Патофизиология иммунитета

Иммунитет Физиологическая форма реактивности, которая формируется в результате реализации наследуемой генетической программы и/или при контакте клеток иммунной системы с чужеродным ей антигеном.

Функция иммунитета Обеспечение постоянного и однородного антигенного состава организма. Обнаружение Деструкция Инактивация Элиминация Повышенная резистентность организма к данному антигену

Антигеннеспецифический (быстрый, врожденный) иммунный ответ Иммунологическая память Неспецифические факторы, усиливающие первые два компонента (система комплемента) Антигенспецифический (медленный, приобретенный, адаптивный) иммунный ответ Ответ иммунной системы

Иммунитет Врожденный Приобретенный Фагоциты Система комплемента и др. Барьеры Т-иммунный ответ В-иммунный ответ NK-клетки

Антиген Вещество экзо- или эндогенного происхождения, как правило, вызывающее иммунную реакцию.

Возможные эффекты антигена в организме Иммуноген иммунитет Аллерген аллергия Толероген толерантность

Иммунологическая толерантность Отсутствие реагирования на какие-либо антигены, в норме – на собственные антигены организма

Механизмы иммунологической толерантности Элиминация во время внутриутробного развития клонов лимфоцитов, которые подверглись воздействию собственных АГ Изоляция АГ ряда органов от контакта с иммуноцитами гистогематическими барьерами

Механизмы иммунологической толерантности Гибель (апоптоз) клонов лимфоцитов, активирующихся аутоантигенами

Органы иммунной системы Центральные (красный костный мозг, тимус) – пролиферация и антигензависимая дифференцировка лимфоцитов Периферические (селезенка, лимфоузлы, миндалины и др.) – антигензависимая дифференцировка и пролиферация лимфоцитов

Клетки иммунной системы Т-лимфоциты (TCR – рецептор к АГ) -Tctl – CD8+ (рецептор к MHC I типа) - Th – СD4+ (рецептор к MHC II типа) В-лимфоциты (BCR – рецептор к АГ) Антиген-представляющие клетки (макрофаги, дендритные клетки и др.)

Система MHC (HLA) Множество тесно сцепленных генетических структурных единиц, продуктами которых являются MHC (HLA)-молекулы – белки клеточных мембран.

MHC I класса – на поверхности всех ядросодержащих клеток, сигнализируют о наличии в клетке эндогенных антигенов MHC II класса – на поверхности антигенпредставляющих клеток, обеспечивают представление антигена клеткам иммунной системы

Иммунный ответ Клеточный (на антигены вирусов, внутриклеточных микроорганизмов, грибков, опухолевые антигены) – опосредован Т-лимфоцитами Гуморальный (на антигены внеклеточных микроорганизмов, чаще – бактерии) – опосредован В- лимфоцитами

Клеточный иммунный ответ (Т-тип) Соматическая клетка Тctl CD 8 ИЛ 2 Тctl АПК CD 4 ТhТh Тh 1 Тctl MHC I MHC II вирусы

Гуморальный иммунный ответ (В-тип) В-л/ф ИЛ 4,5 АПК CD 4 ТhТh Тh 2 MHC II Бактерии Тh 2 Плазм. клетка Плазм. клетка Плазм. клетка Плазм. клетка Ig M Ig G Ig A Ig E BCR

Патология иммунной системы Иммунодефициты Аллергия Аутоиммунные заболевания

Иммунодефицит врожденное или приобретенное нарушение функционирования иммунной системы, проявляющееся снижением ответа на чужеродные антигены

Иммунодефициты Специфического звена Неспецифического звена Дефицит Т-звена Дефицит системы комплемента Комбини- рованный Т- и В- ИД Дефицит В-звена Дефицит системы фагоцитов

Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита 1. Рецидивирующие инфекции, которые характеризуются: а) хроническим течением; б) устойчивостью к традиционному лечению; в) необычным возбудителем (условно- патогенная флора). 2. Наличие кровных родственников с ИД. 3. Необычные реакции на живые вакцины.

4. Данные физического обследования: а) недостаточность или задержка развития; б) снижение массы тела; в) субфебрилитет; г) увеличение, недоразвитие или полное отсутствие лимфоузлов, миндалин, тимуса; д) врожденные пороки развития; е) повышенная утомляемость; Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита

5. Ятрогенные вмешательства: а) химиотерапия; б) лучевая терапия; 6. Длительный физический и/или психоэмоциональный стресс. 7. Опухоли. Признаки, позволяющие заподозрить наличие иммунодефицита

Нарушения врожденного (естественного) иммунитета

Нарушение фагоцитоза Нарушение образования лейкоцитов в костном мозге -острые и хронические лейкозы -лучевая болезнь -апластическая анемия

Нарушение фагоцитоза Нарушение выхода в очаг воспаления - нарушение адгезии (синдромы ДАЛ-1 – дефект интегринов, ДАЛ-2 – отсутствие лигандов, с которыми взаимодействуют селективный) - нарушение хемотаксиса ( количества хемоаттрактантов, дефект рецепторов к хемоаттрактантам, синдром Картагенера, синдром Чедиака-Хигаши и др.)

Нарушение фагоцитоза Нарушение опсонизации -снижение С3b-компонента системы комплемента -дефицит иммуноглобулинов M,G

Нарушение фагоцитоза Нарушение поглощения, умерщвления, переваривания -дефект ферментов, участвующих в образовании активных форм кислорода (дефицит НАДФ-оксидазы – хронический гранулематоз) -незавершенный фагоцитоз -нарушение слияния фагосомы с лизосомой (синдром Чедиака-Хигаши)

Патология системы комплемента Дефицит компонентов системы комплемента Дефицит ингибитора системы комплемента Нарушение образования МАК, хемотаксиса, опсонизации Избыточная активация системы комплемента Нарушение связывания ИК с Er через С3b- компонент образования С3 а, С5 а Выброс медиаторов из тучных клеток Псевдоаллергия Бактериальные инфекции Осаждение ИК на стенках сосудов ИК патология (ГН, СКВ, РА)

Нарушения приобретенного иммунитета

Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета Нарушение образования и/или дифференцировки В-л/ф и/или антителогенеза плазматическими клетками Нарушение иммунного ответа преимущественно на внеклеточные микроорганизмы Нарушение процессов опсонизации и активации комплемента Снижение уровня Ig

Агамма (гипогамма)- глобулинемия Брутона Тип наследования Х-сцепленный рецессивный Частота 1 на 50 тыс. населения Специфический дефект Нарушение синтеза тирозинкиназы Нарушение дифференцировки пре-В- л/ф в В-л/ф Нарушение синтеза всех классов Ig Проявления Рецидивирующие гнойные инфекционные заболевания с 5-9 месяца жизни

Агамма (гипогамма)- глобулинемия Брутона Лабораторные признаки Отсутствие циркулирующих В-л/ф Очень низкие уровни всех классов Ig Сохранная функция Т-лимфоцитов Гипоплазия миндалин, лимфоузлов Лечение Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами, антибактериальная терапия Прогноз Неблагоприятный

Транзиторная гипогаммаглобулинемия (поздний иммунологический старт) Тип наследования Неизвестен Частотау 5-8% грудных детей Специфический дефект Лабораторные признаки Низкие уровни иммуноглобулинов Проявления Рецидивирующие гнойные инфекции с 3-4 месяцев до 2-4 лет Лечение Заместительная терапия Ig при гнойных инфекциях Прогноз Благоприятный

Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета Снижение активности Тctl (CD8+) Снижение активности Тh (CD4+) Нарушение образования и/или дифференцировки Т-л/ф Снижение активности специфического цитолиза Нарушение активации В-л/ф Снижение уровня Ig Вирусные, внутриклеточные, грибковые инфекции, опухолевый рост Бактериальные инфекции

Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса) Этиология Дисэмбриогенез: нарушение дифференцировки жаберных дуг Специфический дефект Гипо- или аплазия тимуса, нарушение развития щитовидной и паращитовидных желез Лабораторные признаки Снижение уровня и активности Т-л/ф Снижение кожных реакций ГЗТ (н/р, при туберкулиновой пробе)

Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса) Проявле- ния Рецидивирующие вирусные, паразитарные, грибковые, некоторые бактериальные инфекции, осложнения при вакцинации живыми вакцинами, снижение уровня парат-гормона гипокальциемические судороги Лечение Пересадка тимуса; введение гормонов тимуса; лечение инфекций Прогноз После 5-летнего возраста симптомы постепенно нивелируются

Комбинированные Т- и В- иммунодефициты

ТКИД – тяжелый комбинированный ИД Х-сцепленный дефект: дефект гена, кодирующего синтез рецепторов для цитокинов нарушение дифференцировки стволовой клетки в Т- и В-лимфоциты нарушение клеточного и гуморального иммунного ответа.

ТКИД Аутосомно-рецессивный тип: Дефект гена, кодирующего синтез тирозинкиназы ZAP-70 (трансдуктор сигнала в Т-л/ф) нарушение пролиферации СD8+ Т-л/ф и дифференцировки СD4+ Т-л/ф отсутствие СD8+ клеток и функциональная неполноценность CD4+ клеток нарушение клеточного и гуморального иммунного ответа

Синдром Луи-Бар Тип наследования Аутосомно-рецессивный Частота 1: Специфический дефект Мутация гена atm нарушение процессов деления клеток, передачи митогенных сигналов, репарации ДНК Лабораторные признаки Снижение уровня Th, дефицит иммуноглобулинов

Синдром Луи-Бар Проявле- ния Поражение ЦНС – мозжечковая атаксия; Поражение сосудов – телеангиоэктазии; Позднее – рецидивирующие, вялотекущие инфекции Злокачественные новообразования Лечение Заместительная – введение Ig Антибактериальная терапия Прогноз Неблагоприятный, смерть в лет

ТhТh В Плазм.кл. ИД с избытком IgM IgM Плазм.кл. Ig G, A, E Аутоиммунные заболевания Нарушение гуморального иммунного ответа ИЛ CD40

Первичные иммунодефициты это врожденные нарушения, связанные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, приводящие к нарушению иммунного ответа, и, как правило, смерти в детском возрасте.

Вторичный (приобретенный) иммунодефицит Развивается на фоне ранее нормально функционирующей иммунной системы Характеризуется устойчивым выраженным снижением количественных и функциональных показателей иммунитета

Вторичный (приобретенный) иммунодефицит Повышает риск развития хронических инфекционных заболеваний, аутоиммунной патологии, аллергических болезней и опухолевого роста

Причины вторичных ИД Бактериальные, вирусные, паразитарные инфекции Нарушения питания Злокачественные новообразования Аутоиммунные процессы

Экзо- и эндогенные интоксикации Облучение Прием цитостатиков, глюкокортикоидов и др. Стрессовые воздействия «Естественные» иммунодефициты – ранний детский возраст, беременность, старческий возраст Причины вторичных ИД

ВИЧ-инфекция и СПИД ВИЧ (HIV) – вирус из семейства ретровирусов Способен поражать почти все клетки организма. Тропен к рецепторам CD4 и к рецепторам для хемокинов. Основные клетки-мишени – Т-хелперы, макрофаги

Стадии ВИЧ-инфекции Острая ВИЧ-инфекция (в 70% случаев) Бессимптомное носительство Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) -вирусные, бактериальные, грибковые инфекции -злокачественные новообразования

ОАК (общий уровень лейкоцитов, уровень отдельных видов лейкоцитов, количество молодых форм) Оценка системы фагоцитов - фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов Иммуно-лабораторное исследование

Оценка системы комплемента -определение общего уровня комплемента - определение количества отдельных фракций -определение активности ингибиторов системы комплемента Иммуно-лабораторное исследование

Оценка Т-звена -субпопуляции CD4+/CD8+ - количество, соотношение -пролиферативная активность в реакции бласт-трансформации (РБТ) с фитогемагглютинином (ФГА) Иммуно-лабораторное исследование

Оценка В-звена -количество В-л/ф -уровень сывороточных Ig (M,G,A,E), секреторного IgA -пролиферативная активность в РБТ с митогеном лаконоса HLA-типирование Иммуно-лабораторное исследование