ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ Зав. кафедрой факультетской терапии, д.м.н., профессор Ольга Алексеевна Ефремова

Основные функции печени Печень – центральный орган биохимического гомеостаза организма Печень – центральный орган биохимического гомеостаза организма Обмен белков Обмен белков Обмен углеводов Обмен углеводов Обмен жиров Обмен жиров Обмен билирубина Обмен билирубина Обмен ферментов, гормонов и витаминов Обмен ферментов, гормонов и витаминов Обезвреживание эндогенных и экзогенных токсинов Обезвреживание эндогенных и экзогенных токсинов Синтез и секреция желчи Синтез и секреция желчи

Метаболизм углеводов Глюкоза Галактоза Фруктоза Манноза Пентозы Лактат Глицерин Гликоген Метаболизм аминокислот Аминокислоты Мочевина Метаболизм белков Липопротеины Альбумин Факторы коагуляции Гормоны ферменты Метаболизм липидов Жирные кислоты Жиры Кетоновые тела Холестерин Желчные кислоты Витамины Биотрансформация Лекарственные вещества Стероидные гормоны Желчные пигменты Этанол Печень ответственна за биосинтез, депонирование, конверсию, экскрецию веществ Обмен веществ в печени

Определение Хронический гепатит –полиэтиологическое диффузное воспалительное прогрессирующее или стабильное поражение печени, которое длится более 6 мес. и проявляется гепатоцеллюлярным некрозом и/или лимфоплазмоцитарной и макрофагальной инфильтрацией портальных трактов и умеренным фиброзом

1. По этиологии: - вирусный гепатит В - вирусный гепатит С - вирусный гепатит D - неопределенный вирусный гепатит - аутоиммунный гепатит, типы 1, 2, 3 - токсический, в т.ч. лекарственно- индуцированный гепатит - метаболический (при гемохроматозе, при болезни Коновалова-Вильсона, при недостаточности α-1-антитрипсина) - криптогенный Лос-Анджелесская классификация 1994 г.

Отдельно выделяют алкогольную болезнь печени: алкогольный стеатогепатит и алкогольный цирроз печени

Следует помнить ! В структуре хронических болезней печени преобладают вирусные и алкогольные поражения (70-80%) В структуре хронических болезней печени преобладают вирусные и алкогольные поражения (70-80%) Нередко наблюдаются смешанные поражения печени (вирус + алкоголь, алкоголь + лекарство, вирус + ожирение и т.д.) Нередко наблюдаются смешанные поражения печени (вирус + алкоголь, алкоголь + лекарство, вирус + ожирение и т.д.) Любые лекарственные препараты, в т.ч. применяющиеся для лечения болезней печени, могут выступать в роли факторов развития гепатита Любые лекарственные препараты, в т.ч. применяющиеся для лечения болезней печени, могут выступать в роли факторов развития гепатита

Вирусы Вирус А ­ дает тяжелое течение острого гепатита, но только в 1% случаев переходит в хронический. Вирус В ­ у 20­ - 40% больных ОВГ В происходит трансформация в хронический гепатит. Вирус С ­ в 50­ - 80% случаев ОГ переходит в хронический гепатит и в 20% ­ в цирроз печени. Вирус D ­ самостоятельно данный вирус не вызывает гепатит, так как неполный геном, сочетается с вирусом В. Вирус Е ­ в ХГ переходит, если сочетается с В­ инфекцией, и тогда летальность достигает 75­ - 80%.

Способы передачи вируса Гепатиты В, D, С, F, G, TTV - через кровь (парентеральный способ).

ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Гепатит В провоцирует как острые, так и хронические формы гепатита. Гепатит В провоцирует как острые, так и хронические формы гепатита. Источниками инфекции служат больные с острыми и хроническими формами гепатита, а так же вирусоносители. Передача вируса осуществляется через кровь, естественными и искусственными путями. Источниками инфекции служат больные с острыми и хроническими формами гепатита, а так же вирусоносители. Передача вируса осуществляется через кровь, естественными и искусственными путями.

Вирус гепатита В Вирион сферической формы, сложный,42-45 нм, в центре 2 нитчатая циркулярно-замкнутая ДНК. –нить полная, +нить дефектна на 15-60% по длине. Капсид кубической симметрии. АГ- HB S, синтезируется в большом количестве, часть циркулирует в крови в виде полых образований d – 22 нм, а длина 22 – 700 нм. АГ- HB C, находится в составе вириона в ядрах гепатоцитов и в кровь не поступает, но при прохождении через мембрану клетки от него отделяется HB е, который и обнаруживается в крови. АГ- HB X – трансактиватор вирусной транскрипции, участвует в вирусном канцерогенезе.

ВГВ

Электронограмма HBs-антигена ВГВ

Модель вируса гепатита В

Особенности патогенеза ХВГ В Вирус гепатита В не оказывает прямого цитопатогенного эффекта на гепатоциты Основной мишенью иммунной агрессии являются HbcAg, HbeAg, печеночные аутоантигены, против которых направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов и антителозависимая клеточная цитотоксичность больного.

Особенности патогенеза ХВГ В Мутантные вирусы изменяют состав сывороточных антигенов, что поддерживает репликацию и деструкцию гепатоцитов продолжительное время Репликация вируса может происходить не только в печени, но и в мононуклеарных клетках, половых и слюнных железах, щитовидной железе, которые также становятся мишенями иммунологической агрессии

Факторы, влияющие на прогрессирование гепатита В Нве-Ag-емия Уровень ДНК ВГВ Микст-инфекция Ко-инфекция ВИЧ Старший и пожилой возраст Выраженность цитолиза Регулярное употребление алкоголя (> 60 г/день для мужчин и 40 г для женщин) Прием прочих потенциально гепатотоксических препаратов Сопутствующие неалкогольный стеатогепатит, гемохроматоз

Модель вируса гепатита С

Гепатит С передается при контакте с кровью. Гепатит С может приводить к развитию хронического гепатита, завершающегося циррозом печени и раком печени. Гепатит С передается при контакте с кровью. Гепатит С может приводить к развитию хронического гепатита, завершающегося циррозом печени и раком печени.

Особенности патогенеза ХВГ С НCV обладает прямым цитолитическим действием, вызывающим распад гепатоцитов и повышение инфицированных гепатоцитов Антигены НСV обладают слабой иммуногенностью и не индуцируют выраженных иммунопатологических реакций Гуморальный иммунный ответ при гепатите С выражен слабо

Источником вируса D служит больной человек или вирусоноситель. Заражение вирусом D происходит при попадании вируса непосредственно в кровь. Пути передачи схожи с таковыми при гепатитах В или С. Источником вируса D служит больной человек или вирусоноситель. Заражение вирусом D происходит при попадании вируса непосредственно в кровь. Пути передачи схожи с таковыми при гепатитах В или С.

Гепатит Е провоцирует симптомы схожие с симптомами гепатита А, хотя иногда может принимать фульминантное развитие, в особенности у беременных женщин. Пути передачи те же, что и при гепатите А (то есть с загрязнёнными продуктами питания и водой). Гепатит Е провоцирует симптомы схожие с симптомами гепатита А, хотя иногда может принимать фульминантное развитие, в особенности у беременных женщин. Пути передачи те же, что и при гепатите А (то есть с загрязнёнными продуктами питания и водой).

Гепатит G был идентифицирован недавно. Возможны пути передачи с кровью и через половой контакт. Его первичное размножение в печени на данный момент не доказано. Гепатит G был идентифицирован недавно. Возможны пути передачи с кровью и через половой контакт. Его первичное размножение в печени на данный момент не доказано.

Алкогольная болезнь печени Алкоголь – сильный гепатотоксичный яд. При хроническом поступление алкоголя нарушается способность печени его обезвреживать.

Избыток липидов и нейтрального жира Блокада удаления липидов из печени Гиперфункция: Гепатомегалия Гиперлипидемия Жировой гепатоз Накопление ацетальдегида: Стимуляция ПОЛ Накопление свободных радикалов Повреждение гепатоцитов Усиление холестаза Перивенулярный алкогольный гиалин -тельца Меллори (микроскопически) Снижение синтеза ДНК в гепатоцитах, альбумина и белков печени Образование алкогольного гиалина: Усиление аутоиммунных реакций Гиперпродукция цитокинов Поддержание воспаления Стимуляция процессов фиброгенеза (цирроза) Некроз гепатоцитов Патогенез алкогольного поражения печени

Механизмы медикаментозного поражения печени прямое токсическое действие препарата на клетки печени токсическое действие метаболитов лекарственных средств иммуноаллергические поражения печени митохондриальная токсичность Прямое повреждение холангиоцитов Активация апоптоза

Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа».

Особенности патогенеза хронического аутоиммунного гепатита Угнетение Т-супрессорной популяции лимфоцитов гепатит Стимуляция цитолиза лимфоцитами- киллерами печени Появление антител к ядрам, митохондриям, гладким мышцам, специфическому липопротеиду гепатоцитов

Должны отсутствовать иммунологические (серологические) признаки гепатитов В, С, D. Наличие гипергаммаглобулинемии, типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4), Сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) Особенности течения хронического аутоиммунного гепатита

Наличие аутоантител: антинуклеарные антитела ( ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам Особенности течения хронического аутоиммунного гепатита

Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют. Быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию Особенности течения хронического аутоиммунного гепатита

- заболевание печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии. Хронический криптогенный гепатит

Этиология хронических гепатитов

Клинические синдромы при ХГ: Астено-вегетативный Диспепсический Абдоминально-болевой Иммуновоспалительный Геморрагический Холестатический Синдром гиперспленизма Отечно-асцитический

Следует помнить ! Печень не болит! Болевые рецепторы есть: Печень не болит! Болевые рецепторы есть: - в капсуле (травма, быстрое расширение) - в капсуле (травма, быстрое расширение) - стенке крупных желчных протоков (камень, нарушение моторики) - стенке крупных желчных протоков (камень, нарушение моторики) Болезни печени часто вообще не имеют никаких клинических проявлений Болезни печени часто вообще не имеют никаких клинических проявлений Диагностика любого заболевания печени требует специального лабораторно- инструментального обследования Диагностика любого заболевания печени требует специального лабораторно- инструментального обследования

Функциональное состояние печени (основные биохимические синдромы): Синдром цитолиза Синдром мезенхимального (иммунного) воспаления Синдром холестаза Синдром печеночно-клеточной недостаточности Синдром гиперазотемии

Биохимические синдромы Синдром цитолиза – некроз гепатоцитов с повреждением их мембран: повышение трансаминаз: АСТ – чаще при токсическом поражении, АЛТ – чаще при вирусном поражении, повышение глутаматдегидрогеназы (ГДГ) Синдром холестаза – повышение конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), холестерина, В-липопротеидов, желчных кислот

Биохимические синдромы Синдром мезенхимального воспаления – повышение показателей тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, иммуноглобулинемия Синдром печеночно-клеточной недостаточности – нарушение синтетической функции печени (гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипотрансферринемия и т.д.) Синдром гиперазотемии – увеличение азота крови

Клинически активность некровоспалительного процесса в печени оценивается по уровням АЛТ Минимальная (мягкая) < 3 норм Умеренная 3-10 норм Тяжелая (высокая) >10 норм

Клинические синдромы: Астено-вегетативный синдром Желтушный синдром Иктеричность склер

Объективное обследование Иктеричность видимых слизистых и кожных покровов Сосудистые звездочки (телеангиоэктазии телеангиоэктазии) на коже шеи, плеч, груди, спины «Печеночные» ладони (эритема тенара и антитенара на фоне бледной ладони) «Малиновый» язык Гепатомегалия, уплотнение и чувствительность печени при пальпации Возможно развитие (при тяжелом течении) кожного зуда, портальной гипертензии, «печеночного» запаха изо рта, энцефалопатии Асцит

Желтушный синдром Отечно-асцитический синдром Выраженная портальная гипертензия у женщины с опухолью печени, развившейся в результате хронического вирусного гепатита В ГЕПАТИТ В

ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С Иктеричность склер Желтушность кожи, зуд, расчесы Немотивированная слабость, астения, телеангиоэктазии

1. Желтушность кожи. На представленном снимке виден четкий контраст между нормальной кожей и желтушной кожей при остром гепатите. 2. Сыпь при вирусном гепатите. В представленном случае видна пятнистая сыпь на голени.

1. Моча при гепатите. Моча с примесью желчных пигментов имеет зеленоватый или буровато- желтый цвет. При взбалтывании на ее поверхности образуется стойкая пена. Моча приобретает оранжевый цвет. 2. Желтушность склер. Билирубин обладает особым сродством к эластическим волокнам, поэтому структуры с высоким их содержанием (кожа, склеры, сосуды) легко приобретают желтушную окраску

ЖЕЛТУХА ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

ПИГМЕНТАЦИЯ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

Холестатический гепатит РАСЧЕСЫ КОЖИ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ

КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (I)

КСАНТОМЫ ПРИ ХОЛЕСТАЗЕ (II)

Инструментальная диагностика ХГ УЗИ печени, селезенки Сцинтиграфия печени Пункционная биопсия печени Вместо биопсии сейчас рекомендуют использовать: Исследование сывороточных маркеров некроза (Fibrotest) Эластометрия (Fibroscan)

Нормальная структура печени Умеренно выраженный фиброз Гепатит с переходом в цирроз печени Цирроз печени У 10% больных с хроническим гепатитом С на протяжении 20 лет, и у 20% больных на протяжении 30 лет, несмотря на проводимую терапию происходит трансформация гепатита в цирроз печени Заболевания печени на клеточном уровне

0 – фиброз отсутствует 1 – слабо выраженный перипортальный фиброз 2 – умеренный фиброз с порто-портальными септами 3 – выраженный фиброз с порто-центральными септами, развитие цирроза печени Степень выраженности фиброза

-учитывает в баллах следующие морфологические компоненты хронического гепатита: 1)перипортальные некрозы гепатоцитов, включая мостовидные - оцениваются от 0 до 10 баллов; 2)внутридольковые фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов - оцениваются от 0 до 4 баллов; Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

3)воспалительный инфильтрат в портальных трактах - оцениваются от 0 до 4 баллов; 4)фиброз - оцениваются от 0 до 4 баллов. ИГА от 1 до 3 баллов свидетельствует о наличии "минимального" хронического гепатита. Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

При нарастании активности (ИГА баллов) можно говорить о "мягком" хроническом гепатите. ИГА в 9-12 баллов характерен для "умеренного", а в баллов - для "тяжелого" хронического гепатита. Индекс гистологической активности (ИГА) процесса ("индекс Knodell«)

Морфологические изменения в печени у больного с хроническим гепатитом В Некроз гепатоцитов Нормальная структура печени

До начала лечения обязательно определяют генотип вируса, чтобы установить продолжительность терапии и вероятность успеха

Тест на вирусную нагрузку предназначен для того, чтобы определить, является ли пациент активно инфицированным ВГС. Ранее вирусная нагрузка измерялась в количестве копий вируса. В настоящее время ее обычно измеряют в Международных Единицах на мл (МЕ/мл).

Тест на вирусную нагрузку ВН определяют измеряя количество РНК, или генетического материала вируса гепатита С в крови. Наличие вирусных РНК в крови указывает на то, что вирус активно репродуцируется и инфицирует новые клетки. Тест проводят после обнаружения антител на ВГС. При этом измеряют количество РНК вируса гепатита С в миллилитре крови.

Типы тестов на ВН Качественные тесты - это тесты, определяющие наличие РНК ВГС в крови. Количественные тесты позволяют измерить количество вируса в 1 мл крови.

Виды тестов на ВН 1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 2. Метод разветвлённой ДНК (р-ДНК) 3. Метод транскрипционной амплификации (ТМА)

Интерпретация Вирусная нагрузка бывает высокой и низкой. Она может быть выражена в количестве копий вируса на мл низкая: менее 2 миллионов копий высокая: более 2 миллионов копий, или в Международных Единицах на мл (МЕ/мл) низкая: менее 800,000 МЕ/мл высокая: более 800,000 МЕ/мл.

Для острого гепатита не свойственны следующие проявления: печеночные знаки стойкая спленомегалия системность поражения гипоальбуминемия гипергаммаглобулинемия высокие показатели тимоловой пробы положительные аутоиммунные пробы Дифференциальный диагноз ХГ с затянувшимся острым гепатитом

Лечение хронических гепатитов

Общие подходы к лечению болезней печени Этиотропное лечение – направленное на причину болезни (интерферон-α при гепатите С) Этиотропное лечение – направленное на причину болезни (интерферон-α при гепатите С) Патогенетическое лечение – направленное на механизм развития болезни (преднизолон при аутоиммунном гепатите) Патогенетическое лечение – направленное на механизм развития болезни (преднизолон при аутоиммунном гепатите) Симптоматическое лечение – направленное на отдельные проявления болезни (фуросемид при асците) Симптоматическое лечение – направленное на отдельные проявления болезни (фуросемид при асците)

Лечение хронического вирусного гепатита Основные ориентиры: тип вируса стадия его развития степень активности воспалительного процесса Морфологические изменения в ткани печени степень нарушения функции печени

Этиопатогенетическая терапия хронических вирусных гепатитов: противовирусные средства, нарушающие репликацию вируса гепатопротекторы иммуномодулирующие препараты, изменяющие иммунный ответ препараты, улучшающие метаболические процессы в печени дезинтоксикационные средства

Для лечении ХВГ В используются три группы препаратов Интерфероны – интерферон-альфа 2 а и 2 в, пегилированный интерферон Аналоги нуклеозидов – ламивудин (зеффекс), адефовир, фамцикловир и др. Иммуностимуляторы – тимозин- альфа, вакцины НBV, интерлейкин- 12

Эффективность лечения Снижение ВН во время лечения свидетельствует о том, что лечение эффективно. Если лечение приводит к неопределяемому уровню вирусной нагрузки, говорят, что оно дало полный вирологический ответ.

Успех лечения в значительной мере зависит от: Лечение интерфероном правильности выбора противовирусного препарата дозы препарата длительности терапии использования комбинации с другими препаратами

Механизм действия интерферона ингибируют синтез макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса повышает активность клеточного и гуморального звеньев иммунитета, направленных на нейтрализацию вируса или на уничтожение пораженных им клеток печени

тяжелая печеночно- клеточная недостаточность Основные противопоказания к назначению интерферонов злокачественная опухоль гипер- чувствитель- ности к препарату беременность лейко- и тромбоцито пения сопутствующие аутоиммунные заболевания СПИД наркомания

Частота побочных эффектов терапии интерфероном (%)

Рекомендации по лечению Для повышения эффекта лечения и уменьшения побочных действий предложено сочетать ИФ с цитокинами в виде лейкинферона в состав которого входит интерлейкин 1, ФНО и ряд других факторов. Назначают раза в неделю парентерально или в виде ректальных свечей в течение недель чередуя его с a-ИФ в дозе 1 - 1,5 млн. ед. внутримышечно или подкожно, курс мес., интервал недели.

Рекомендации по лечению Вопрос о лечении решается индивидуально, с учетом тяжести поражения печени, сопутствующих заболеваний, риска тяжелых побочных эффектов и вероятности успеха лечения

Благоприятный вирусологический ответ (БВО) без значительного фиброза, метаболического синдрома, коинфекции ВИЧ – срок терапии 16 недель Нет БВО, повторно тестируем на 12 неделе, если есть динамика уменьшения вируса – продолжительность лечения увеличиваем до 48 недель. Конечная цель – УВО (устойчивый вирусологический ответ) Длительность терапии:

Критерии эффективности противовирусной терапии ХВГ С Значительное снижение или нормализация уровня трансаминаз Отсутствиеклиническихпризнаковболезни Отсутствие HCV -РНК

Клинико-биохимическая ремиссия характеризуется NB! Полная ремиссия подтверждается гистологическими данными Хорошим субъективным самочувствием Уменьшением утомляемости и повышениемработоспособности Снижением трансаминаз до уровня Снижением трансаминаз до уровня не более двух норм

Пациентам с позитивной РНК HCV и нормальными показателями аминотрансфераз в настоящее время не рекомендуется назначать терапию интерфероном, их необходимо обследовать каждые 4-6 месяцев

Лечение хронического алкогольного гепатита 1. Витаминотерапия (В12, В1, B6, РР, фолиевой кислоты или комбинированных препаратов). 2. Гепатопротекторы. 3. Кортикостероиды при тяжелом гепатите либо у пациентов с энцефалопатией для снижения летальности (40 мг преднизолона в течение 4 нед. или пульс–терапия).

Лечение хронического алкогольного гепатита 4. При развитии цирроза основные усилия должны быть сосредоточены на профилактике и лечении его осложнений (кровотечения из варикозных вен пищевода, асцита, печеночной энцефалопатии). 5. Методом выбора при фульминантной форме ОАГ, а также у некоторых больных с алкогольным циррозом печени может быть трансплантация печени при условии минимум 6-месячной абстиненции.

Примеры гепатопротекторов Ф осфоглив в/в струйно 2,5 г х 2 р в день (10-30 дней), по 2 капс. Х 3-4 р в день Ессенциале Н 2 капс х 3 р в день, 10,0 в/в на аутокрови 1 р в день 14

Лечение хронического холестатического гепатита Урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк) ( мг/кг/сут) Гептрал (адеметионин) по мг в сутки в/м, в/в, или по 2-3 табл в день Гепатофальк-планта по 1 капсуле 3 раза в сутки, гепабене по 1 капсуле 3 раза в сутки, эссенциале-Н Дезинтоксикационная терапия

Лечение аутоиммунного гепатита Используют две схемы лечения: монотерапия ГКС и сочетание ГКС с азатиоприном или 6 - меркаптопурином.

Осложнения хронических гепатитов: цирроз печени рак печени печеночная кома

Спасибо за внимание