ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ НЕЙРОЛЕПТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ. Взгляд токсиколога Брусин Константин Михайлович Профессор кафедры токсикологии УГМА Заведующий ОРиИТ областного центра острых отравлений

Клинический пример: больной Е., 36 лет, поступил в психиатрическую больницу повторно, , в связи с отказом от еды и симптомами кататонии. В первые сутки получил инъекционно галоперидол 30 мг, аминазин 100 мг, диазепам 10 мг, циклодол 4 мг per os. С 23 по получал зипрексу 10 мг в/м, диазепам 30 мг в/м, инфузионную терапию 1000 мл/сут. В течение 5 дней был недоступен контакту, не принимал пищу, t 37,6 º с , АД 100/70, ЧСС переведен в реанимацию. При поступлении без сознания, реагирует на боль, миоз, выраженный мышечный гипертонус, сальность кожных покровов, инъекция склер. АД 120/80, ЧСС 100 в 1 мин, t 36,6.

Клинический пример: В анализах обращает внимание лейкоцитоз 13,2*1000/мкл, пал. 8, Ht 36,6%, СОЭ 50 мм/ч, билирубин 23,5 мкмоль/л, альбумин 30,4 г/л, креатинин 0,204 ммоль/л, мочевина 25,44 ммоль/л, Na 173,6 ммоль/л, Cl 146,1 ммоль/л. R-графия легких без патологии. Больной при поступлении переведен на ИВЛ, назначена инфузионная терапия 4600 мл, энтеральное питание, антибиотик. Со вторых по 11-е сутки гипертермия 37,5 – 38,5º, максимально до 39º. Na и Cl нормализовались к 8 суткам, мочевина и креатинин – к 12 суткам. На 13-е сутки – ИВЛ СРАР, умеренное повышение мышечного тонуса, t 36,6 º, трудно доступен контакту. Лейкоцитоз 10,4*1000/мкл, альбумин 22,4 г/л.

Распространенность ЗНС и летальность 0,02 – 2,4% среди больных, получающих лечение нейролептиками (Keck PE, Pope HG, Cohen BM, Arch Gen Psychiatry 1989, 46: ; Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S. J Clin Psychiatry :464–470) 0,02 – 2,4% среди больных, получающих лечение нейролептиками (Keck PE, Pope HG, Cohen BM, Arch Gen Psychiatry 1989, 46: ; Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S. J Clin Psychiatry :464–470) 80% больных – мужчины в возрасте 20 – 50 лет 80% больных – мужчины в возрасте 20 – 50 лет Летальность 10 – 20% (11-38% по др. данным), в 60-х годах – до 70% Летальность 10 – 20% (11-38% по др. данным), в 60-х годах – до 70%

Этиология ЗНС Нейролептики: Нейролептики: 1. Бутирофеноны (50-60%) 2. Фенотиазины (25%) 3. Тиоксантены 4. Другие дофаминовые антагонисты (метоклопрамид) 5. Атипичные нейролептики (азалептин, оланзапин, рисперидон) Другие препараты: 1. Трициклические антидепрессанты 2. Ингибиторы моноаминоксидазы 3. Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин) 4. Отмена противопаркинсонических препаратов 5. Сочетание лития с рядом препаратов (азалептин, карбомазепин, хлорпромазин)

Патогенез развития ЗНС Центральная дофаминовая блокада. Центральная дофаминовая блокада. Нарушение выброса дофамина в гипоталамусе и увеличение теплопродукции из-за повышенного мышечного тонуса ведет к гипертермии. Т.к. гипертермия вызвана повышением порога чувствительности в гипоталамусе, антипиретики не действуют. Нарушение выброса дофамина в гипоталамусе и увеличение теплопродукции из-за повышенного мышечного тонуса ведет к гипертермии. Т.к. гипертермия вызвана повышением порога чувствительности в гипоталамусе, антипиретики не действуют.

ДОФАМИН Содержится в нор адренергических везикулах (как предшественник норадреналина). Содержится в нор адренергических везикулах (как предшественник норадреналина). Составляет половину всех катехоламинов в мозге. Составляет половину всех катехоламинов в мозге. Существует 6 типов дофаминовых рецепторов. Существует 6 типов дофаминовых рецепторов. Наибольшая концентрация дофаминергических нейронов и рецепторов в базальных ганглиях и лимбической системе. Наибольшая концентрация дофаминергических нейронов и рецепторов в базальных ганглиях и лимбической системе. Чрезмерная дофаминергическая активность в лимбической системе вызывает параноидную симптоматику, неотличимую от шизофрении. Чрезмерная дофаминергическая активность в лимбической системе вызывает параноидную симптоматику, неотличимую от шизофрении.

Механизмы выведения дофамина из синаптической щели Имеется специальный мембранный насос для обратного захвата дофамина, но он не полностью специфичен, может переносить структурно похожие вещества, например амфетамины. Имеется специальный мембранный насос для обратного захвата дофамина, но он не полностью специфичен, может переносить структурно похожие вещества, например амфетамины. Цитоплазматический дофамин может также разрушаться моноаминоксидазой. Цитоплазматический дофамин может также разрушаться моноаминоксидазой.

Вещества, ингибирующие обратный захват дофамина (агонисты дофамина) кокаин, амфетамины, амантадин кокаин, амфетамины, амантадин Трициклические антидепрессанты малоэффективны (кроме бупропиона) Трициклические антидепрессанты малоэффективны (кроме бупропиона) Холинолитики (бензтропин) Холинолитики (бензтропин)

Вещества, блокирующие дофаминовые рецепторы (антагонисты дофамина) Нейролептики (бутирофеноны, фенотиазины – блокируют D-2 рецепторы, в т.ч. в лимбической системе, фенотиазины также блокируют D-1 рецепторы) Нейролептики (бутирофеноны, фенотиазины – блокируют D-2 рецепторы, в т.ч. в лимбической системе, фенотиазины также блокируют D-1 рецепторы) Метоклопрамид блокирует D рецепторы в стриатуме Метоклопрамид блокирует D рецепторы в стриатуме Трициклические антидепрессанты блокируют D-2 рецепторы, но действие слабое Трициклические антидепрессанты блокируют D-2 рецепторы, но действие слабое Азалептин блокирует лимбические D-3 и D-4 рецепторы Азалептин блокирует лимбические D-3 и D-4 рецепторы

Факторы риска ЗНС обезвоживание, обезвоживание, гипертермия, гипертермия, быстрое насыщение нейролептиками, быстрое насыщение нейролептиками, алкоголизм, алкоголизм, предшествующая травма головы, предшествующая травма головы, неподдающаяся лечению экстрапирамидная симптоматика неподдающаяся лечению экстрапирамидная симптоматика

Клиника нейролептического синдрома Основная тетрада: Основная тетрада: 1. Гипертермия 38,5 - 42º 2. Ригидность 3. Изменение психического состояния от легкой спутанности до комы 4. Вегетативная дисфункция (профузный пот, тахикардия, бледность, лабильность АД) Другие возможные нарушения: - Тремор - Гиперсаливация - Брадикинезия - Дистония - Тризм - Опистотонус - Дисфагии

Критерии диагностики злокачественного нейролептического синдрома Основные критерии: 1. Лечение нейролептиками в течение 7 сут перед началом развития симптомов. 2. Гипертермия не ниже 38º. 3. Мышечная ригидность. 4. Состояние не обусловлено другими заболеваниями

Критерии диагностики злокачественного нейролептического синдрома Наличие 5 из следующих 11 признаков: - Изменение ментального статуса - Тахикардия - Гипертензия или гипотензия - Тахипноэ или гипоксия - Гиперсаливация - Дизартрия или дисфагия - Тремор - Недержание мочи - Повышение уровня креатинфосфокиназы или миоглобинурия - Лейкоцитоз - Метаболический ацидоз

Течение Длительность симптомов – 5 – 10 суток после отмены нейролептика (max 35 сут после инъекции депо нейролептика). Длительность симптомов – 5 – 10 суток после отмены нейролептика (max 35 сут после инъекции депо нейролептика). Летальный исход может наступить через 3 дня после появления симптомов. Летальный исход может наступить через 3 дня после появления симптомов. Продолжение лечения нейролептиками возможно только через 1 – 2 недели после полного исчезновения симптомов ЗНС, следует предпочесть атипичные нейролептики (азалептин, рисполепт и др.) Продолжение лечения нейролептиками возможно только через 1 – 2 недели после полного исчезновения симптомов ЗНС, следует предпочесть атипичные нейролептики (азалептин, рисполепт и др.)

Осложнения Рабдомиолиз, ОПН Рабдомиолиз, ОПН Аспирационная пневмония Аспирационная пневмония Отек легких Отек легких РДСВ РДСВ Тромбоз глубоких вен с исходом в ТЭЛА Тромбоз глубоких вен с исходом в ТЭЛА ДВС-синдром ДВС-синдром Сепсис Сепсис Периферические невриты Периферические невриты Кишечная непроходимость с некротическим энтероколитом Кишечная непроходимость с некротическим энтероколитом Острая печеночная недостаточность, кровотечение Острая печеночная недостаточность, кровотечение

Осложнения Сердечно-сосудистая система: Сердечно-сосудистая система: Галоперидол – удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия Галоперидол – удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия Фенотиазины – хинидиноподобный эффект (удлинение интервала QT, уплощение зубца Т, увеличение амплитуды U) Фенотиазины – хинидиноподобный эффект (удлинение интервала QT, уплощение зубца Т, увеличение амплитуды U)

Поздняя дискинезия Побочный эффект лечения фенотиазинами и галоперидолом. Побочный эффект лечения фенотиазинами и галоперидолом. Непроизвольные повторяющиеся движения (причмокивание губ, жевательные движения, гримасничанье и т.д.). Непроизвольные повторяющиеся движения (причмокивание губ, жевательные движения, гримасничанье и т.д.). Встречается у 3-6% амбулаторных психиатрических больных и 40% - стационарных, часто при прерывании лечения, длившегося 2 года. Встречается у 3-6% амбулаторных психиатрических больных и 40% - стационарных, часто при прерывании лечения, длившегося 2 года.

Акатизия (кроличий синдром) Экстрапирамидный синдром, индуцированный нейролептиками, прекращается после их отмены. Экстрапирамидный синдром, индуцированный нейролептиками, прекращается после их отмены. Ритмичные, с интервалами 5 - 5,5 с непроизвольные движения жевательной мускулатуры. Ритмичные, с интервалами 5 - 5,5 с непроизвольные движения жевательной мускулатуры. Отличается от поздней дискинезии высокой частотой периоральных движений и отсутствием движений языка. Отличается от поздней дискинезии высокой частотой периоральных движений и отсутствием движений языка. Физостигмин может усилить симптомы кроличьего синдрома и ослабить симптомы поздней дискинезии. Физостигмин может усилить симптомы кроличьего синдрома и ослабить симптомы поздней дискинезии.

Экстрапирамидные реакции Симптомы, вызванные передозировкой галоперидола, начинают проявляться через 12 – 24 ч. после приема препарата. Симптомы, вызванные передозировкой галоперидола, начинают проявляться через 12 – 24 ч. после приема препарата. Характерная ассиметричная ригидность мышц шеи, лица. Характерная ассиметричная ригидность мышц шеи, лица. Длительность до 6 суток. Длительность до 6 суток.

Лабораторная диагностика ЗНС 1. Повышение уровня креатинфосфокиназы от до у 50% больных. У некоторых больных уровень КФК МЕ/л 2. Лейкоцитоз в большинстве случаев от 14,5 до 30 *1000 в мкл с пал/яд. сдвигом. 3. Повышение активности печеночных ферментов, особенно лактатдегидрогеназы 4. Метаболический ацидоз 5. Электролитные нарушения (гипер-Na, -Clемия)

Дифференциальная диагностика злокачественного нейролептического синдрома Первичные расстройства центральной нервной системы 1. Инфекции нервной системы 2. Опухоли 3. Нарушения мозгового кровообращения 4. Травма 5. Эпилепсия 6. Кататония

Дифференциальная диагностика злокачественного нейролептического синдрома Системные расстройства 1. Инфекции 2. Метаболические нарушения 3. Тиреотоксический криз, феохромоцитома 4. Системная красная волчанка 5. Тепловой удар 6. Отравления (окись углерода) 7. Побочное действие лекарственных средств или отравления (салицилаты, психомиметики, холинолитики)

Серотониновые рецепторы Серотониновая система вовлечена в формирование настроения, поведения, аппетита, определяет двигательные функции, регуляцию температуры, сексуальную активность, болевую чувствительность, сон и т.д. Серотониновая система вовлечена в формирование настроения, поведения, аппетита, определяет двигательные функции, регуляцию температуры, сексуальную активность, болевую чувствительность, сон и т.д. Периферические серотониновые рецепторы при стимуляции сужают сосуды (кроме коронарных) способствуют агрегации тромбоцитов и, возможно, усиливают перистальтику. Периферические серотониновые рецепторы при стимуляции сужают сосуды (кроме коронарных) способствуют агрегации тромбоцитов и, возможно, усиливают перистальтику.

Серотониновый синдром Чрезмерная стимуляция 5-НТ-1А рецепторов Чрезмерная стимуляция 5-НТ-1А рецепторов Этиология: антидепрессанты, литий, кокаин, амфетамины, ЛСД, псилоцибины, кодеин. Этиология: антидепрессанты, литий, кокаин, амфетамины, ЛСД, псилоцибины, кодеин. Развитие быстрое, в течение суток, редукция симптомов в течение 3 – 5 суток. Развитие быстрое, в течение суток, редукция симптомов в течение 3 – 5 суток. Клиника: дрожь, тремор, миоклонус, ригидность, гипертермия, саливация, диарея, спутанность, ажитация, судороги, кома. Клиника: дрожь, тремор, миоклонус, ригидность, гипертермия, саливация, диарея, спутанность, ажитация, судороги, кома.

Критерии диагностики серотонинового синдрома «Большие» симптомы «Малые» симптомы Сознание и поведение Спутанность, эйфория, кома или прекома Ажитация, нервозность, нарушение сна Вегетативные симптомы Лихорадка, гипергидроз Тахикардия, тахипноэ, диспноэ, диарея, лабильность АД Неврологиче ские нарушения Миоклонус, тремор, озноб, ригидность, гиперрефлексия Нарушение координации, мидриаз, КРИТЕРИИ4302

Серотониновый синдром, ЗНС и экстази Серотониновый синдром ЗНСЭкстази Причи- на Препараты, повышающие активность серотонина в головном мозге Препараты, блокирующие дофамин 3,4- метилендиоксиме тамфетамин Клиника Гипертермия, тахикардия, возбуждение, миоклонус, тремор, спутанность Гипертермия, ригидность, изменение сознания Гипертермия, тахикардия, ДВС Меха- низм действия Гиперстимуляция 5-НТ-1А рецепторов в стволе г.м. и в спинном мозге Острое истощение дофамина Выделение серотонина и дофамина из нейронов Лечение Бензодиазепины, бета- блокаторы Отмена, поддерживающ ая терапия Бензодиазепины, наблюдение в ПИТ

Лечение ЗНС Прекращение назначения нейролептиков. Прекращение назначения нейролептиков. Центральные холинолитики неэффективны и увеличивают летальность. Центральные холинолитики неэффективны и увеличивают летальность. Охлаждение больного наружными средствами (лед). Охлаждение больного наружными средствами (лед). Бензодиазепины внутривенно для снижения мышечной ригидности. Бензодиазепины внутривенно для снижения мышечной ригидности. Гепарин для профилактики тромбозов. Гепарин для профилактики тромбозов. Поддерживающая симптоматическая терапия. Поддерживающая симптоматическая терапия.

Лечение ЗНС. С имптоматическая терапия. Инфузионная терапия для коррекции дегидратации Инфузионная терапия для коррекции дегидратации ИВЛ, если имеется ригидность дыхательных мышц, снижение глоточного рефлекса или присоединение пневмонии ИВЛ, если имеется ригидность дыхательных мышц, снижение глоточного рефлекса или присоединение пневмонии Нутритивная поддержка Нутритивная поддержка Для охлаждения антипиретики (нельзя салицилаты), специальное охлаждающее электрическое одеяло, продолженная гемофильтрация с коррекцией температуры субституата, если другие меры неэффективны. Для охлаждения антипиретики (нельзя салицилаты), специальное охлаждающее электрическое одеяло, продолженная гемофильтрация с коррекцией температуры субституата, если другие меры неэффективны. Гемодиализная терапия при развитии ОПН Гемодиализная терапия при развитии ОПН

Лечение ЗНС. Специфическая терапия Дофаминомиметики: бромокриптин (стимулирует D-2 рецепторы) – 2,5 перорально, сначала 3 раза в день, если нет улучшения в течение суток, титровать до 45 мг в сутки. Контроль АД, функции почек. Дофаминомиметики: бромокриптин (стимулирует D-2 рецепторы) – 2,5 перорально, сначала 3 раза в день, если нет улучшения в течение суток, титровать до 45 мг в сутки. Контроль АД, функции почек. Миорелаксанты центрального действия: дантролен (тормозит высвобождение ионов Са из саркоплазматического ретикулума, подавляя рефлексы, лечение гипертермии) – 1 – 3 мг/кг/сут в/в за 4 приема, можно увеличить до 10 мг/кг/сут. Пероральные поддерживающие дозы 50 – 200 мг/сут. Миорелаксанты центрального действия: дантролен (тормозит высвобождение ионов Са из саркоплазматического ретикулума, подавляя рефлексы, лечение гипертермии) – 1 – 3 мг/кг/сут в/в за 4 приема, можно увеличить до 10 мг/кг/сут. Пероральные поддерживающие дозы 50 – 200 мг/сут.

Спорные аспекты лечения ЗНС. Глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды. Электросудорожная терапия. Электросудорожная терапия. Методы экстракорпоральной детоксикации. Методы экстракорпоральной детоксикации.

Методы экстракорпоральной детоксикации: какие, когда и зачем? Токсикокинетика нейролептиков: Токсикокинетика нейролептиков: Наивысшая концентрация в плазме – через 2 – 4 ч (после приема терапевтических доз, пиковый уровень держится 3 – 4 ч.) Наивысшая концентрация в плазме – через 2 – 4 ч (после приема терапевтических доз, пиковый уровень держится 3 – 4 ч.) Связь с белком – 99% Связь с белком – 99% Липофильность – высокая (Vd л/кг) Липофильность – высокая (Vd л/кг) Период полувыведения – 20 – 40 ч. Период полувыведения – 20 – 40 ч. Метаболиты – в основном не активные, могут персистировать месяцами. Метаболиты – в основном не активные, могут персистировать месяцами.

Методы экстракорпоральной детоксикации: какие, когда и зачем? Диализные методы неэффективны Диализные методы неэффективны Плазмаферез все еще иногда применяется в лечении ЗНС, но токсикокинетически не оправдано Плазмаферез все еще иногда применяется в лечении ЗНС, но токсикокинетически не оправдано Гемосорбция (азалептин) : клиренс 64,6±5,0 мл/мин, остаточная концентрация в крови после гемосорбции 74,5 ±6,3 мкг/мл Гемосорбция (азалептин) : клиренс 64,6±5,0 мл/мин, остаточная концентрация в крови после гемосорбции 74,5 ±6,3 мкг/мл Продолженная веновенозная гемо- или гемодиафильтрация (CVVHF или CVVHDF) – выведение азалептина не более 3 мг за 12 ч., но возможность коррекции гомеостаза Продолженная веновенозная гемо- или гемодиафильтрация (CVVHF или CVVHDF) – выведение азалептина не более 3 мг за 12 ч., но возможность коррекции гомеостаза