1 КОМПЮТЕРНЕ МОДЕЛЮВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ: КВАНТОВО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ АСПЕКТ НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Т.Ю. Небесна Науковий керівник – член-кор. НАН і АМН України, д.м.н., проф. І.С. Чекман

KM Soft Загальні тенденції на світовому фармацевтичному ринку: витрати зростають, кількість вдалих оригінальних розробок знижується

KM Soft Розробка оригінального лікарського засобу – унікальний мультидисциплінарний процес, спрямований на створення нового терапевтичного агента з максимально корисними і безпечними властивостями. витрати на синтез і скринінг біологічно активних речовин, доклінічні, клінічні дослідження, витрати на маркетингові дослідження та рекламу складають 400 – 650 млн. американських доларів; тривалість перерахованих робіт – 12 – 15 років; з речовин з потенційною терапевтичною активністю лише 1 проходить весь шлях до впровадження в клінічну практику.

KM Soft Причини невдач, з якими стикається дослідник в процесі впровадження в медичну практику оригінальних ліків: недосконалі фармакокінетичні та біофармацевтичні показники – 40% відсутність належної ефективності – 30% токсичність – 21% комерційні чинники – 9%.

KM Soft Традиційний шлях розробки оригінального препарата Ідентифікація хвороби Виділення білка, повязаного з хворобою (2-5 років) Пошук ефективного антагоніста для даного білка (2-5 років) Доклінічні дослідження (1-3 роки) Виробництво пробних партій Клінічні дослідження (2-10 років) Реєстрація препарату (2-3 роки)

KM Soft Впровадження сучасних технологій в розробку ліків За останні декілька років зявилися «революційні» технології : –Генні чипи, геноміка –Біоінформатика і молекулярна біологія –Банки білкових структур –Високоефективний скринінг і аналіз –Скринінг в віртуальних лабораторіях –Докінг –Комбінаторна хімія –In-vitro ADME тестування Як це використовується в фармакології?

KM Soft Ідентифікація хвороби Геноміка, протеоміка Високоефективний скринінг Молекулярне моделювання Віртуальный скринінг Комбінаторна хімія IN VITRO та IN SILICO ADME моделі Скринінг до потенційних антагоністів даного білка в день Використання компютера для передбачення активності Клітинні та компютерні моделі витісняють тестування на тваринах

KM Soft

Хемоінформатика – компютерне передбачення біологічної активності речовин

KM Soft Зясування залежності між хімічною будовою речовини, їх фізико-хімічними властивостями та біологічною активністю (Quantitative Structure-Activity Relationship) – один із шляхів підвищення ефективності та зниження вартості розробки оригінальних лікарських засобів. QSAR вимагає максимально детальної інформації про тривимірну структуру як біологічно активних речовин, так і молекул-мішеней людського організму.

KM Soft Найбільш значні успіхи природничих наук, що дали змогу досліджувати структуру біомолекул: вдосконалення рентгеноструктурного аналізу – дослідження тривимірної структури кристалізованих речовин; розробка спектроскопії ядерного магнітного резонансу – дослідження речовин в розчині; генна інженерія – синтез великої кількості субстратів для хімічних та фізико-хімічних досліджень; комп'ютерне моделювання.

KM Soft Принципові завдання компютерного моделювання: розрахункове відтворення (побудова) різноманітних систем та їх властивостей; розрахункове відтворення різноманітних процесів – компютерний експеримент; виявлення та опис функціональних залежностей (кореляцій).

KM Soft Використання компютерного моделювання в фізико- хімічній фармакології: розрахунки будови і спектрів молекул та інших атомно-молекулярних систем на основі квантової хімії і теоретичної молекулярної спектроскопії; побудова потенціальних поверхонь; встановлення кореляцій структура-активність для біологічно-активних речовин.

KM Soft Квантова фармакологія: »- розділ науки, в якому знання електронної структури препаратів використовується для de novo дизайна лікарських засобів, вивчення звязку між структурою та біологічною активністю речовин та встановлення фармакофорів і пояснення механізму дії медикаментів – W.G. Richards, розділ науки, який використовує методи компютерного моделювання та принципи теоретичної хімії для встановлення молекулярної структури ліків та механізмів їх взаємодії з рецепторами та іншими біомолекулами організму.

KM Soft Програми з розрахунків квантово-хімічних властивостей використовуються в сучасній фармакології для вирішення наступних завдань: встановлення структури і властивостей біомолекул; дослідження механізмів біохімічних реакцій; вивчення не валентних міжмолекулярних взаємодій.

KM Soft HyperChem - програма для компютерного моделювання молекул та дослідження квантово- хімічних параметрів молекулярної динаміки. До функцій HyperChem належать: Малювання молекул з окремих атомів та переведення плоских зображень молекул в тривимірне (3D) зображення. Використання тривимірних молекулярних структур з інших форматів та баз даних, наприклад, з банку білкових структур (Brookhaven Protein Data Bank). Моделювання молекул, наприклад, шляхом зміни координат атомів, зміни кутів. Геометрична оптимізація молекул для знаходження найбільш стабільних конформацій за алгоритмами Steepest Descent, Fletcher-Reeves, Polak- Ribiere та ін. Настройка та регулювання показників молекулярної динаміки шляхом врахування параметрів молекулярної механіки, параметрів ab intio або напівемпіричних квантово-хімічних методів. HyperChem © Hypercube, Inc.

KM Soft Квантово-хімічний комплекс GAMESS: дозволяє проводити розрахунки шляхом врахування параметрів ab intio може бути інтегрований у хімічний програмний пакет СhemOffice використовується для розрахунків властивостей молекулярних систем великих розмірів О.Грановський, Лабораторія хімічної кібернетики, МДУ імені М.В. Ломоносова, Москва

KM Soft Дослідження квантово- хімічних властивостей селективного α 1 -адреноблокатора празозина

KM Soft Заряди на атомах та напрямок диполю в молекулі празозина

KM Soft Локалізація вищої зайнятої та нижчої вільної молекулярних орбіталей в молекулі празозина

KM Soft Розподіл електростатичного потенціалу в молекулі празозина

KM Soft Енергетичні властивості молекули празозину Number of electrons = 146 Number of Double Occupied Levels = 73 Charge on the System = 0 Total Orbitals = 133 Total Energy = (kcal/mol) Total Energy = (a.u.) Binding Energy = (kcal/mol) Isolated Atomic Energy = (kcal/mol) Electronic Energy = (kcal/mol) Core-Core Interaction = (kcal/mol) Heat of Formation = (kcal/mol) Gradient = (kcal/mol/Ang)

KM Soft Висновки Програма GAMESS поступається програмі HyperChem за такими показниками, як спектр виконуваних задач та адаптованість до користувачів різних спеціальностей, але є безкоштовною та менш вибагливою до ресурсів комп'ютера.

KM Soft Перспективи: Розрахунки квантово-хімічних параметрів взаємодії празозину з біолігандами у водному розчині та моделювання взаємодії празозину з α 1 -адренорецептором

26 Дякую за увагу! Небесна Тетяна Юріївна НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології Науковий керівник: завідувач кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології НМУ, член-кор. НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор Чекман І.С. НМУ ім. О.О. Богомольця Кафедра фармакології з курсом клінічної фармакології