Маркеры воспаления и сердечно-сосудистой недостаточности при алкогольной кардиомиопатии. Теребилина Н.Н., Панченко Л.Ф., Моисеев В.С., Пирожков С.В., Наумова Т.А., Баронец В.Ю., Гончаров А.С. ФГБУ «ФМИЦПН имени В.П.Сербского» Минздрава России ФГБОУ ВПО «Российский Университет Дружбы Народов» Минобрнауки России

Алкогольное поражение сердца впервые было описано ещё в XIX веке у мюнхенцев, выпивавших в год порядка 430 литров пива Алкогольная кардиомиопатия – кардиомиопатия, приводящая к систолической дисфункции, дилатации полостей сердца, развившаяся в связи с избыточным приёмом алкоголя. АКМП относится ко вторичным токсическим дилатационным кардиомиопатиям (ДКМП). В 2 – 36 % ДКМП имеет алкогольную этиологию, в этом случае её следует рассматривать в рамках АКМП.

Механизмы кардиопатогенного действия этанола. 1. Влияние на метаболизм и энергообеспечение клетки; 2. Прямое токсическое действие ацетальдегида и этанола на синтез белка; 3. Свободнорадикальное повреждение; 4. Срыв сопряжения между возбуждением и сокращением; 5. Изменение процессов возбуждения и проведения в сердечной мышце; 6. Нарушение липидного обмена; 7. Дисбаланс катехоламинов и других гормонов; 8. Ионный дисбаланс; 9. Воздействие на цитоскелет; 10. Активация провирусов; 11. Токсическое действие спиртных напитков, обусловленное примесями металлов (например, кобальта). 12. Иммунные механизмы

Основные потенциальные пути активации иммунной системы при развитии сердечной недостаточности

СТРУКТУРА ЭНДОТОКСИНА

Фактор некроза опухолей-альфа (ФНОα, TNFα) Эффекты: Избирательная цитотоксичность в отношении опухолевых клеток Активация гранулоцитов, Мф, эндотелиальных кл., гепатоцитов и др. Усиление транскрипции других провоспалительных цитокинов Стимуляция пролиферации и дифференцировки нейтрофилов, фибробластов, эндотелиальных кл., Т и В лимфоцитов Усиление поступления нейтрофилов из костного мозга в кровь Участие в деструкции и репарации ткани при хрон. воспалении ФНО-α считают одним из наиболее важных факторов дисфункции и ремоделирования левого желудочка, усиленного апоптоза кардиомиоцитов, анорексии и кахексии, снижения кровотока в ткани скелетной мускулатуры и эндотелиальной дисфункции, а также резистентности к инсулину при сердечной недостаточности

Интерлейкин-6 (ИЛ-6, IL-6) Эффекты: Регулирует иммунный ответ, остро фазный ответ, воспаление, онкогенез и гемопоэз Определяет созревание антителопродуцирующих клеток из В- лимфоцитов и саму продукцию Ig Участвует в активации Т- лимфоцитов Индуцирует синтез многих острофазных белков Ингибирует синтез ИЛ-1β и ФНОα IL-6 может вызывать гипертрофию миоцитов, дисфункцию миокарда и атрофию скелетных мышц.

Интерлейкин-8 (ИЛ-8, IL-8) Свойства: Самый ранний провоспалительный цитокин, продуцируемый многими клетками Мощный хемотаксический и активирующий фактор для нейтрофилов Участвует в стимуляции и дегрануляции лейкоцитов, в ангиогенезе Способствует миграции фагоцитов в очаг воспаления Стимулирует синтез адгезивных молекул

Трансформирующий фактор роста β1 (ТФРβ1, TGFβ1) Свойства: Ингибитор роста большинства типов эпителиальных клеток и лейкоцитов (усиливает экспрессию ингибиторов клеточного цикла) Мощный стимулятор фиброгенеза: усиливает хемотаксис фибробластов, синтез коллагена, фибронектина, протеогликанов; ингибирует деградацию коллагена Обладает мощным противовоспалительным эффектом

Цель работы: сравнительное исследование содержания провоспалительных цитокинов, эндотоксина, биомаркеров воспалительного процесса, биохимических индикаторов сердечной недостаточности, гемодинамических параметров у больных алкогольной кардиомиопатией (АКМП) и ишемической болезнью сердца (ИБС) разных функциональных классов по классификации NYHA.

Исследуемые параметры : Интерлейкины: Интерлейкин -6 (IL-6) Интерлекин -8 (IL-8) Интерлейкин -12 (IL-12) Трансформирующий фактор роста 1β (TGF- 1β ) Фактор некроза опухоли (TNF-α) Растворимый рецептор фактора некроза опухоли (sTNF-R) Маркеры воспаления С-реактивный белок α 1-антитрипсин Маркеры сердечной недостаточности Мозговой натрийуретический пептид Уровень эндотоксина в сыворотке крови

Основные демографические и клинические показатели обследованных пациентов Показатель АКМП (n=45)ИБС (n=20 ) Возраст, годы (M±SD)52,6 ± 6,0 53,8 ± 5,8 ИМТ (M±SD)32,5±15,2 29,5±12,4 Абдоминальное ожирение, n (%)21 (46,7)9 (45) ХОБЛ, n (%)28 (62,2)** 5 (25) Анемия, n (%)5 (11,1) 2 (10) Сахарный диабет, n (%)5 (11,1) 4 (20) Артериальная гипертония, n (%)23 (51,1)19 (95%)* Длительность ХСН, годы (M±SD)3,9±2,34,3±3,0 ХСН, 2Б стадии, n (%)41 (91,1)18 (90) ХСН NYHA III, n (%)20 (44,4%)11 (55%) ХСН NYHA IV, n (%)25 (55,5%)9 (45%) Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%)020 (100) Стенокардия напряжения, n (%)014 (70) АКШ, n (%)01 (5) ЧКВ, n (%)02 (10) Пароксизмы фибрилляции предсердий, n (%)4 (8,9)0 (0) Фибрилляция предсердий (постоянная форма), n (%)25 (55,5)8 (40) Креатинин, мкмоль/л (M±SD)97,0±21,7 105,5±52,5 СКФ, мл/мин/1,73 м 2 (M±SD)77,3±19,0 71,8±23,9 Холестерин, ммоль/л (M±SD)4,0±1,4 3,8±1,0 ТГ, ммоль/л (M±SD)1,3±1,0 1,1±0,4 ЛПВП, ммоль/л (M±SD)1,0±0,5 0,9±0,4 ЛПНП, ммоль/л (M±SD)2,7±1,0 2,5±0,9

Гемодинамические показатели (по данным эхокардиографии) у больных АКМП и ИБС Показатель НормаАКМП (n=45)ИБС (n=20) ФВ, %(фракция выброса левого желудочка)>60%33,4±7,938,9±8,2* Аорта (см)2-3,7 см 3,4±0,393,5±0,45 ЛП (см)(размер левого предсердия)2-4 см 5,3±0,624,8±0,66* КДР (см)(конечно-диастолический размер левого желудочка) 4-5,5 см 6,5±0,685,8±0,79** КСР (см)(конечно-систолический размер левого желудочка) 2,5-3,8 см 5,4±0,764,7±0,79** ПЖ (см)(размер правого желудочка)<3 см 3,9±0,763,1±0,44** ПП (см)(размер правого предсердия)4,4-4,8 см 6,5±1,05,4±0,98** ТЗСЛЖ (см)(толщина задней стенки левого желудочка) 0,7-1,1 см 1,1±0,161,3±0,23** ТМЖП (см)(толщина межжелудочковой перегородки) 0,7-1,1 см 1,2±0,181,4±0,3** ИММЛЖ (г/м 2)(индекс массы миокарда левого желудочка) г/м 2192,7±53,2192,4±41,6 ОТС (относительная толщина стенок левого желудочка) <0,450,35±0,070,47±0,15** СДЛА (мм рт ст)(давление в легочной артерии) 2546,7±13,031,8±13,5** Наличие зон нарушенной локальной сократимости 13 (29%)20 (100%)**

Содержание эндотоксина в сыворотке крови при алкогольной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца * - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы # #

Содержание цитокинов в сыворотке крови при алкогольной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца * - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы # # # # # # # # # # #

Маркеры воспаления при алкогольной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца * - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы # # # * - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы

Содержание мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови у больных с АКМП и ИБС в зависимости от тяжести поражения сердца * - достоверность различия в зависимости от тяжести поражения сердца у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы # # * *

Типы натрийуретических пептидов

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ CNP BNP растяжение желудочков запускает секрецию BNP снижается сопротивление сосудов (и давление) ингибируется действие ренин – ангиотензиновой, симпатической систем и эндотелина повышаются диурез и экскреция натрия ANP

Содержание цитокинов в сыворотке крови при алкогольной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца в зависимости от тяжести поражения сердца * -достоверность различия в зависимости от тяжести поражения сердца у пациентов с АКМП и ИБС

Содержание мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови у больных с АКМП и ИБС в зависимости от тяжести поражения сердца * - достоверность различия в зависимости от тяжести поражения сердца у пациентов с АКМП и ИБС # -достоверность отличия показателей от нормы # # * *

Содержание эндотоксина в сыворотке крови при алкогольной кардиомиопатии в зависимости от тяжести поражения сердца * -достоверность различия в зависимости от тяжести поражения сердца у пациентов с АКМП

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ - при хронической сердечной недостаточности обнаружено значительное повышение в крови уровня провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8, IL-12, фактора некроза опухоли (TNFα) и его растворимого рецептора sTNF-R, однако степень выявленных сдвигов при алкогольной кардиомиопатии существенно выше по сравнению с группой больных с ИБС. - увеличение тяжести сердечной недостаточности (от 3 до 4 степени по международной классификации NYHA сопровождается более высоким приростом концентрации провоспалительных цитокинов, а также мозгового Na-уретического пептида. - в обеих исследованных группах больных (АКМП и ИБС) наблюдается выраженное повышение концентрации липополисахарида кишечного происхождения – эндотоксина, принимающего активное участие в запуске иммунных механизмов, повреждающих миокард. - продемонстрирована высокая диагностическая ценность определения мозгового Na-уретического пептида для оценки тяжести ХСН как при алкогольной кардиомиопатии, так и в группе больных с ИБС. - выявленные нарушения параметров иммуногенной реактивности должны учитываться при разработке новых терапевтических подходов при лечении ХСН, в том числе отягощенной злоупотреблением алкоголя.

Содержание цитокинов в сыворотке крови при алкогольной кардиомиопатии и ишемической болезни сердца в зависимости от тяжести поражения сердца * -достоверность различия в зависимости от тяжести поражения сердца у пациентов с АКМП и ИБС

Патофизиология Главным этиологическим фактором развития АКМП является хронический избыточный приём алкоголя. По оценкам разных авторов, истинная АКМП обычно развивается при потреблении алкоголя в количестве, эквивалентном 100 мл чистого этанола, ежедневно в течение 10–20 лет. Среднее потребление алкоголя в России на душу населения колеблется около отметки 15 л, что соответствует 40 мл чистого этанола в день.