Лекарственные средства, применяемые при бронхообструкции (бронхиальная астма - БА, хроническая обструктивная болезнь легких - ХОБЛ) Адреномиметики М-холиноблокаторы Препараты теофиллина – метилксантины Стабилизаторы мембран тучных клеток Ингибиторы лейкотриенов

Бронхообструктивный синдром Бронхообструкция – синдром нарушения бронхиальной проходимости вследствие отека слизистой оболочки бронхов (хронический бронхит, аллергические реакции) и бронхоспазма. Реже – при перибронхиальном фиброзе, эмфиземе легких. В норме тонус мышц бронхов поддерживается холинергической иннервацией. Симпатическая иннервация бронхов отсутствует. Однако, в бронхах имеются неиннервируемые β 2 -адренорецепторы, взаимодействующие с циркулирующими в крови катехоламинами и адренотропными средствами. Стимуляция β 2 -адренорецепторов вызывает бронходилатацию.

Бронхообструктивный синдром Гиперреактивность бронхов к различным стимулам: аллергенам, инфекции, химическим веществам, вдыхание холодного воздуха, стресс приводит к бронхоспазму. Воспалительная реакция – основа гиперактивности бронхов обусловлена медиаторами воспаления. Они образуются в клетках эпителия бронхов, в тучных клетках, макрофагах альвеол, в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах.

Бронхообструктивный синдром Медиаторы воспаления: гистамин, аденозин, хемотаксические факторы для нейтрофилов и эозинофилов образуются в тучных клетках. Также как лейкотриены, простагландины, тромбоксан, они вызывают бронхоспазм, инфильтрацию, отек слизистой, гиперсекрецию слизи.

Классификация I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики) 1. Стимуляторы β 2 -адренорецепторов (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид). 2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, платифиллин, метацин, ипратропия бромид, тиотропия бромид). 3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).

Классификация II. Противовоспалительные и бронхолитические средства 1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексаметазон, беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид) 2. Противоаллергические средства (кромолин- натрий, кетотифен) 3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов А. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы) (зилеутон) Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст)

β 2 -адреномиметики

β 2 - АР расположены на мембранах эффекторных клеток вне синапсов (неиннервируемые АР). Они активируются циркулирующим в крови адреналином, из мозгового вещества надпочечников. Кроме того β 2 - АР имеются на пресинаптической мембране адренергических волокон. При активации β 2 - АР выделение норадреналина увеличивается. β2-АМ активируют аденилатциклазу, увеличивают выработку ц-АМФ, который увеличивает транспорт Са 2+ из миофибрилл в эндоплазматическую сеть, что замедляет взаимодействие актина и миозина в гладких мышцах бронхов, вызывает их расслабление и дилатацию.

β 2 -адреномиметики β 2 - АР (вне синаптические): стимуляция деятельности сердца расширение кровеносных сосудов (скелетных мышц); расслабление гладких мышц бронхов; снижение тонуса и сократительной активности миометрия; сокращение скелетных мышц; стимуляция гликогенолиза.

β 2 -адреномиметики Короткодействующие β2- агонисты Сальбутамол (Salbutamolum). Вентолин, Сальтос, Сальгим, Саламо эко. β2- АМ короткого действия. Не повышает АД, не вызывает тахикардию. Применяют при купировании приступов БА, лечении ХОБЛ, при угрозе преждевременных родов. Длительность действия 4-6 час. Интервал -4 час. Выпускают в виде: дозируемого аэрозоля 0,025 и 0,1 мг/доза. Порошок д/ингаляций в капс., рота дисках, циклохалерах. Таблетки по 0,002;0,004; таблетки ретард по 0,004;0,008 г. Ампулы 0,1% 5 мл для инъекций. Назначают: Ингаляции по 0,1-0,2 мг, небулайзером: 2,5- 5 мг.Внутрь по 1 табл. 3-4 раза/сут. ; таблетки ретард 1-2 раза/сут. Инъекции: п/к, в/м по 0,5 мг 6 раз/сут.; в/в по 0,25 мг 1-2 раза/сут. Противопоказан: при миокардитах, ИБС, аритмиях, печеночной и почечной недостаточности, СД, гипертиреозе,феохромоцитоме.

β 2 -адреномиметики Фенотерол (Fenoterol). Беротек, Беротек Н. Начало действия в первые минуты, максимум через 45 мин., продолжается 5-6 час. Выпускают: дозируемый аэрозоль в баллончиках 0,1 и 0,2 мг/доза. Порошок д/ингаляций в капс. по 0,2 мг;01%р-р во флаконах- капельницах. Назначают: ингаляции по 0,2 мг (1-2 вдоха). Противопоказан при пороках С., аритмиях, ИБС, тиреотоксикозе, глаукоме, астматическом статусе. Тербуталин – Начало действия в первые минуты, максимум через 45 мин. и продолжается 5-6 час. Применяют 3-4 раза/сут.

β 2 -адреномиметики Длительно действующие β2-агонисты Салметерол (Salmoterol). Сальметер, Серевент - начало действия наступает через 30 мин., продолжается 12 час. В дозе 50 мкг/сут. Выпускают: в виде дозируемого аэрозоля по 25 мкг/доза; порошок д/ингаляций в рота дисках 50 мкг/доза. Назначают: ингаляции по 0,05-0,1 мг 2-4 раза/сут. Побочные эффекты: тахикардия, головная боль, тремор, нервозность, диспепсия, гипокалиемия, ринит, ларингит, кожный зуд. Противопоказан при беременности, лактации, до 12 лет. Осторожно при тиреотоксикозе, тяжелой БА, гипоксии.

β 2 -адреномиметики Формотерол (Formoterol). Оксис-Турбухалер, Форадил - начало действия через 6 мин., до 8-10 час. Применяют при БА, ХОБЛ, при угрозе преждевременных родов. Выпускают: Порошок д/ингаляций в капс.по 0,012 мг и в турбухалере 4,5 и 9 мкг/доза. Назначают: Ингаляции по 0,012-0,024 мг 2 раза/сут. Побочные эффекты: тахикардия, гипотония, головная боль, головокружение, потливость, тремор, тошнота, рвота, тахифилаксия. Противопоказан при: ИБС, аритмиях, пороках сердца, циррозе печени, тиреотоксикозе, глаукоме.

М-холиноблокаторы

При блокировании М 1 - ХР, расположенных в ганглиях, подавляется ганглионарная передача, уменьшается бронхоспазм. При блокировании М 3 - ХР устраняется спазм мышц бронхиол, подавляется секреция секреция слизи бронхиальными железами. При стимуляции М 3 - ХР активируется гуанилатциклаза, с образованием цГМФ из ГТФ, стимулируется поступление Са 2+ в клетку, активируется протеинкиназа, фосфорилируются белки, развивается бронхоспазм.

М-холиноблокаторы Ипратропия бромид (Ipratropium bromide; атровент). Четвертичное аммониевое соединение (полярное). При ингаляционнойм введении действует на бронхи, незначительно всасывается в кровь, не оказывает системного действия. Блокирует М 1, М 2, М 3 -ХР. Бронхорасширяющее действие связано с блокадой М 3 -ХР, но блокада пресинаптических М 2 - ХР способствует высвобождению АХ и ослабляет эффект ипратропия.

М-холиноблокаторы Бронходилятирующий эффект начинается через 10 мин., достигает максимума через 1 час, продолжается 6-8 час. Для профилактики приступов бронхоспазма применяют 3 – 4 раза в сутки. Выпускают: дозируемый аэрозоль в баллончиках. 0,02 мг/доза; 0,025% раствор для ингаляций. Назначают: ингаляции аэрозоля по 0,02 мг х 2-4 раза/сут; раствора для ингаляций 0,1-0,5 мг х 3-4 раза/сут. Побочные эффекты: сухость во рту, повышение вязкости мокроты. Противопоказания: закрытоугольная глаукома, беременность. С осторожностью при гипертрофии простаты.

М-холиноблокаторы Тиотропия бромид (Tiotropium bromide, Спирива) четверичное аммониевое соединение. Сходен с ипратропием, но длительно блокирует М 1, М 3 – ХР, незначительно – М 2 - ХР. Поэтому не увеличивает образование АХ в холинергических синапсах бронхов и более эффективен, чем ипратропий. Максимальный эффект через 1,5-2 часа. Фармакокинетика. Биодоступность ок.20%, Т 1/ сут., метаболизм в печени, выводится почками. Применяют: 18 мкг в виде порошка ингаляционной, 1 раз/сут., с помощь. Ханди Халера Побочный эффект: сухость слизистой ротовой полости. Реже задержка мочеиспускания, запор. Противопоказан: в I триместре беременности, в возрасте до 18 лет.

Метилксантины. Фармакодинамика. Ингибиторы фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов, повышают внутриклеточный уровень ц-АМФ, снижают концентрацию Са 2+, приводят к развитию бронходилатации. Блокируют аденозиновые (пуриновые) рецепторы. Теофиллин расслабляет гладкие мышцы бронхов, кровеносных сосудов мозга, сердца, легких и других органов, гладкие мышцы кишечника, желчевыводящих путей; стимулирует ЦНС; активирует дыхательный центр, повышает его чувствительность к углекислоте; ингибирует выделение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, нейтрофилов, активирует и перераспределяет нейтрофилы, уменьшает число эозинофилов, их дегрануляцию в дыхательных путях. Снижает выработку цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-5, фактора некроза опухоли α (ФНО- α ), увеличивает продукцию противовоспалительного ИЛ-10, IgE.

Метилксантины. Фармакокинетика. Эффективная и безопасная концентрация теофиллина в крови мг/л, при незначительном превышении возможны дисфункции ЖКТ, судороги, аритмии. Биодоступность для обычного %, для пролонгированных – ниже. С max в крови через 2 часа, для ретардных – через 6 час. Биотрансформация – в печени. С мочой выводится 10% неизмененного ЛП Показания: ХОБЛ (обратимая бронхиальная обструкция); БА: для профилактики ночных приступов удушья и ночного апноэ. П/показания: тиреотоксикоз, инфаркт миокарда, экстрасистолии, субаортальный стеноз, эпилепсия, беременность. Осторожно при язвенной болезни.

Метилксантины. Аминофиллин (Aminophillinum). Эуфиллин. Соединение теофиллина (80%) и этилендиамина (20%). Применяют для купирования приступов бронхообструкции в/в, болюсно или капельно. При нарушениях мозгового кровообращения. Длительность действия около 4 час. Выпускают: ампулы по 1, 5, 10 мл 2,4%; таблетки по 0,15 г. Назначают: в/в мл 2,4% в мл физ.р-ра (медленно!). В/м 1 мл 2,4%. Внутрь 0,15-0,3 г 3-4 раза/сут. Побочные эффекты: возбуждение, нарушения сна, сердцебиение, аритмии. При в/в введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.

Метилксантины. Теофиллины пролонгированного действия Прологированные теофиллины: сокращают кратность приемов, увеличивают точность дозирования, обладают стабильным терапевтическим действием, используют для профилактики приступов удушья, возникающих ночью и утром, при физической нагрузке, лучше переносятся, вызывают меньше побочных эффектов.

Метилксантины. Теопэк. Theopecum Вводят: Внутрь по 0,15-0,3 г 2 раза/сут. Форма выпуска: Табл. По 0,1, 0,2, 0,3 г Теобилонг. Theobiolongum Вводят: Внутрь 0,1-0,3 г 2 раза/сут. Форма выпуска: Табл. По 0,1 г Теотард (Theotard)-1 ретард-таблетка содержит 200, 350, 500 мг теофиллина. Биоусвояемость 100%. Назначают 2 раза/сут., при ночных приступах-однократно на ночь. Ретафил (Retaphyl) – табл. по 200 и 300 мг. Биодоступность 90-92%. Назначают 2 раза/сут. Лечебный эффект на 3-5 сут. Эуфилонг (Еuphylong) – капсулы по 250, 350, 500 мг,1 раз/сут

Ингаляционные глюкокортикоиды ИГК тормозят все фазы воспаления в бронхах, блокируя фосфолипазу А2, активность циклооксигеназы, образование простагландинов и лейкотриенов, цитокинов: ИЛ-1β,2- 6,8.12,13 ФНО-α и др.),уменьшают число тучных клеток, макрофагов, эозинофилов, Т-лимфоцитов, развитие аллергического воспаления (снижают проницаемость сосудов, продукцию секрета, активируют β2-рецепторы).

Ингаляционные глюкокортикоиды Фармакокинетика. Системная активность ИГК обусловлена их фракцией в кровотоке. Она складывается из порций, оседающих во рту, проглатывающихся и всасывающихся в кишечнике, поступающих в кровь из легких. Показания: БА средней и тяжелой степени. Круглогодичный и сезонный аллергический ринит. Саркоидоз органов дыхания. ХОБЛ Побочные эффекты. Местные: ротоглоточный кандидоз, дисфония, парадоксальный бронхоспазм, кашель, носовые кровотечения и сухость во рту. Системные: подавление ГГНП системы, признаки гиперкортицизма, изменения гемограммы.

Ингаляционные глюкокортикоиды Беклометазон. Beclometasone. Альдецид, Арумет, Беклазон, Беклат, Беклоджет, Бекотид, Беклофорте Вводят: Инг. аэрозоля по 0,2 мг 2 раза/сут. или по 0,1 мг 3-4 раза/сут. Не более 1 мг Форма выпуска. Дозируемый аэрозоль д/инг. По 0,05, 0,1, 0,2 и 0,25 мг/доза. Порошок д/инг. В капс. По 0,1, 0,2, 0,4 мг в комплекте с диско- или циклохалером; спрей д/интраназального введения 0,05 мг/доза Флунизолид (Flunisolide, Ингакорт)- оснащен специальным спейсером. Назначают ингаляционной по 2 мг/сут. (8 ингаляций по 250 мкг/доза). Будесонид (Budesonide,Бенакорт, Пульмикорт)- по 200 мкг 2 раза/сут.

Системные глюкокортикоиды Показания: Тяжелое течение БА, не поддающееся другим методам лечения; Гормонозависимая БА; Астматический статус; Обострение ХОБЛ;

Системные глюкокортикоиды Гидрокортизона гемисукцинат. Hydrocortisonum Hemisuccinate. Сополькорт Н Вводят: В/в, в/м по 0,1-0,5 г 3-4 раза/сут. Дозу подбирают. Форма выпуска: Порошок лиоф. в амп. по 0,025 и 0,1 г. Преднизолон. Prednisolonum. Декортин, Преднизол Вводят: Внутрь в табл. по 0,02-0,04 г/сут. Форма выпуска: Табл. по 0,001 и 0,005 г Преднизолона гемисукцинат. Prednisolonum Hemisuccinate Вводят: при астматическиом статусе: по 0,5- 1,2 г/сут. Форма выпуска:Порошок лиоф. в амп. По 0,025 г

Стабилизаторы мембран тучных клеток Кромоглициевая кислота (cromoglicic acid, Кромогликат натрия, Интал, Ломудал, Крамолин). Фармакодинамика: подавляет выделение первичных и вторичных медиаторов; тормозит активность эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов; уменьшает чувствительность афферентных нервов. Терапевтический эффект через сут., используется 3-4 мес и более. Фармакокинетика: применяют в виде спрея, порошка д/инг. Легко абсорбируется, плохо всасывается в ЖКТ. Короткий Т 1/2 (90 мин). Не кумулирует, выводится в неизмененном виде почками и частично желчью.

Стабилизаторы мембран тучных клеток Применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят: инг. аэрозоля по 0,01 г 4 раза/сут, при необходимости 6-8 раз/сут. Инг. порошка по 0,02 г 4 раза/сут, при тяжелом течении до 8 раз/сут. Инг. Небулайзером по 0,02 г 4 раза/сут, при тяжелом течении до 6 раз/сут. Форма выпуска: аэрозоль для ингаляций дозированный (баллоны, 0,001 и 0,005 г); порошок для ингаляций в капс, 0,02 г.

Стабилизаторы мембран тучных клеток Кетотифен (Ketotifenum, задитен) Фармакодинамика. ингибирует выделение гистамина, лейкотриенов из базофилов и нейтрофилов, снижает накопление эозинофилов в дыхательных путях и реакцию на гистамин. Предупреждает развитие бронхоспазма. Ингибирует фосфодиэстеразу, повышает содержание ц-АМФ, обладает умеренной Н 1 -гистаминоблокирующей активностью. Фармакокинетика. Хорошо всасывается, биодоступность - около 50% (эффект "первого прохождения" через печень). Время достижения максимальной концентрации ч, связь с белками плазмы - 75%. Метаболизируется в печени. Выводится почками в виде метаболитов.

Стабилизаторы мембран тучных клеток Применяют для профилактики приступов БА, при сенной лихорадке, рините, крапивнице. Принимают внутрь во время еды по 1 мг х 2 раза в день. Терапевтическое действие проявляется через 3-4 нед. Нежелательные реакции со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, замедление скорости реакции (исчезают через несколько дней терапии), седативный эффект, ощущение усталости; редко - беспокойство, нарушения сна, нервозность (особенно у детей). Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запор. Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, цистит. Прочие: тромбоцитопения, увеличение массы тела, аллергические кожные реакции. Форма выпуска таблетки 1 мг.

Стабилизаторы мембран тучных клеток Недокромил натрия (nedocromil, тайлед) Фармакодинамика: по сравнению с инталом в 10 раз более высокая противовоспалительная активность. Эффективен в лечении аллергической и неаллергической БА. Максимальная активность на 5-7 сут. Существенно снижает потребность в ингаляционных ГК. Фармакокинетика: системная биодоступность аэрозоля незначительна (7-17%). Связывание с белками плазмы до 89%. Т 1/2 1,5 – 3,3 час. Не метаболизируется, экскретируется в неизмененом виде с мочой.

Стабилизаторы мембран тучных клеток Вводят: инг. аэроз. по 0,004 г (2 вдоха) 4 раза/сут, при необходимости до 6-8 раз/сут. Форма выпуска: аэроз. д/инг. дозированный, 0,002 г в дозе Тайлед минт аэроз. д/инг. дозированный; баллончики с синхрононером, 0,002 г в дозе.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов Зафирлукаст (Zafirlukast Аколат) Фармакодинамика. Избирательно блокирует лейкотриеновые рецепторы (LTD 4, LTE 4 ). Противовоспалительное действие связано с уменьшением проницаемости сосудов, снижением отека слизистой бронхов, подавлением секреции мокроты, одновременным расширением бронхов. Фармакокинетика. Вводят внутрь и в ингаляциях. Макс.конц. Через 3 часа. Пища уменьшает всасывание ок.40%. Связывается с белками плазмы на 99%. Активно метаболизируется, выводится кишечником (90%) и почками (10%). Ингибирует микосомальные ферменты. Применяют как дополнительное средство к β-АМ, ГК.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов Побочные эффекты: головная боль, гастрит, фарингит, миалгия, артралгия и т.д. Вводят: внутрь по 0,02 г 2 раза/сут. Вне приема пищи. Форма выпуска: Табл. по 0,02 и 0,04 г

Ингибиторы 5-липоксигеназы Зилеутон (zyflo, lentrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х ч., продолжительность - 5 ч. после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. Фармакокинетика. Вводят внутрь. Всасывается быстро. Жирная пища улучшает абсорбцию. Пресистемный метаболизм. Макс.конц. Через 1,8-2,5 ч. Связывание с белком 93%. t 1 /2 1-2,3 ч. Выпускается в таблетках по 0,3 и 0,6 г. 4-кратный прием в сут. Нежелательные реакции. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов Монтелукаст (Montelukast Сингуляр) Фармакодинамика. Избирательный блокатор лейкотриена ЛТД 4. Механизм действия сходен с зафирлукастом. Не ингибирует микросомальные ферменты печени и не влияет на действие других веществ. Фармакокинетика. Вводится внутрь, всасывается быстро. Пища не влияет на абсорбцию. T 1|2 2,7-5,5 час. Интенсивно метаболизируется, выделяется кишечником. Применяют для профилактики и длительного лечения БА. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, диспепсия, кожные высыпания.