Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского (ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава РФ) о образования Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся наличием типичных аутоантител, повышением уровня гамма-глобулинов и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию

Этиология и эпидемиология Частота АИГ в европейских странах составляет 0,1– 1,9 на населения в год, а распространенность колеблется от 2,2 до 17 случаев на населения. Частота аутоиммунного гепатита в Японии намного ниже, чем в Европе, и составляет всего лишь 0,01–0,08 на населения в год.

Возможные этиологические факторы аутоиммунного гепатита. Вирусы гепатита A, B, C, D Вирус простого герпеса (тип 1) Вирус Эпштейна-Барра Вирус ветряной оспы Интерферонотерапия (при гепатите B и C) Бактерии Сальмонеллезный антиген Дрожжевые грибки Токсины Лекарственные препараты: Оксифенизатин α- Метилдопа Нитрофурантоин Миноциклин Кетоконазол Диклофенак Дантролен Клометацин Пропилтиоурацил Тикринафен Изониазид и др

Клинические симптомы и данные объективного обследования Как и при других хронических заболеваниях печени, клинические симптомы аутоиммунного гепатита включают слабость, утомляемость, мышечные и суставные боли, периодическую лихорадку. При объективном обследовании удается пропальпировать печень ниже края правой реберной дуги, на кожных покровах лица обнаруживаются телеангиэктазии, на ладонях – пальмарная эритема. Однако примерно у 10% больных аутоиммунный гепатит протекает бессимптомно

Иммунные нарушения, ассоциированные с аутоиммунным гепатитом. Ревматоидный артрит Гемолитические анемии Нефропатии Системная красная волчанка (СКВ) Аутоиммунный тиреоидит Аутоиммунная тромбоцитопения Ревматический васкулит Иридоциклит Конъюнктивит Язвенный колит (редко) Целиакия (редко) Аутоиммунный полиэндокринный синдром 1 типа (редко) Фиброзирующий альвеолит Синдром Рейно Бронхиальная астма Витилиго, алопеция, красный плоский лишай Очаговая склеродермия Синдром Шегрена CREST-синдром Overlap-синдром с ПБЦ или ПСХ Полимиозит Лихорадящий панникулит Сахарный диабет 1 типа

Данные лабораторных исследований Изменения лабораторных данных, характерные для аутоиммунного гепатита, включают в себя повышение уровня гамма-глобулинов или иммуноглобулина G (IgG) в 1,5 раза по сравнению с нормальным, а также появление в сыворотке крови аутоантител. Среди аутоантител наиболее важными являются аутоантитела к гладкой мускулатуре, или антигладкомышечные антитела (АГМ [SMA]), и антинуклеарные антитела (АНА [ANA]).

Типичные (но не патогномоничные) антитела при аутоиммунном гепатите. Более специфичными для АИГ 1 типа являются антиактиновые антитела (ААА [AAA]) Печеночно-почечные микросомальные антитела (LKM-1) особенно часто обнаруживаются у больных аутоиммунным гепатитом 2 типа Аутоантитела АНА (ANA): антинуклеарные антитела АГМ (SMA): антитела к гладкой мускулатуре LKM-1: печеночно-почечные микросомальные антитела SLA/LP: антитела к растворимому антигену печени ASGPR: Антитела к асиалоглико- протеиновому рецептору ААА (AAA): антиактиновые аутоантитела ANCA, LKM-2, LKM-3, AMA и др.

Диагностические критерии аутоиммунного гепатита. Повышение уровня трансаминаз АСТ и АЛТ Повышение уровня гамма-глобулинов и IgG более чем в 1,5 раза (от нормы) Повышение титра аутоантител: у взрослых 1:80, у детей 1:40 Отсутствие маркеров вирусных гепатитов B, C и D Гистологические признаки: хронический активный гепатит, ступенчатые (мелкоочаговые) некрозы, мостовидные некрозы Регулярное употребление алкоголя в дозах < 30–40 г в день

Методы визуальной диагностики УЗИ КТ МРТ Однако они позволяют исключить злокачественные опухоли печени

Пункционная биопсия печени и гистологические исследования Не существует патогномоничных гистологических признаков аутоиммунного гепатита, однако, некоторые изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в различной степени преимущественно T-лимфоцитами и плазматическими клетками. Примерно в 1/3 случаев воспалительные инфильтраты затрагивают желчные протоки, но не сосудистую систему, вызывая мелкоочаговые некрозы.Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием «розеток» и некрозом отдельных гепатоцитов или их групп. Центролобулярные некрозы наиболее характерны для острых случаев с фульминантным течением. Мостовидные некрозы представляют собой дорожки некрозов, которые соединяют соседние перипортальные поля или проникают в центральные участки печеночной дольки.

Дифференциальный диагноз аутоиммунного гепатита. Болезнь Вильсона (особенно у детей и подростков) Дефицит α1 -антитрипсина (особенно у детей и подростков) Алкогольный стеатогепатит (АСГ) Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) Первичный склерозирующий холангит (ПСХ; особенно у детей и подростков) Хронический вирусный гепатит B, C, D Overlap-синдром

Типы аутоиммунного гепатита АИГ 1 типа Наиболее частый тип АИГ. Является АНА- и АГМ- позитивным, протекает с гипергаммаглобулинемией. Аллели восприимчивости: HLA DR3, DR4. Для HLA DR3 характерны ранняя манифестация заболевания, более тяжелое течение, преобладание женщин над мужчинами. Для HLA DR4 характерны более позднее начало, более высокая частота внепеченочных проявлений, лучший ответ на иммуносупрессивную терапию

АИГ 2 типа Часто начинается в детском возрасте. Выявляются антитела LKM-1, LKM-2, LKM-3, антитела к тканям щитовидной железы и антитела к париетальным клеткам желудка. Характеризуется более острым течением и более быстрым прогрессированием заболевания с исходом в цирроз печени. Хуже отвечает на иммуносупрессивную терапию. Чаще ассоциируется с сахарным диабетом 1 типа, аутоиммунным тиреоидитом и АПС 1 типа. Соотношение женщин и мужчин – 60:40.

АИГ 3 типа в настоящее время уже не считается самостоятельной формой АИГ. Антитела к растворимому антигену печени (SLA) рассматриваются сейчас как другой специфический маркер аутоиммунного гепатита 1 типа. Эти антитела идентичны антителам, направленным против антигена печени и поджелудочной железы

Аутоиммунный гепатит при аутоиммунном полиэндокринном синдроме (АПС-1-АИГ) АИГ, наблюдаемый у пациентов с АПС-1, имеет черты АИГ 2 типа. Часто он имеет острое, фульминантное течение и не так хорошо поддается иммуносупрессивной терапии, как АИГ без АПС. Эндокринные нарушения Гиперпаратиреоидизм (89%) Кандидоз кожи и слизистых (75%) Недостаточность надпочечников (60%) Первичный гипогонадизм (45%) Гипотиреоз (12%) Сахарный диабет 1 типа (1%) Несахарный диабет (< 1%) Неэндокринные нарушения :Синдром мальабсорбции (25%) Хронический активный гепатит (9–20%)

Начальная терапия аутоиммунного гепатита Монотерапия преднизолоном : 1-я неделя 60 мг в сутки 2-я неделя 40 мг в сутки 3-я неделя 30 мг в сутки 4-я неделя 25 мг в сутки 5-я неделя 20 мг в сутки 6-я неделя 15 мг в сутки Поддерживающая доза через 6 недель 8–10 мг в сутки

1-я неделя Преднизолон 30 мг в сутки + азатиоприн 50 мг в сутки 2-я неделя Преднизолон 20 мг в сутки + азатиоприн 50 мг в сутки 3-я неделя Преднизолон 15 мг в сутки + азатиоприн 50 мг в сутки Через 4 недели Поддерживающая терапия преднизолоном в дозе 10 мг в сутки + азатиоприн 50–100 мг в сутки

Поддерживающая терапия После достижения ремиссии лечение должно быть продолжено, по меньшей мере, в течение 12 месяцев, поскольку в противном случае у 80– 90% больных в течение года после преждевременного прекращения лечения развивается рецидив заболевания.

Показания к монотерапии при аутоиммунном гепатите Кортикостероиды: У молодых женщин, желающих иметь детей При беременности Азатиоприн: У больных с инсулинозависимым сахарным диабетом У больных с тяжелой артериальной гипертензией У больных с глаукомой У больных с выраженным остеопорозом и повышенным риском переломов

Другие иммуносупрессивные препараты для лечения АИГ 1. Будесонид (Буденофальк®): Применялся при АИГ 1 типа и overlap-синдроме (в дозе 6–9 мг в сутки в течение 6–24 недель), а также при ПБЦ (6–9 мг в сутки + УДХК в дозе 10– 15 мг/кг массы тела в сутки) 2. Циклоспорин A (CsA): Применялся при АИГ 1 типа (в дозе 3– 6 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки в течение 10 недель), а также при ПБЦ и ПСХ (24 месяца) 3. Такролимус (FK506): Применялся при АИГ 1 типа (в дозе 2–3 мг/кг массы тела × 2 раза в сутки в течение 12 месяцев), а также при ПСХ (0,03–0,75 мг/кг массы тела в сутки в течение 12–27 месяцев) 4. Микофенолат мофетил (MMF): Применялся при АИГ 1 типа (в дозе 250–1000 мг × 2 раза в сутки в течение 46 месяцев), а также при ПБЦ (2 г в сутки + УДХК в дозе 1 г в сутки)

Результаты лечения Результаты лечения преднизолоном (преднизолоном) и азатиоприном при АИГ могут быть следующими: 1. Полный ответ 2. Частичный ответ 3. Отсутствие терапевтического эффекта 4. Неблагоприятный исход терапии

Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии кортикостероидами. Увеличение массы тела Отеки нижних конечностей и области крестца Синдром Кушинга Стероидные акне Гирсутизм Стрии на животе Стероидный диабет Задержка роста у детей Остеопения и остеопороз

Наиболее значимые побочные эффекты азатиоприна Угнетение костномозгового кроветворения:нейтропения, тромбоцитопения (гораздо реже),увеличение среднего объема эритроцитов Аллергические реакции: панкреатит, диарея, тошнота, рвота, кожная сыпь Злокачественные опухоли: неходжкинские лимфомы (не подтверждено) Пороки развития у новорожденных (не подтверждено) Инфекционные осложнения: – опоясывающий герпес – бактериальные и грибковые инфекции

Overlap-синдром Overlap-синдром характеризуется одновременным наличием признаков двух различных заболеваний печени: например, АИГ и ПБЦ или АИГ и ПСХ. При overlap-синдроме применяется комбинация преднизолона (по описанной выше схеме) и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, Урсофальк®) в дозе 14 ± 2 мг/кг массы тела в сутки. Лечение overlap- синдрома представляется более сложным, поскольку кортикостероиды могут вызвать обострение холангита. Рекомендуется начинать терапию с применения УДХК в дозе 20–25 мг/кг массы тела в сутки с возможным добавлением азатиоприна в дозе 50–100 мг в сутки в тех случаях, когда монотерапия УДХК оказывается недостаточно эффективной.

Спасибо за внимание Спасибо за внимание