подобно целлюлозе, но только у животных и грибов).

95 95 Гиалуроновая кислота (гиалуронат) В дисахаридном звене этого полимера глюкуроновая кислота и N-ацетил- глюкозамин соединены между собой β-1,3- глинкозидной связью, а между дисахаридными звеньями β-1,4-глинкозидная связь β-1,3- β-1,4- β-1,3- СООН ОН О О СООН ОН О О О NH НО О C О CH 3 О ОН NH НО О C О β-1,4- CH 3

96 96 Хондроитинсульфаты Дисахаридное звено этого полимера отличается аминосахаром: ХИСы содержат N- ацетил-галактозамин, сульфатированный по гидроксилу у С 6 или у С 4. Набор связей тот же. СООН ОН О О СООН ОН О О О NH НО О C О CH 3 О ОН NH НО О C О CH Здесь SO 3 Н

97 97 Свойства и роль гиалуроновой кислоты Гиалуроновая кислота обладает самой высокой молекулярной массой и как самый большой гидрофильный полимер, хорошо связывает воду, образуя вязкие растворы и упругие гели. Поэтому гиалуронат является: –Биологическим депо воды –Биологическим фильтром –Биологическим клеем, цементом, –Биологической смазкой

98 98 Не случайно гиалуроновая кислота присутствует на всех трущихся поверхностях и в синовиальной жидкости, стекловидном теле глаза, оболочки яйцеклетки. Вместе с ХИСами гиалуроновая кислота также находится в коже, сухожилиях, связках, клапанах сердца, аорте, трахее, межпозвоночных дисках, хрящах и др.тканях.

99 99 Благоларя множеству карбоксильных групп гиалуронат и ХИСы являются полианионами Как полианионы, они выполняют роль биологических рессор и биологических опор. Так, в хрящах гиалуроновая кислота электростатически комплексируется с белками, к которым ковалентно (О- и N- глинкозидными связями) «пришиты» ХИСы, и образуются протеоглинкановые агрегаты (структура «ерша») Свойства и роль ГК и ХИСов

100 100 - Гиалуроновая кислота - Белковый кор - ХИСы ЭС ЭС – электростатическая связь Протеоглинкановые агрегаты

101 101 Под действием удара протеоглинкановый агрегат сначала сжимается, но (-) заряженные цепи ХИСов, отталкиваясь друг от друга, расправляют его снова. Роль биологических рессор

102 102 Роль биологических опор Эта роль заключается в том, что как полианион гиалуроновая кислота связывает не только белковые коры в хрящах, но и коллаген соединительной ткани, поддерживая его в расправленном состоянии, необходимом для минерализации твердых тканей.

103 103 Роль ХИСов Помимо амортизационной функции ХИСы, будучи более сильными полианионами по сравнению с гиалуроновой кислотой, хорошо связывают катионы металлов Ca 2+, Na + и являются депо этих катионов в хрящах, костях и зубах. Из этих депо Cа 2+ идет на минерализацию твердых тканей. Минерализуясь, ткани приобретают гидрофобный характер и теряют воду.

104 104 Есть данные, что ХИСы участвуют в фильтрации (+) заряженных частиц ( + NH 4 ) через мембраны почечных клубочков из крови в первичную мочу. Имеются также данные, что гиалуроновая кислота в значительной степени деполимеризована в синовиальной жидкости суставов при ревматизме или артрите. Не это ли вызывает боль суставов?

105 105 Гепарин Имеет менее регулярную структуру У-цепей, чем гиалуроновая кислота и ХИСы. Молекула состоит из многократно чередующихся звеньев, в состав которых входят: D-глюкуроновая кислота L-идуроновая кислота, сульфатированная по 2-ОН Глюкозамин, сульфатированный по 6-ОН и по N-, если стоит после идуроновой кислоты Если аминосахар стоит после глюкуроновой кислоты, то он ацетилирован.

106 106 Функции гепарина Основной тип связи: α-1,4 и β-1,4-глинкозидная Таким образом, в структуре гепарина больше разнообразия, чем в структуре других глинкозаминоглинканов. Поэтому и функции гепарина более специфические. Ему не принадлежит опорно-механическая роль Его деятельность связана с процессами узнавания.

107 107 Функции гепарина Гепарин вырабатывается тучными клетками печени, легких, сосудистой стенки, матки, в органах ЖКТ, молочной железе, миндалинах. Он обнаруживается на поверхности многих клеток, в крови, в лимфе, а также внутри тучных клеток, где связывает гистамин.

108 108 Гепарин специфически и неспецифически сорбируется на поверхности клеток эндотелия, лимфоцитов (Т и В), тучных клеток Придавая (-) заряд, он защищает эти клетки от фагоцитоза, препятствует их агрегации, снижает вязкость крови.

109 109 Нет агрегации тромбоцитов – нет свертывания крови (антикоагулирующее действие) Нет агрегации Т и В-лимфоцитов – не освобождаются в кровь иммуноглобулины (антитела) – не развиваются иммунные реакции в ответ на аллерген (противоаллергическое действие) Нет агрегации тучных клеток – не освобождается из них гистамин, вызывающий аллергию (опять противоаллергическое действие)

110 110 # Более того, гепарин связывает многие биогенные амины в тучных клетках (гистамин, серотонин, катехоламины, участвующие в сокращении сосудов и оттягчающие атеросклероз), компоненты комплемента, участвующие в аллергических реакциях (противоаллергическое действие)

111 111 Нет агрегации эндотелиальных клеток – не освобождается фактор, стимулирующий деление гладкомышечных клеток – нет атеросклероза противоатеросклеротическое действие) Связываясь со своими гепаритиновыми рецепторами на поверхности эндотелия, гепарин освобождает из них липопротеидлипазу, разрушающую жиры во фракции хиломикронов и ЛОНП

112 112 и тем самым способствует переходу компонентов жира в ткани (усвоению жира организмом) Благодаря такому антилипемическому действию, гепарин разгружает кровь от липидов и обладает противоатеросклеротическим действием Кроме того, гепарин снижает вязкость крови – и это тоже антиатеросклеротический параметр

113 113 В присутствии гепарина гиалуроновая кислота не разрушается, что необходимо для целостности структуры соединительной ткани. Таким образом, с медицинской точки зрения важно, что гепарин обладает: –Антикоагулирующим –Антилиполитичесим –Противоаллергическим –Противоатеросклеротическим действием –И поддерживает целостность соединительной ткани

114 Нуклеиновые кислоты Это полимеры, мономером которых являются мононуклеотиды (точнее нуклеозидмонофосфаты), соединенные 3,5- фосфорно-эфирными связями. 114

115 115 Нуклеозиды Это β-N-глинкозиды, у которых в качестве сахарной части выступает пентоза (обычно рибоза илѝ 2-дезокси рибоза), а в качестве несахарной части (т.е. аглинкона) – азотистое основание гетероциклического ряда (чаще пуриновое или пиримидиновое). Сахар Азотистое основание β-N-глинкозидная связь

116 116 Нуклеозиды (НЗ) В зависимости от вида сахара нуклеозиды делятся: - рибонуклеозиды - дезоксирибонуклеозиды. В зависимости от вида азотистого основания нуклеозиды бывают пуриновые и пиримидиновые.

117 117 Рибонуклеозиды

118 118 Дезоксирибонуклеозиды N N N N NН 2 O H OН HH H H HO д-Аденозин β-N 9 -глинкозидная связь тоже Пуриновые

119 119 Роль нуклеозидов (НЗ) Нуклеозиды являются составными частями нуклеотидов Однако для некоторых НЗ доказана самостоятельная роль, например, для пуриновых НЗ существуют рецепторы на внешней поверхности клеточной мембраны. Следовательно, эти НЗ будут передавать определенную информацию в клетку.

120 120 Нуклеотиды (НТ) Это фосфорные эфиры нуклеозидов # Фосфат обычно находится в положении 5- рибозы или дезоксирибозы Сложноэфирн ая связь Фосфат Сахар Азотистое основание 5

121 121 Рибо мононуклеотиды β-N 9 - глинкозидна я связь 1 5 Сложно- эфирная связь Аденозин-5- монофосфат (АМФ) Пуриновые

122 122 Рибо мононуклеотиды Цитидин-5 -монофосфат (ЦМФ) N NH 2 ON O OHOH HH HH OP - O O - O 5 Сложно- эфирная связь Пиримидиновые

123 Уридин-5-монофосфат Сложно- эфирная связь

124 124 Дезоксирибо мононуклеотиды N NH 2 ON O HOH HH HH OP - O O - O Сложно- эфирная связь д-Цитидин-5 -монофосфат (д-ЦМФ) Пиримидиновые

125 125 Дезоксирибо мононуклеотиды NH N N O NH 2 N O H HH HH OH OP - O O O - д-Гуанозин-5 -монофосфат (д-ГМФ) 5 Сложно- эфирная связь Пуриновые

126 126 Классификация Нуклеотиды Мононуклеотиды Динуклеотиды Полинуклеотиды Нуклеозидмонофосфаты Нуклеозиддифосфаты Нуклеозидтрифосфаты Циклонуклеотиды Флавинмононуклеотиды НАД НАДФ ФАД ДНК РНК

127 127 Нуклеозидтрифосфаты N N N N NH 2 O OHOH HH HH OP O O - O O O P - O P - O O - O 5 Ангидридная связь α β γ Аденозинтрифосфат (АТФ)

128 128 Роль мононуклеотидов Все мононуклеотиды, кроме ФМН, могут выполнять регуляторную роль Кроме того, нуклеозидтрифосфаты являются макроэргами и субстратами для биосинтеза нуклеиновых кислот Макроэргами являются и нуклеозиддифосфаты Циклонуклеотиды являются внутриклеточными усилителями и посредниками (мессенджерами) действия многих гормонов.

129 НАД -Никотинамид АденинДинуклеотид 129 Динуклеотиды Фосфат РибозаНикотинамид 5 Фосфат РибозаАденин 5 АМФ НМН

130 130 Строение НАД C О NH 2 N OH P-OH 2 C O O P O O–O– O–O– OCH 2 OH N N N NH 2 N + о о НАДФ + отличается от НАД + наличием дополнительного фосфата в положении 2' АМФ

131 131 Механизм переноса гидрид- иона с участием пиридиновых коферментов Н–Н– NН2NН2 N С O R + δ+δ+ NН2NН2 N С O R.. Н Н Окисленная форма кофермента НАД +, НАДФ + Восстановленная форма кофермента НАДН, НАДФН

132 Строение ФАД 132 ФАД – Флавин АденинДинуклеотид Фосфат РибитолФлавин 5 Фосфат РибозаАденин 5 АМФ ФМН 5

133 Формула ФАД 133 О N N O N N O Н3СН3С Н3СН3С СН 2 ОНН Н Н СН 2 О Р О НО Р О О N N N N NH 2 3 O 2'2' 3'3' 1'1'4'4' Н Н2СН2С НН ОН 5'5'

134 Фрагмент РНК 134 N NНNН О О О–Н 2 С О О ОН O P–P– OНOН О-Н 2 С О ОН О P O НOНO НО N N N NНNН NH 2 O 5

135 Функции НК Хранение наследственной информации Передача наследственной информации Реализация наследственной информации Наследственная информация записана в виде трихбуквенного кода – три нуклеотида, соответствуют одной определенной аминокислоте. 135

136 Структура НК Первичная – последовательность нуклеотидов в полинуклеотидной цепи, организованная с помощью 3,5-ФЭС Вторичная – у ДНК – двойная спираль, (закрученная вокруг общей оси) с антипараллельными, но не идентичными полинуклеотидными цепями. Стабилизируется водородными связями между комплементарными азотистыми основаниями, а также стэкинг взаимод-ми между плоскими циклами азот.оснований. 136

137 Структура НК Вторичная структура РНК менее регулярна, чем у ДНК и представлена одной цепью, где местами встричаются спиральные участки. Третичная структура имеет место только у ДНК – это сверхскрученная упаковка двойной спирали вокруг белков гистонов. Комплексируясь со щелочными белками гистонами, ДНК формирует метафазную хромосому. 137

138 Структура НК Гистоны препятствуют считыванию информации с молекулы ДНК (т.е. транскрипции, или синтезу м-РНК) Кроме того, в регуляторных зонах с ДНК могут связываться другие белки как активаторы, так и ингибиторы транскрипции (причем, это могут быть гормонрецепторные комплексы) м-РНК имеет тенденцию сворачиваться в хаотические клубки, но во время трансляции она раскручивается 138

139 Структура НК Фрагмены одной нити р-РНК образуют «шпильки», позволяющие эффективно комплексироваться со щелочными белками в рибосому. т-РНК самая маленькая (50-90 НТ) имеет форму «кленового листа». К 3- концу прикрепляется определенная АК в соответствии с антикодоном (триплет нуклеотидов в центральной петле). 139

140 Отличия ДНК и РНК ПризнакиДНКРНК Сахард-Рибоза Рибоза Азотистое основаниеА, Г, Ц, ТА, Г, Ц, У Длина молекулы 3 – 5 см До 0,01 см Молярная масса Вторичная структура Двойная спираль Одна цепь, где чередуются спиральные и неспиральные участки Локализация В ядре (немного в митохондриях) В цитозоле (немного в митохондриях) Функции Хранение и передача наследств.инфомац. Реализация наследственной информации 140

141 В клетках прокариот (где нет ядра, это микроорганизмы, простейшие, грибы) вся ДНК находится в цитоплазме и привязана ковалентно к цитоплазматической мембране. Поэтому она более доступна для фармакологически активных веществ и других неблагоприятных факторов внешней среды. 141

142 ФАВ могут алкилировать, ацилировать, интеркалировать (проникать внутрь двойной спирали и укладываться между стопками азотистых оснований) ДНК и менять её физико-химические свойства. Эти свойства ФАВ и ДНК используются при лечении опухолей, вирусных инфекций, заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами и простейшими. Среди таких препаратов многие антибиотики 142

143 Физико-химические свойства НК НК поглощают свет в УФ-области Как полимеры они подвергаются денатурации в щелочной, кислой среде и при повышении температуры Уже слабое нагревание приводит к разрушению водородных связей и гидрофобных взаимодействий. При 95°С две цепи ДНК расходятся, что говорит о процессе плавления 143

144 Физико-химические свойства НК Денатурация приводит к повышению вязкости растворов Денатурированная ДНК легко подвергается гидролизу (кислотному, щелочному, ферментативному) ДНК легче гидролизуется, чем РНК НК легко связываются с катионами металлов, образуя хелаты. 144

145 Физико-химические свойства НК НК не содержат склонных к окислению группировок и в мягких условиях не окисляются Однако в жестких условиях в присутствии азотистой кислоты HNO 2 аминогруппа азотистых оснований заменяется на гидрокси-группу: ЦУ, Агипоксантин, Гксантин Поэтому HNO 2 является сильным мутагеном 145

146 Физико-химические свойства НК Окислительной модификации подвергаются НК и в присутствии свободных радикалов (Н, R, ОН, О 2 ), а также пероксинитрита ONO 2 и хлорноватистой кислоты Свободнорадикальному окислению ДНК отводится ведущая роль в процессах старения, канцерогенеза, ауто- и иммуногенеза (ревматоидный артрит, 146

147 системная красная волчанка), а также в возникновении инсулинустойчивого (инсулинонезависимого) сахарного диабета. Кроме окислительной модификации оснований существуют и другие типы повреждений ДНК (разрывы нитей, межнитевые сшивки ДНК-ДНК, сшивки ДНК-белок, образование участков, лишенных оснований). 147

148 Летальное и мутагенное действие на организм оказывает УФ-излучение, т.к. –Запускает процесс свободно-радикального окисления –Может приводить к образованию циклобутановых структур между двумя пиримидиновыми азотистыми основаниями (Т, Ц). Циклобутановые структуры блокируют процесс репликации ДНК. 148 Физико-химические свойства НК

149 Липиды Гидрофобные органические соединения природного происхождения, не растворяются в воде, но растворяются в органических растворителях (спирт, эфир, бензол, толуол и т.д.). Разнообразны по строению и потому трудно поддаются классификации 149

150 150 Классификация липидов Биологическая основана на функциях липидов Химическая основана на строении липидов

151 151 Биологическая классификация Липиды Жиры Липоиды Биологически активные вещества Биологически активные вещества энергетическая мембраннаярегуляторная ff:

152 152 Химическая классификация Липиды Омыляемые Неомыляемые Содержат сложно-эфирную связь Не содержат сложно- эфирную связь Простые Сложные (два компонента)(более двух компонентов) Жиры Стериды Воски Твины Жиры Стериды Воски Твины Фосфолипиды Гликолипиды (содержат ФК)(не содержат ФК, но содержат У)

153 153 Фосфолипиды (ФЛ) Глицеро ФЛ Сфинго ФЛ (содержат глинцерин)(содержат сфингозин) фосфатидная кислота фосфатидилэтаноламин фосфатидилхолин фосфатидилсерин кардиолипин (дифосфатидилглинцерин) фосфатидная кислота фосфатидилэтаноламин фосфатидилхолин фосфатидилсерин кардиолипин (дифосфатидилглинцерин) сфингомиелин

154 Гликолипиды Цереброзиды Ганглинозиды (содержат моносахарид) (содержат олигосахарид) # Основу глинколипидов составляет керамид: Сфингозин + Жирная кислота (C 18, NH 2, 2 OH, =) # Основу глинколипидов составляет керамид: Сфингозин + Жирная кислота (C 18, NH 2, 2 OH, =) OH HO NH O= C R Амидная связь

155 155 Неомыляемые липиды Стероиды ИзопреноидыЭйкозаноиды (содержат стеран) (содержат изопреновые звенья) (производные эйкозантетраеновой кислоты – арахидоновой к-ты) Витамины: А, Е, К, Q Витамины: А, Е, К, Q простаноиды - простагландины - тромбоксаны лейкотриены липоксины простаноиды - простагландины - тромбоксаны лейкотриены липоксины стерины (С 27 ) желчные кислоты (С 24 ) гормоны - кортикостероиды (С 21 ) - гистогены (С 21 ) - андрогены (С 19 ) - эстрогены (С 18 ) сердечные глинкозиды стерины (С 27 ) желчные кислоты (С 24 ) гормоны - кортикостероиды (С 21 ) - гистогены (С 21 ) - андрогены (С 19 ) - эстрогены (С 18 ) сердечные глинкозиды Терпены и терпеноиды

156 156 Жиры (триацилглинцеролы, триглинцериды) Жирные кислоты - Насыщенные - - пальмитиновая (С 16 ) - - стеариновая (С 18 ) - Ненасыщенные - - олеиновая (С 18:1 ), ω линолевая (С 18:2 ), ω линоленовая (С 18:3 ), ω арахидоновая (С 20:4 ), ω тимнодоновая (С 20:5 ), ω докозагексановая (С 22:6 ), ω 3 # ω 3 – положение терминальной двойной связи С Н 2 – О – С – R 1 R 2 – С – О – С Н С Н 2 – О – С – R 3 О О О - сложноэфирная связь Общая формула жира # Конкретное название жира – от названий жирных кислот с изменением их суффиксов на - оил и добавлением слова глинцерол Например, трипальмитоилглинцерол (трипальмитин)

157 157 Жирные кислоты (ЖК) Нахождение в природе Насыщенные ЖК - пальмитат (С 16 ): С 15 Н 31 СОО - стеарат (С 18 ): С 17 Н 35 СОО Ненасыщенные ЖК - олеинат (С 18:1 ): С 17 Н 33 СОО - линолеат (С 18:2 ): С 17 Н 31 СОО - линоленат (С 18:3 ): С 17 Н 29 СОО - арахидонат (С 20:4 ): С 19 Н 31 СОО - тимнодонат (С 20:5 ): С 19 Н 29 СОО - докозагексанат (С 22:6 ): С 21 Н 31 СОО В жирах животного происхождения В различных растительных маслах Льняное Синтезируется в организме человека из линолевой Морские животные Рыбы, морской планктон

158 158 ω 3 - кислоты ω 3 - кислоты (эссенциальные – жизненно необходимые) Незаменимые жирные кислоты должны поступать с пищей Обладают противо- атеросклеротическим действием: - снижают холестерин путем - - ограничения его всасывания в кишечнике; - - стимулирования синтеза желчных кислот в печени из холестерина; - - торможения синтеза и секреции ЛОНП в гепатоцитах;

159 159 При отсутствии ω 3 - кислот - затормаживается рост; - возникают поражения кожи; - повреждение почек; - нарушается функция размножения. (продолжение) ω 3 - кислоты (продолжение)

160 160 Физико-химические свойства жиров Удельный вес < 1 Агрегатное состояние: животные жиры, сало - твердые – животные жиры, сало (преобладают насыщенные ЖК ); исключение – рыбий жир – растительные жиры, масла - жидкие – растительные жиры, масла (преобладают ненасыщенные ЖК); исключение – кокосовое масло Способны эмульгироваться под действием поверхностно-активных веществ (детергентов, эмульгаторов) # В организме в роли эмульгаторов выступают желчные кислоты, фосфолипиды

161 161 Химические свойства жиров Реакции гидролиза (кислотного, щелочного, ферментативного – по сложноэфирным связям) Реакции гидрогенизации (получение твердых жиров из жидких) # В основе промышленного получения маргарина Реакции галогенирования. Йодное число Перекисное окисление – цепной свободно радикальный процесс (происходит на свету под действием воздуха) # В быту носит название «прогоркание жиров»

162 162 Фосфолипиды (ФЛ) Глицерофосфолипиды (глинцеро ФЛ) (глинцерин + ЖК + ФК + 2-й спиртовый компонент)Глицерофосфолипиды (глинцеро ФЛ) (глинцерин + ЖК + ФК + 2-й спиртовый компонент) азот содержащий НО – С Н 2 – С Н 2 – N (С Н 3 ) 3 + НО – С Н 2 – С Н 2 – N Н 3 + этаноламин холин НО – С Н 2 – С Н – N Н 3 + серин СОО азот несодержащий Инозитол, миоинозит Глицерин (в кардиолипине) ОН ОНОН НО ОН НО ОН 4 5

163 163 Строение глинцероФЛ С Н 2 – О – С – R 1 R 2 – С – О – С Н С Н 2 – О – Р – О О О О О – С Н 2 – С Н 2 – N Н 3 + Фосфатидилэтаноламин (кефалин) Полярная «головка» Неполярные «хвосты» # Содержат много арахидоновой кислоты Другие глинцероФЛ : Фосфатидилхолин (лецитин) Фосфатидилсерин Дифосфатидилглинцерол (кардиолипин) фосфатидиинозитол фосфатидная кислота (фосфатидат)

164 164 Фосфолипиды (продолжение) Сфингофосфолипиды (сфинго ФЛ) Сфингофосфолипиды (сфинго ФЛ) (сфингозин + ЖК + ФК + 2-й спирт. компонент) Керамид (церамид) холин OHOH O NH O= C R Амидная связь Р O O О N(С Н 3 ) 3 + Неполярная, липофильная часть молекулы Полярная, гидрофильная часть Сфингомиелин - С Э С

165 165 Распространение ФЛ Везде, но больше всего в нервной ткани (особенно в голов- ном мозге) в печени, яйцах птиц, семенах растений

166 166 Свойства фосфолипидов Гидролиз (по сложно-эфирным или амидным связям) Поверхностная активность (благодаря бифильной природе) - эмульгируют жиры на поверхности воды и тем самым могут переводить их в объемную фазу с получением эмульсий

167 167 Свойства фосфолипидов - способны солюбилизировать (извлекать и захватывать) самые различные частицы (как полярного, так и неполярного характера), в том числе воду, ионы из неполярного растворителя и, образуя мицеллы, переводить их в объемную фазу этого растворителя.

168 168 Свойства фосфолипидов - способны к самосборке и комплексированию с другими липидами, а также с белками (нековалентно) Подвергаются перекисному окислению (как и жиры).

169 169 Формулы некоторых антиоксидантов Витамин Е 17 α-Эстрадиол Тестостерон 17 β-Эстрадиол

170 170 Самосборка фосфолипидов Мицеллы разного типа Липосомы Липопротеиды Протяженные слои биологические мембраны

171 171 Три типа мембран Миелиновая оболочка нерва (18% Б, остальное – липиды с преобладанием холестерина и цереброзидов и лишь немного сфингомиелина) Клеточная мембрана ( 50% Б) Митохондриальная мембрана (75% Б)

172 172 Заметим # Холестерин входит в состав всех мембран, он регулирует текучесть мембран # На внешней стороне мембраны обычно находятся глинкопротеины и глинколипиды, участвующие в молекулярном распознавании # Мембраны асимметричны

173 173 Функции мембран Электроизоляционная (миелиновая оболочка нервов) Избирательная проницаемость Активный транспорт Упорядоченность ферментативных цепей и выработка энергии

174 174 Функции мембран Передача информации - рецепторная - трансдукция и усиление сигнала - межклеточное взаимодействие и межклеточная сигнализация

175 175 Функции фосфолипидов Структурно-образовательная (участие в построении мицелл, ЛП, липосом, мембран – на основе самосборки) Транспортная – перенос различных молекул по биологическим жидкостям и через мембраны.

176 176 Функции фосфолипидов Регуляторная - на уровне ферментов (ЛХАТ) - на уровне ферментативных цепей (система свертывания крови) - на уровне генома (ослабление связей между ДНК и гистонами) - на уровне клеток ( стимуляция лимфоцитов) Источники арахидоновой кислоты эйкозаноидов

177 177 Функции фосфолипидов Источники ДАГ и ИТФ – посредников действия многих гормонов Энергетическая Эмульгирующая Специфическая - - ФЭ задерживает гемолиз эритроцитов - - ФХ способствует нормализации обмена ХС - - ФС замедляет свертывание крови

178 178 Гликолипиды Цереброзиды (моносахарид + керамид)Цереброзиды (моносахарид + керамид) галактоза или глюкоза OH O NH O= C R Амидная связь Неполярная, липофильная часть молекулы О НО НО ОН ОН β-О-глинкозидная связь β - галактозидокерамид

179 179 Гликолипиды Ганглинозиды (олигосахарид + керамид)Ганглинозиды (олигосахарид + керамид) OH O NH O= C R Амидная связь Неполярная, липофильная часть молекулы О С Глюкоза, галактоза, манноза аминогексозы, N-ацетиламиногексозы, сиаловые кислоты, L-фукоза β-О-глинкозидная связь

180 180 Распространение ГЛ Находятся везде Находятся везде в головном мозгено больше всего в головном мозге Свойства Как у фосфолипидов: - гидролиз (амидные и глинкозидные связи) - поверхностная активность эмульгирующая способность, - самосборка, солюбилизирующая способность, комплексирование с другими молекулами + Н осители информации (ганглинозиды – на основе ОС-цепей )

181 181 Функции ГЛ –Структурно-образовательная – участвуют в построении плазматических мембран и мембран эндоплазматической сети (фармацевты используют цереброзиды для создания липосомальных препаратов направленного действия)

182 182 Функции ГЛ Информативная Информативная – участие в процессах узнавания на всех уровнях На этой основе : Рецепторная - участие в связывании вирусов, токсинов

183 183 Функции ГЛ Участие в иммунных реакциях - обусловливают антигенную поверхность клеток, к которой вырабатываются антитела (в случае чужеродных клеток) отторжение трансплантата - обусловливают межклеточное взаимодействие иммунокомпетентных клеток и опухолевых,

184 184 Функции ГЛ - непосредственно тормозят пролиферацию опухолевых клеток и - повышают их чувствительность к естественным киллерам участвуют в гибели опухолевых клеток Регуляторная Регуляторная - - регуляция К,Na-АТФазы микросом мозга, протеинкиназы С, ферментов синтеза АХ

185 Стероиды 185 В основе всех стероидов лежит циклический углеводород стеран (гонан, циклопентано- пергидрофенантрин) (С 17 -УВ) AB C D

186 Классификация 186 Стерины Стероиды Желчные кислоты Стероидные гормоны В основе – ХОЛЕСТАН (С 27 -УВ) В основе – ХОЛАН (С 24 -УВ) В основе – разные УВ (С 18 -С 21 )

187 Стероидные гормоны 187 Кортикостероиды (в основе прегнан – С 21 -УВ): глюкокортикоиды и минералкортикоиды Гестагены (в основе прегнан – С 21 -УВ) Андрогены (в основе андростан – С 19 -УВ) Эстрагены (в основе эстран – С 18 -УВ)

188 188 Стерины В основе стеринов лежит холестан (С 27 -УВ) НО AB C D AB C D 5 3 Холестерин (холестен-5, ол-3β)

189 189 Роль холестерина Входит в состав всех мембран клеток и внутриклеточных структур Является источником для синтеза : - витамина D (в коже под действием ультрафиолетовых лучей) - желчных кислот (в печени) - стероидных гормонов (в надпочечниках и половых железах) Является структурным компонентом сердечных глинкозидов

190 190 Желчные кислоты В основе всех желчных кислот лежит холан (С 24 –УВ) AB C D AB C D СООН ОННО Холевая кислота 23 3

191 191 Функции желчных кислот Желчные кислоты обладают большей полярностью по сравнению с холестерином и поэтому более пригодны как ПАВ: Они эмульгируют жиры в ЖКТОни эмульгируют жиры в ЖКТ Активируют панкреатическую липазу Активируют панкреатическую липазу Способствуют всасыванию жирных кислот и других липофильных веществ в стенки кишечника Способствуют всасыванию жирных кислот и других липофильных веществ в стенки кишечника

192 192 Парные желчные кислоты Все свои функции желчные кислоты выполняют в паре с глинцином или таурином НО 24 ОН НО C О N H C H 2 COO Гликохолевая кислота N H 2 C H 2 COONH 2 (C H 2 ) 2 SO 3

193 193 Кортикостероиды Глюкокортикоиды AB C D Прегнан О НО СН 2 ОН ОС Кортикостерон

194 194 Значение глюкокортикоидов Участвуют в регуляции углеводного обмена. Они антагонисты инсулина. Повышают уровень глюкозы в крови. Регулируют другие виды обменов. Обладают противовоспалительным, противошоковым, антиаллергическим действием.

195 195 Широко используются при лечении –Бронхиальной астмы –Экзем –Инфекционного гепатита –Артритов

196 СН 196 Кортикостероиды Минералокортикоиды AB C D Прегнан О НО СН 2 ОН ОС Альдостерон О 20

197 197 Значение минералокортикоидов Участвуют в регуляции водно- минерального обмена Альдостерон стимулирует транспорт натрия через почечные канальцы

198 198 Андрогены AB C D Андростан Андростерон О НО 17

199 199 Самый активный мужской половой гормон 3 Тестостерон ОН О 17

200 200 Андрогены – стимулируют развитие вторичных мужских половых признаков и выработку спермы Влияют на эндокринную систему Обладают сильным анаболическим эффектом

201 201 Эстрагены - контролируют менструальный цикл у женщин AB C D Эстран Эстрон О НО 17

202 202 3 Эстрадиол ОН НО 17

203 203 Значение в медицине Используются при лечении –климактерических растройств, –гипертонии и других заболеваний Мощной эстрагенной активностью обладают синтетические аналоги эстрогенов: диэтилстильбэстрол и синэстрол

204 204 Эйкозаноиды - Это производные эйкозантетраеновой (арахидоновой, С 20:4 кислоты) Простаноиды: - Простагландины (PG, их 10 типов) - Тромбоксаны (Tx, их два типа) Лейкотриены (LT) Липоксины (Lx)

205 205 Краткая характеристика Простаноиды Простаноиды образуются путем трансформации арахидоновой кислоты в цикл: - пятичленный (PG) - шестичленный (Тх) и окисления цикла и боковых цепей. Число двойных связей становится на две меньше, чем у их предшественников

206 206 Краткая характеристика Лейкотриены и липоксины не содержат циклов, но имеют три или, соответственно, четыре сопряженных двойных связей. Липоксины – более окисленные.

207 207 Простагландины Общий вид: Основные типы: E, F, І R7R7 R8R R7R7R7R7 R8R8R8R НО О PG E R7R7R7R7 R8R8R8R НО PG F R5R5R5R5 R8R8R8R НО PG І О Простациклин

208 208 Тромбоксаны (Тх) Лучше всего изучен Тх А 2 Везде у простаноидов сохранена СООН- группа от арахидоновой к-ты 15-ОН Двойные связи: Δ 5 – цис Δ 13 – транс R7R7 R8R8 О О Всего две PG E 2, PG F 2

209 209 Синтез простаноидов Идет во всех клетках, кроме эритроцитов, но отличается направлением Тх синтезируются в тромбоцитах PG I (простациклины) – в сосудах LT – в лейкоцитах # Действуют через рецепторы в концентрациях – М. Это сверхгормоны, имеют исключительно высокую и разностороннею активность.

210 210 Роль простаноидов в организме Основной объект действия простаноидов – гладкая мускулатура, но могут быть самые разные органы и клетки

211 211 Роль простаноидов в организме Они контролируют: - родовую деятельность - дыхание - деятельность желудка и кишечника - гемодинамику - свертывание крови - липидный обмен, минеральный и водный обмены - иммунный статус организма, т.е.

212 212 Роль простаноидов в организме Индуцируют процессы воспаления, а также обеспечивают их стихание # Они нужны, но в то же время и опасны. Если вдруг поломка в системе регуляции воспалительных и иммунных процессов, они могут быть причиной:

213 213 ревматоидного артрита аллергических заболеваний онкогенеза могут давать основу для развития диареи, т.к. повышают секрецию Cl - -ионов и Н 2 О клетками кишечника

214 214 Области возможного применения простаноидов в медицине Акушерство (стимуляция родов в случае патологических отклонений) # PG F 2 – роды через несколько часов Гинекология (прерывание беременности, аборт) Хирургия (проведение операций с искусственным кровообращением) Лечение и профилактика ССЗ, язвенной болезни, тромбозов

215 215 Лейкотриены (LT) и липоксины (Lx) Не накапливаются в тканях, а синтезируются лейкоцитами в ответ на определенный стимул (попадание ядов, токсинов, патогенных микробов в организм) Обладают высокой физиологической активностью: - лейкотропной (агрегация лейкоцитов, хемотаксис, хемокинезис) - миотропной (резкое сокращение гладкой мускулатуры, в т.ч. коронарных сосудов) # LT B 4 – активный ионофор для Са 2+

216 216 LT и Lx (продолжение) Могут быть повинны в развитии ишемии миокарда, бронхиальной астмы, гипертонии, диареи. LT – медиаторы воспалительных реакций Они регулируют иммунную систему и могут (при определенных обстоятельствах) оказаться медиаторами анафилаксии (болезненной аллергической реакции немедленного типа, развивающейся в ответ на присутствие аллергена) В связи с отрицательной ролью LT и Lx проводится поиск лекарств, блокирующих их синтез.

217 Конец лекции Благодарю за внимание