1 ТЕХНОЛОГИЯ ТАБЛЕТОК

2 Таблетки Твердая дозированная лекарственная форма, полученная прессованием и состоящая из лекарственных и вспомогательных веществ Связная дисперсная система без дисперсионной среды

3 Преимущества таблеток как лекарственной формы Медико-фармацевтическое преимущество: - удобство применения - точность дозировки - регулируемость всасывания - возможность сочетания несовместимых ЛВ - коррекция органолептических свойств

4 Производственные преимущества - автоматизация и механизация - высокая экономичность - безопасность и гигиеничность - массовость и серийность

5 Эксплутационные преимущества - портативность - компактность - устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды - удобство транспортировки, хранения и отпуска - продолжительный срок хранения - простота и безопасность обращения

6 Недостатки Низкая биодоступность (по сравнению с порошками и ЖЛФ) Недостаточная стабильность в определенных климатических условиях Явление цементации таблеток Невозможность введения больному в бессознательном состоянии Раздражающее действие ВВ Сильное раздражение слизистых оболочек в зоне растворения и всасывания

7 Классификация таблеток 1. По способу производства: - прессованные (собственно таблетки) – 98%; -тритурационные 2. По составу: -простые -сложные 3. По структуре: -однородные -каркасные -многослойные -с покрытием или без него -ретард (из микрокапсул) и др.

8 4. По характеру покрытия: -Дражированные -Прессованные -Пленочные 5. По области, способу и месту применения: -Для внутреннего (желудочные, сублингвальные, защечные) -Для наружного (приготовления растворов, вагинальные, ректальные, глазные) -Имплантационные

9 6. По функциональному признаку: -Медицинские -Фармацевтические 7. По продолжительности или по кинетике выделения -Быстро -Ступенчато, периодично -Равномерно

10 Общая технологическая схема получения таблеток Подготовка таблеточной массы Таблетирование Покрытие оболочками Стандартизация Фасовка, упаковка, маркировка

11 физико-химические и технологические свойства таблетируемых материалов

12 Лекарственные порошок Дисперсная система, состоящая из большого числа кристаллических частиц различного размера, которые обладают определенными свойствами

13 Свойства лекарственных веществ Физико-химические Технологические Форма и размер частиц Смачиваемость Гигроскопичность Наличие кристаллизационной влаги Насыпная масса Пористость Текучесть Прессуемость

14 Форма и размер частиц Анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Удлиненной формы - длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т. п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т. п.).

15 Изодиаметрические (симметричные, равноосные) это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т. п.

16 Форма частиц Изодиамерические Анизодиамерические Хорошая сыпучесть Большая объемная плотность Плохая сыпучесть Малая объемная плотность

17 Смачиваемость – взаимодействие жидкость с поверхностью порошка Краевой угол смачиваемости: -Полное смачивание -Частичное смачивание -Несмачивание

18 Смачиваемость а) полным смачиванием жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической Смачиваемость пропорционально влияет на распадаемость таблеток

19 Физико-химические свойства Гигроскопичность Удельная поверхность Внутреннее трение Влажность Электрические свойства

20 Технологические свойства таблетируемых материалов Фракционный (гранулометрический) состав или распределение частиц материала по крупности, Определяют методом ситового анализа ФС зависит: -формы и размера частиц ФС влияет: -степень сыпучести порошка -стабильность таблеток -точность дозировки ЛВ -качественные характеристики таблеток

21 Насыпная масса (плотность) масса единицы объема свободно насыпанного материала НМ зависит: -фракционного состава, - влажности, -плотности порошка Определяют путем свободной засыпки порошка в определенный объем с последующей утряской взвешиванием с точностью до 0,01 г. НМ влияет: - на текучесть порошка

22 Текучесть (сыпучесть) способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток Угол естественного откоса является показателем, определяющим потенциальную текучесть сыпучего материала

23 Пористость - наличие пустот между частицами и внутри отдельных частиц Чем больше пористость, тем меньше вещества помещается в форму Открытая пористость – между и внутри частиц имеется выход наружу Определение пористости: - методом прессования до нулевой пористости - методом вытеснения – замещают открытые поры жидкостью под вакуумом (опр.разницу объемов до и после вакуумирования)

24 Прессуемость – способность веществ после применения давления образовывать новую структуру (таблетку ) Определяют по величине давления, которое нужно приложить, чтобы спрессовать таблетку

25 Прямое прессование Случаи использования: - изодиаметрическая форма кристаллов - монодисперсный фракционный состав - влажность - хорошая сыпучесть, прессуемость - большая объемная плотность KCL, NaCl, KMnO 4

26

27 Случаи прямого прессования Простое прямое прессование Путем принудительной подачи таблетируемого материала из воронки таблеточной машины в матрицу, что требует специальных устройств Прессование с предварительной кристаллизацией веществ Прессование с вспомогательными веществами

28 Случаи прямого прессования Прессование с предварительной кристаллизацией веществ (кислоты – ацетилсалициловая и аскорбиновая). Прессование с вспомогательными веществами ( бромкамфара, гексаметилентетрамина и ПАСК-натрия в состав массы для прессования вводят разрыхляющие и антифрикционные вещества )

29 ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК Наполнители, применяются для придания таблетке определенной массы (содержание не нормируется) - Крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза, магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая, желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальция карбонат, кальция фосфат двузамещённый, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. сахароза,

30 Новые вспомогательные вещества для таблетирования: модифицированный крахмал - Starch-1500 (Colocron, США), Таблеттоза (Meggle, Германия), сорбит и «сопряженные» кальция карбонат и сорбит - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Повидон 630-S (BASF, Германия), сахароза прессуемая - Compri Sugar® (Suedzucker AG), сорбит для прямого прессования - Parteck® SI (Merck KGaA), маннит для прямого прессования -Parteck® M (Merck KGaA), целлюлоза микрокристаллическая - Microcel® MC 102 (Blanver Farmoquimica Ltda), комбинация лактозы моногидрата с двумя видами ПВП - Лудипресс (BASF, Германия) и другие. В качестве дезинтегрантов применяются: кроскармеллоза натрия - Explocel и Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), натрия гликолят крахмала (Avebe, Нидерланды) и натрия гликолят крахмала - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток (не норм, 1- 5%) -Вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др.

32 Разрыхлители Обеспечивают быстрое механическое разрушения таблетки в жидкой среде 1) набухающие - вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью (не норм). - кислота альгиновая и ее натриевая соль, - амилопектин, -ультра амилопектин, -метилцеллюлоза (МЦ), - натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na KMЦ), -микрокристаллическая целлюлоза, -агар-агар - поливинилпирролидон (ПВП).

33 2) Смачивающие - улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению (не норм, твин не более 1%). -Неионогенные поверхностно-активные вещества (твины), -крахмал

34 3) Газообразующие - обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования (не норм). -смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; -кислоты лимонной с кальция карбонатом

35 Скользящие вещества обеспечиваю т скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию - крахмал, - Тальк (не более 3%), - полиэтиленоксид-4000, - Аэросил (не более 10%), - стеариновая кислота, -кальция и магния стеарат

36 Смазывающие - стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. Противоприлипающие - крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000, стеариновая кислота, кальция и магния стеарат и др. (стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата не более 1%)

37 Пленкообразователи (не норм) - Ацетилфталилцеллюлоза (АЦФ), - МЦ, -ПВП, - ПВС, -Этилцеллюлоза -ОПМЦ

38 Корригенты Вкуса Запаха Цвета (красители) Пигменты

39 Красители для улучшения внешнего вида и обозначения терапевтической группы ЛВ - индиго (синего цвета), - тартразин (желтый), -э озин -смесь индиго и тартразина ( зеленый цвет) - титана диоксид (белый). -природные красители: хлорофилл, каротиноиды, окрашенные жиро сахара

40 Пластификаторы - Глицерин, - твин-80, - вазелиновое масло, - кислота олеиновая, - полиэтиленоксид-400, - пропиленгликоль

41 Пролонгаторы и вещества для создания гидрофобного слоя - воск белый, - масло подсолнечное, - масло хлопковое, - монопальмитин, - трилаурин, - парафин

42 Грануляция Процесс укрепления и уплотнения частиц материала до определенной величины Получение зерен с заданными технологическими свойствами

43 Мелкодисперсный порошок Зернистый порошок

44 Равномерное распределение частиц сцепление частиц возможность прессоваться концентрация ЛВ в воздухе (меньше пылят) стабильность таблетки устойчивость к неблагоприятным факторам внешней среды

45 ГРАНУЛЯЦИЯ СУХАЯ ВЛАЖНАЯ СТРУКТУРНАЯ

46 Сухая грануляция 1) Грануляция размолом - гранулы получают из высушенной таблетируемой массы, предварительно увлажненной. Исп. Экцельсиор, вертикальные грануляторы 2) В случае невозможности увлажнения - размол брикетов 3) Грануляция плавлением – для веществ, не разрушающихся при температуре плавления

47

48 Влажная грануляция Подготовленную влажную пластичную массу протирают через гранулятор, полученные гранулы высушивают

49 Отвешивание ЛВ и ВВ Определение свойств Смешивание Приготовление склеивающего раствора Добавление склеивающего раствора Грануляция Сушка, сферонизация Анализ гранулята

50 Гранулирование влажное

51 Центробежный смеситель-гранулятор

52 Высокоскоростные смесители-грануляторы

53 Пресс-гранулятор Размер и форма гранул, получаемых на гранулоформующих машинах, зависят от размера и формы отверстий в валках (матрицах)

54 Сушка гранулята Барабанные сушилки Полочные сушилки с подачей воздуха Инфракрасные рациональные сушилки Сублимационные сушилки

55 Сушка гранулята

56 Обкатывание гранул Сферонизация – технологический прием, направленный на получение круглых гранул, которые обеспечивают хорошую сыпучесть и получение таблеток с минимальными отклонениями по массе Получают гранулы шарообразной формы

57 Мармеризер Пластина мармеризера Скорость вращение об/мин Время обкатки 2 мин

58 Недостатки влажного гранулирования Термическое воздействие Воздействие воздуха Влажная среда – развитие микроорганизмов

59 Опудривание гранулята Цель – предотвращение слипания гранул Обсыпка мелкодисперсными порошками – измельченной мелкокристаллической целлюлозой, тальком, ликоподием, крахмалом

60 Структурная грануляция Образование новых структур – гранул Получение гранул сферической формы Высокая производительность (смешивание, гранулирование, сушка) - псевдоожижения - распылительного высушивания - дражирования

61 Гранулирование в псевдоожиженном слое СГ – 30, 60

62 Гранулирование распылительным высушиванием

63 Анализ гранулята Гранулометрический состав Влагосодержание (2-6%) Однородность дозирования (количественное содержание ЛВ в разных порциях гранулята) Сыпучесть Насыпная масса Прессуемость

64 Прессование Процесс образования таблеток из гранулята под давлением

65 Выбор формы и размера таблеток Основное требование – предназначение таблеток и доза ЛВ (детская – без острых краев и углов, вагинальные – торпедообразные, колечки) Форма обеспечивает структурно-механические свойства таблеток (прочность) Оптимальное соотношение высоты и диаметра таблетки – высота 30-40% от диаметра ОСТ «Таблетки, типы и размеры»

66 ТАБЛЕТ-ПРЕССЫ Кривошипно- шатунные Роторные

67 Кривошипно-шатунные таблеточные машины Переводят вращательные движения в поступательные Мало производительны М.б.салазочные и башмачные (различаются по принципу движения загрузочной воронки) Имеют 1 комплект пресс-инструмента Рабочим является верхний пуансон, нижний выталкивает таблетку

68 Кривошипные таблеточные машины (КТМ) Однопозиционные машины

69 Прессование. Таблеточные машины Матрица Пуансоны

70 Роторные ТМ Имеют 12, 24, 41 и 55 пресс-инструментов, расположенных на роторе Рабочими являются два пуансона (верхний и нижний)

71 Прессование Сжатие материала в замкнутой форме (матрице) В РТМ пуансоны движутся навстречу друг другу с одинаковой скоростью, создавая равномерно нарастающее давление на верхнюю и нижнюю часть таблетки

72 Фазы процесса таблетирования 1. уплотнение-подпрессовка происходит сближение и уплотнение частиц материала без деформации за счет смещения частиц относительно друг друга и заполнения пустот. Начинается при малых давлениях, энергия тратится на преодоление внутреннего сопротивления

73 2. Образование компактного тела Обладает достаточной механической прочностью Происходит дальнейшее заполнение пустот Возникает упругая и хрупкая деформация, увеличение числа контактных поверхностей

74 3. Объемное сжатие компактного тела При высоких величинах давления механическая прочность таблетки изменяется незначительно и происходит объемное сжатие частиц порошка, не увеличивается число контактных поверхностей

75 Выталкивание Верхний пуансон начинает подниматься, нижний следует за ним и останавливается точно на срезе матрицы, выталкивая таблетку на поверхность стола Скорость движения верхнего пуансона должна быть выше нижнего, иначе произойдет разрушение таблетки В РТМ движением ротора таблетка подводится к специальному ножу-отсекателю и направляет таблетку в лоток

76 Роторно таблеточные машины (РТМ) -дозирование материала, -прессование (образование таблетки), -выталкивание таблетки - сбрасывание

77 Теории таблетирования Таблетка – связно-дисперсная система без дисперсионной среды Механическая Электросатическая Спекания Капиллярно-коллоидная

78 Оценка качества таблеток Статья ГФ «Таблетки» Внешний вид Средняя масса и отклонение от средней массы Прочность таблеток Прочность на сжатие Барабанный истиратель

79 Распадаемость таблеток Прибор «Качающаяся корзинка »

80 Скорость растворения действующих веществ Прибор «Вращающаяся корзинка »

81 Покрытие таблеток оболочками. внешний вид, механическую плотность, скрыть неприятный вкус, запах и пачкающие свойства таблеток, защитить от воздействия окружающей среды локализовать или пролонгировать действие лекарственного вещества, защитить слизистые оболочки ЖКТ от разрушающего действия ЛВ

82 Дражированные покрытия Стадии: грунтовка (обволакивание), тестовка (наслаивание), шлифовка (сглаживание) глянцевание

83 Грунтовка проводится с целью создания на таблетках шероховатой поверхности- базисного слоя, на котором в последствии легко нарастить другой слой, который будет хорошо держаться. Увлажняют сиропом сахарным и равномерно обсыпают сначала мукой, а через 3-4 мин магния карбонатом основным. Операцию повторяют 2-3 раза.

84 Тестовка. Загрунтованные таблетки обливают тестообразной массой, состоящей и муки и сиропа, и обсыпают магния карбонатом основным. Эту операцию проводят до 14 раз. В последние порции добавляют краситель.

85 Шлифовка. Сглаживание поверхностей, шероховатостей, небольших выступов и щербинок на поверхности оболочек осуществляется во вращающемся обдукторе небольшим количеством сиропа сахарного с добавлением 1 % желатина. Затем таблетки сушат в течение 3040 мин.

86 Глянцевание. Массу для глянца небольшими порциями вносят во вращающийся котел. Для ускорения процесса прибавляют небольшое количество талька.

87 Пленочные покрытия Водорастворимые покрытия -ПВП, -МЦ, -оксипропиленметилцеллюлоза, - NaKMЦ, и др., наносимые на таблетки в виде водно-этанольных или водных растворов.

88 Покрытия, растворимые в желудочном соке -диэтиламинометилцеллюлоза, -бензиламиноцеллюлоза, -парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы и др. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях: этаноле, изопропаноле, ацетоне.

89 Покрытия, растворимые в кишечнике -ацетилфталилцеллюлозу, -метафталилцеллюлозу, -поливинилацетатфталат, -фталаты декстрина, -лактозы, -маннита, -сополимеры винилацетата с кислотами акриловой, метакриловой; -смолы полиакриловые. Пленкобразователи наносят на таблетку в виде растворов в этаноле, изопропаноле, этилацетате, ацетоне, толуоле или в смесях указанных растворителей.

90 Нерастворимые покрытия представляют собой пленки с микропористой структурой. -синтетических производных целлюлозы ( этилцеллюлозы и ацетилцеллюлозы) Наносят на таблетки в виде растворов в этаноле, изопропаноле, ацетоне, хлороформе, этилацетате, толуоле.

91 Методы нанесения пленочных покрытий Нанесение покрытий в дражировочном котле

92 Нанесение покрытий в псевдоожиженном слое

93 Нанесение покрытий в установке центробежного действия

94 Прессованные (напрессованные) покрытия

95 Фасовка и упаковка таблеток Контурная ячейковая упаковка В качестве термоформируемой пленки чаще всего применяется жесткий непластифицированный или слабопластифицированный поливинилхлорид, который хорошо формуется и термосклеивается с различными материалами (фольгой, бумагой, картоном, покрытыми термолаковым слоем).

96 Контурная безъячейковая упаковка Целлофан, покрытый термосклеивающимся лаком и ламинированная пленка в виде двойной ленты подается на бобины и термически сваривается, в непроклеенных местах которой находятся упаковываемые таблетки.