Эффективность применения новых противотуберкулезных препаратов в режимах лечения больных туберкулезом с МЛУ/ШЛУ возбудителя ГКУЗ МНПЦ борьбы с туберкулезом ДЗМ С.Е. Борисов Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фтизиатрия сегодня: от фундаментальной науки к клинической практике», посвященная памяти академика РАМН М.И. Перельмана Москва, ноября 2015 г. Симпозиум «Современные технологии в диагностике и лечении туберкулеза» 12 ноября 2015 г.,

ХИМИОТЕРАПИЯ лечение инфекционного, паразитарного или злокачественного заболевания с помощью ядов или токсинов, губительно воздействующих на инфекционный агент возбудитель заболевания, на паразитов или на клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем отрицательном воздействии на организм хозяина Яд или токсин при этом называется химиопрепаратом, или химиотерапевтическим агентом

ЦЕЛЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ОБЩЕМ СМЫСЛЕ - коррекция тех или иных нарушений жизнедеятельности организма, восстановление или улучшение функций пораженных органов и систем. ЦЕЛЬ ХИМИОТЕРАПИИ - уничтожение, убийство или, по крайней мере, торможение размножения паразитов, инфекционных агентов или злокачественных клеток, по возможности с меньшим повреждающим действием на организм хозяина. Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций пораженных органов и систем при этом достигаются вторично, как следствие уничтожения или ослабления причины, вызвавшей заболевание инфекции, опухоли или паразитарной инвазии.

НЕДОСТАТОЧНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭТИОТРОПНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЕСТЬ СЛЕДСТВИЕ НЕПОЛНОЦЕННОЙ ПО НАБОРУ ПРЕПАРАТОВ И/ИЛИ ПО ДЛИТЕЛЬНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ вследствие: отсутствия противотуберкулезных препаратов (фундаментальные биологические или финансово- логистические проблемы); недостаточного профессионального уровня медицинских работников; лекарственной устойчивости МБТ; развития нежелательных побочных реакций; низкой приверженности пациентов к лечению.

ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА Использование при лечении больных туберкулезом существующих антибактериальных препаратов широкого спектра действия Фторхинолоны Линезолид Кларитромицин / Азитромицин Карбапенемы Амоксицилин + клавулановая кислота Клофазимин (противолепрозное средство) Метронидазол …

Bedaquilin (TMC207, диарилхинолин) Delamanid (OPC67683, дигидроимидазооксазол) Pretomanid (PA-824, нитроимидазооксазин) SQ109 (этилендиамин, аналог этамбутола) Тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат (Перхлозон ® ) Sutezolid (PNU , оксазолидинон) AZD5847 (оксазолидинон) … Новые препараты с антимикобактериальным действием, включая проходящие II-III фазы КИ ВОЗМОЖНОСТИ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

СЛОЖИВШАЯСЯ ПРАКТИКА КИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ Добавление нового ПТП к стандартной терапии ПТП I и II ряда (т. н. «базисной терапии») – чаще всего Z К Ofl Pt Pas [Cs] [E] Нарушается золотое правило ВОЗ – «Не прибавлять один препарат к неэффективной комбинации» Добавление нового ПТП к т. н. «оптимизированной базисной терапии» - набору ПТП I и II ряда c учетом спектра ЛУ МБТ Формирование режима начинается с введения новых ПТП и препаратов широкого спектра действия с антимикобактериальной активностью

Экспериментальные режимы химиотерапии туберкулеза при ЛУ МБТ C210 (9 мес Bdq, Clf, E, H, K, Lev, Pt, Z при ТБ с МЛУ МБТ, III фаза) NiX-TB (6 мес Bdq, PA-824, Stz при ТБ с ШЛУ и пре-ШЛУ МБТ - III фаза, неконтролируемое исследование, «терапия спасения») MARVEL (A5319) (2 мес Bdq, Clf, Lev, PA-824, Z, Stz в различных сочетаниях при ТБ с МЛУ МБТ, II/III фаза с оценкой безопасности на 24-й неделе)

Название КИРежим химиотерапии STREAM IMox 0,8 K Cfz Z E H 0,6 Pt / 5 Mox 0,8 Cfz Z E STREAM II 9 мес. Bdq, в первые 6 мес. с инъекционным препаратом PRACTECAL (MSF) Вdq Pretomanid Lz Mfx или Bdq Pretomanid Lz Cfz или Bdq Pretomanid Lz NEX TB (GATB) 6-9 мес. химиотерапии при ШЛУ МБТ у взрослых и подростков с использованием Pretomanid END TB (UNITAID) Различные варианты 9 мес. лечения Bdq/Dlm, Mоx/Lev, Z, Cfz при МЛУ/ШЛУ МБТ NeXT (MRC- SA) 6-9 мес. Bdq Lnz Lfx Z Pto NC 006 (STAND) 4HRZE/2HR в сравнении с 4 Pretomanid 100 Mоx Z или 4 Pretomanid 200 Mоx Z Экспериментальные режимы химиотерапии туберкулеза Слайд любезно предоставлен акад. А.О. Марьяндышевым (Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск)

ТМС207 = Бедаквилин Сиртуро ® Food and Drug Administration Silver Spring MD NDA ACCELERATED APPROVAL Janssen Research and Development, LLC Attention: Gary Lewis, Associate Director, Global Regulatory Affairs 920 Route 202 South Raritan, NJ … Please refer to your New Drug Application (NDA) dated June 28, 2012, received June 29, 2012, submitted under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, for SIRTURO (bedaquiline) 100 mg tablets. …. This new drug application provides for the use of SIRTURO (bedaquiline) 100 mg tablets as part of combination therapy in adults ( 18 years) with pulmonary multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB).

ТМС207 = Бедаквилин Сиртуро ® ACCELERATED APPROVAL … так просто не дается Janssen Research and Development, LLC, обязана: : Провести «подтверждающее» (confirmatory) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое мультицентровое КИ фазы III у больных ТБ легких с МЛУ МБТ и положительным результатом микроскопии мокротыin. КИ должно изучить отдаленные исходы, включая случаи неэффективного лечения, рецидивы и смертельные исходы по меньшей мере в течение 6 мес после завершения лечения. Завершение исследования –

Diacon A.H., Pym A., Grobusch M.P. et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline // N. Engl. J. Med. – – Vol – N. 8. – P

TMC207 КИ IIб ФАЗЫ - Стадия II Рандомизированное, мультицентровое, стратифицирован- ное, двойное слепое, плацебо-контролируемое опорное КИ на 160 больных ТБ легких с МЛУ МБТ (при сохранении ЛЧ к Fq и K), 15 исследовательских центров (Бразилия, Индия, Латвия, Перу, Филиппины, Таиланд, ЮАР, Россия). Больные ТБ легких с МЛУ МБТ в возрасте лет. Bdq / плацебо ежедневно по 400 мг в течение первых 2 нед, а затем 200 мг 3 раза в неделю 22 недели в сочетании с базисным пятикомпонентным режимом: К (реже А или Сар), Fq (в основном – Ofl), Z, Et, E и Cs/Trz в различных комбинациях. После 24 нед продолжали только базисный режим до 96 недель, а затем в течение еще 24 нед продолжали наблюдение.

Критерии не включения: Алкоголизм Наркомания Лечение по поводу ТБ с МЛУ в прошлом Серьезные сопутствующие заболевания

Новые режимы химиотерапии туберкулеза при лекарственной устойчивости МБТ Рекомендации ВОЗ Рекомендации UNION Экспериментальные режимы – клинические исследования II-III фазы

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Коллектив авторов … УТВЕРЖДЕНЫ приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 г. 951

Интенсивная фаза Фаза продолжения I 2-3 H R/Rb Z E4 HR / 4 HRE 5 HRE 12 HR/Rb / 12 HR/RbE [Z] 6 HR/RbE [Z] II 3 Km/Am [Cap] R/Rb Z Lev [Spr Mox] [E] [Pt/Et] 6/9 R Z Lev [Spr Mox] [E] [Pt/Et] III 2-3 H R/Rb Z E4 HRE 5 HRE 6/9 HR/RbE [Z] IV 8 Cap Lev Z Cs/Trd Pt/Et PAS [Km/Am] [E] [Mox Spr] [Bdq] Lev Z Cs/Trd Pt/Et PAS [E] [Mox Spr] V 8 Cap Mox [Lev] Z Cs/Trd PAS Bdq Lz [E] [Pt/Et] [Amx Imp/Mrp] Mox [Lev] Z Cs/Trd PAS [Lz] [E] [Pt/Et] [Amx Imp/Mrp] Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. Утверждены приказом Минздрава России от 29 декабря 2014 г. 951

Ключевые моменты решения вопроса лечения больных туберкулезом с МЛУ МБТ в г. Москве Централизованная молекулярно-генетическая и микобакте- реологическая лаборатории, оснащенные по последнему слову техники и регулярно снабжаемые расходными материалами Проведение в полном смысле слова интенсивной фазы химиотерапии (возможность закупки любого ПТП и средств «сопровождения химиотерапии», наличие достаточного количества коек для больных ТБ с МЛУ МБТ, квалифицированные кадры) Проведения хирургического лечения (коечный фонд и кадры) Комплексное лечение больных, оказание им психологической и социальной поддержки Повышение преемственности работы стационара и амбулаторного звена Работа подкомиссий ЦВКК по ТБ с МЛУ МБТ и по хирургии Полицевой мониторинг больных

Разнообразие спектров ЛУ МБТ, в т.ч. при МЛУ и ШЛУ МБТ, не позволяет говорить о наличии «оптимального» эмпирического режима ХТ Предположения о «группах риска МЛУ МБТ» на основании анамнестических данных, социального статуса, распространенности поражения представляются малообоснованными (по крайней мере, в условиях крупных городов) При формировании режима ХТ определяющим фактором является не только спектр ЛУ МБТ, но и переносимость ПТП конкретным пациентом ОПЫТ МНПЦБТ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С МЛУ МБТ (I)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ У ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫХ БОЛЬНЫХ (2012) При МЛУ МБТ (включая пре-ШЛУ) для прекращения бактериовыделения требуются достоверно более длительные сроки лечения (р = 0,006), однако наличие МЛУ МБТ, в сравнении с прочимо вариантами спектра ЛУ МБТ не оказывает влияния на сам факт достижения данного результата (р = 0,6).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНТЕНСИВНОЙ ФАЗЫ ХИМИОТЕРАПИИ ПО ПРЕКРАЩЕНИЮ БАКТЕРИОВЫДЕЛЕНИЯ ПРИ ПОВТОРНЫХ КУРСАХ ЛЕЧЕНИЯ (2012 г.) Наличие только МЛУ МБТ (включая пре-ШЛУ) достоверно не связано с окончательным прекращением бактериовыделения (р = 0,48, ОШ риска сохранения бактериовыделения равно 1,5 при 95%ДИ 0,57÷ 3,92), причем сроки достижения прекращения бактериовыделения у этих пациентов не являются достоверно более длительными (р = 0,21). При проведении повторных курсов лечения влияние ШЛУ МБТ на риск сохранения бактериовыделения также статистически недостоверно (р = 0,33, ОШ = 2,0 при 95%ДИ 0,60, 6,67), равно как и необходимая при этом длительность лечения (р = 0,08).

ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ РЕЖИМОВ С НОВЫМИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В г. МОСКВЕ 1. Включение новых ПТП в режим химиотерапии больных ТБ возможно в тех случаях, когда невозможно сформировать режим из как минимум четырех ПТП с доказанной эффективностью: вследствие спектра ЛУ МБТ вследствие наличия противопоказаний к назначению того или иного противотуберкулезного препарата 2. Решение о назначении режима, содержащего новые ПТП принимает только ЦВК (подкомиссия по ТБ с МЛУ МБТ)

3. Мониторинг эффективности и безопасности режимов ХТ, включающих новые ПТП, проводится централизованно и по единой схеме 4. Лечение по режимам ХТ, включающим новые ПТП, инициируется только в условиях круглосуточного стационара 5. Длительность приема, продление сроков свыше установленных инструкциями – только по жизненным показаниям решением ЦВКК ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ РЕЖИМОВ С НОВЫМИ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В г. МОСКВЕ

В исследование на г. включено 168 больных. На г. 70 пациентов завершили участие в 24-хнедельном исследовании

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70) Мужчины – 67,1% (47 чел.) в возрасте лет Женщины – 31,5% (17 чел.) в возрасте лет Доля лиц в возрасте: до 50 лет – 77,2% (54 чел.) до 40 лет – 55,7% (39 чел.)

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70)

Длительность заболевания ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70) 62,9%

ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70)

Культуры МБТ были получены у 70 чел. и во всех случаях исследована ЛЧ к ПТП I и II ряда: На жидких средах – H, R, Z, E, S, K, Cap, Pt, PAS, Ofl, Lev, Mox На плотных средах – Cs На день включения в исследование: положительный результат посева мокроты (на жидких средах) – 70,0% (49 чел.) Из остальных 21 пациента у 7 последний положительный посев был получен в течение 2 мес. до включения в исследование и у 14 – в сроки более 2 мес. до включения в исследование ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ УСТОЙЧИВОСТЬ МБТ К ОТДЕЛЬНЫМ ПТП (%)

ЧАСТОТА РАЗЛИЧНЫХ СПЕКТРОВ ЛУ МБТ (%) МЛУ МБТ – 92,9% Пре-ШЛУ МБТ – 34,2%

Сопутствующие заболевания - 91,4% (64 чел.) токсическая нефропатия, нейросенсорная тугоухость, астенопия ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ (n = 70)

Bdq назначали четвертым, пятым или шестым препаратом Кроме Bdq в режимы входили: 97,1% - Lz 75,7% - Fq (лево-, мокси-, спарфлоксацин) 81,5% - Cs/Tz 55,7% - Cap 27,1% - Pt 34,3% - PAS 22,9% - Z 12,9% - E 5,7% - H (высокие дозы) 37,2% - Clr/Az 10,0% - Mer 1,4% - Amox/Clav Все пациенты получали терапию сопровождения в составе как минимум 3-4 препаратов (гепатопротекторов, эубио- тиков, витаминов, антигистаминных препаратов и др.) ФОРМИРОВАНИЕ РЕЖИМОВ ХТ (n = 70) Bdq Lz Fq Cs/Tz … – 75,7%

Положительная клиническая динамика (уменьше- ние синдрома интоксикации, кашля, одышки, увеличение веса) - у 42 из 47 пациентов (89,4%). Положительная рентгенологическая динамика: уменьшение инфильтративных изменений, частичное рассасывание очагов - у 53 из 62 пациентов (85,5%) закрытие полостей - у 8 пациентов из 53 с исходным наличием деструкции – 15,1%; у 38 чел. (71,7% ) полости уменьшились в размерах АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ (n = 62)

Отрицательные посевы мокроты получены у 87,2% (у 41 из 47 пациентов) в сроки 2-24 нед (Med = 4 нед) Из 6 пациентов с сохранившимся бактериовыделением: 3 пациента закончили лечение с включением Bdq (из них 2 скончались в течение последующих 12 месяцев) 3 пациента продолжили лечение с включением Bdq и прекращение бактериовыделения достигнуто в более поздние сроки. Амплификации ЛУ МБТ, развития ЛУ к Bdq не отмечено АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ (n = 62)

Частота и сроки конверсии мокроты не различались у пациентов с ШЛУ и МЛУ МБТ (по данным тестов χ 2 и Манна-Уитни, лог-ранговому тесту, р>0,05). Достоверными были различия при двустороннем и одностороннем поражениях и при наличии крупных полостей АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ (n = 62) а) распространенность поражения легких (синяя линия – одностороннее поражение, n = 11, красная линия – поражение обоих легких, n = 25), р = 0,083; б) полости распада в легочной ткани суммарным диаметром более 3,0 см (синяя линия – нет, n = 10, красная линия – есть, n = 26), р = 0,009; в) наличие НПР III-IV степени тяжести (синяя линия – нет, n = 27, красная линия – есть, n = 9), р = 0,86.

АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ (n = 70) НПР – у 85,7% (60 чел.), от 1 до 5 (Med = 2), всего 149 ПР Большинство НПР определены как легкие и устранимые; НПР 3-4 степени тяжести по критериям DMID и NCI CTCAE – 20,0% (14 чел.): 4 чел. – лекарственное поражение печени 3 чел. – эозинофилия 19%, 20% и 21% (без других признаков аллергической реакции) 2 чел. – удлинение интервала QTс 520 мсек и более (без аритмических эпизодов) 2 чел. – тошнота и рвота, потребовавшие в/в регидратации 2 чел. – снижение слуха 1 чел. – нормохромная анемия ( HB до 69 г/л)

Первые ПР развивались на сроках от 3 дней до 18 недель от включения пациента в исследование (Med = 4,6 нед, ИКР 2,0-6,0 нед). В целом спектр НПР соответствовал описанному при лечении пациентов с МЛУ АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ (n = 70)

Спектр НПР (n = 70) Гастроинтестинальные НПР28,6% Аллергические НПР28,6% Сердечнососудистые НПР27,1% Нейротоксические НПР22,9% Нарушения электролитного баланса 20,0% Гепатотоксические НПР21,4% Нефротоксические НПР18,6% Нормохомная анемия 9,4% Нарушения углеводного обмена 9,4% Сухость во рту 9,4% Астения 9,4% Артралгии 10,0% Нарушения слуха 5,7% Гипомания 5,7% Нарушения зрения 4,3% Тромбоцитопения 3,8%

Спектр НПР (n = 70)

В целом причинно-следственная связь Bdq и развившихся НПР была расценена как возможная, вероятная или определенная у 33 пациентов (47,1% всех участников, 22,1% всех НПР). Отмена Bdq в связи с НПР: 4 чел. – 5,7% 3 – в связи с сердечно-сосудистыми НПР (полностью) 1 – в связи с высокой эозинофилией вместе с другими ПТП (на 14 дней) Отмена других препаратов – у 27 чел. - 38,6%, включая полную временную отмену ХТ у трех пациентов с гиперэозинофилией и тяжелой анемией. АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ (n = 70)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Режимы ХТ, содержащие новые противотубер- кулезные препараты в сочетании с ПТП второго ряда и, при необходимости, иными АБП широкого спектра действия («пятая группа» ВОЗ), высокоэффективны при ТБ с МЛУ/ШЛУ МБТ, несмотря на длительное предшествующее неэффективное лечение Реализация режимов химиотерапии, содержащих новые противотуберкулезные препараты, требует медикаментозной и консультационной поддержки с первых дней лечения Необходимы исследования по определению оптимальной длительности режимов, содержащих новые ПТП