Б ОЛЕЗНЬ Ф АБРИ Скляров Антон, Группа 513, Лечебный факультет

О ПРЕДЕЛЕНИЕ Болезнь Фабри или болезнь Андерсона-Фабри – наследственное заболевание, относящееся к группе лизосомных болезней накопления, обусловленное значительным снижением активности или отсутствием фермента α-галактозидазы А. Болезнь Фабри редкое генетически детерминированное заболевание с Х-сцепленным типом наследования, из группы лизосомных болезней накопления.

И СТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА Болезнь названа в честь одного из его первооткрывателей Джона Фабри (1 июня 1860 г. 29 июня 1930 г.) Впервые заболевание было описано независимо двумя дерматологами Джоном Фабри ( ) из Германии и Вильямом Андерсоном ( ) из Великобритании. в 1898 году Фабри описал 13-летнего мальчика с нодулярной пурпурой, у которого впоследствии развилась альбуминурия. В том же году Андерсон описал 39-летнего мужчину с ангиокератомой, протеинурией, деформациями пальцев рук, варикозным расширением вен и лимфатическим отёком. Доктор Джон Фабри (слева) и доктор Вильям Андерсон (справа).

Э ПИДЕМИОЛОГИЯ Болезнь Фабри относится к редким заболеваниям. Распространенность болезни в различных странах мира варьирует в широких пределах (от 1 на до 1 на населения). Распространённость данного заболевания составляет от 1 на до 1 на живых новорождённых.

Э ТИОЛОГИЯ Причиной возникновения болезни Фабри являются мутации гена GLA, контролирующего структуру α- галактозидазы А (GLA; EC ). Большинство мутаций являются уникальными для каждой семьи. К настоящему времени идентифицировано 599 мутаций и полиморфизмов в гене GLA, в том числе 435 патогенетических «точковых» мутаций, изменяющих кинетические свойства и стабильность галактозидазы А.

Болезнь Фабри наследуется по рецессивному X- сцепленному типу. Гемизиготные мужчины имеют единственную мутантную Х-хромосому, что определяет классический фенотип болезни. Они передают мутантную хромосому только своим дочерям, но не сыновьям. Таким образом дочери больных болезнью Фабри отцов имеют одну нормальную и одну мутантную хромосому, т.е. являются гетерозиготами. Э ТИОЛОГИЯ

П АТОГЕНЕЗ Первичным патогенетическим звеном болезнь Фабри является дефицит α-галактозидазы А. которая в норме отщепляет терминальный остаток α-галактозы олигосахаридной цепи нейтральных гликосфинголипидов. Полагают, что нарушение обмена мембранных гликосфинголипидов является основным источником субстрата при болезни Фабри.

К ЛАССИФИКАЦИЯ Выделяют две формы болезни: Классическая Атипичная (позднее начало, изолированное поражение головного мозга, сердца или почек).

К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА Клинические фенотипы при болезни Фабри могут быть чрезвычайно разнообразными как у лиц мужского, так и женского пола даже у членов одной семьи. Гемизиготные мужчины часто имеют характерный внешний вид, напоминающий больных с акромегалией – выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, выступающая нижняя челюсть, увеличенные губы, запавшая переносица. У женщин чаще отмечаются атипичные формы и болезнь развивается более медленно.

Кожные проявления. Ангиокератомы состоят из скоплений отдельных эктатических кровеносных сосудов, покрытых несколькими слоями кожи. Обычно расположены в паховой области, на ягодицах, бедрах и в области пупка. Ангиокератомы проявляются в детстве и постепенно с годами увеличиваются в количестве и в размерах. Известны случаи болезни Фабри без ангиокератом. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Поражение почек. Первые симптомы – микроальбуминурия и протеинурия появляются в возрасте лет. С возрастом протеинурия постепенно нарастает и может достигать нефротического уровня. Нередко отмечаются канальцевые нарушения. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Поражение сердца. Поражение сердца относят к числу распространенных и прогностический неблагоприятных проявлений болезни Фабри. Именно заболевания сердца стоят на первом месте среди причин смерти у пациентов с болезнью Фабри (34% среди мужчин и 57% среди женщин). Характерным признаком поражения сердца при болезни Фабри является гипертрофия левого желудочка. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Офтальмологические нарушения. Типичным симптомом болезни Фабри является помутнение роговицы в виде завитков (70-90% больных). Наблюдается задняя субкапсулярная катаракта и поражение сосудов сетчатки, что иногда вызывает тяжелую потерю зрения. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Изменения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. У большинства пациентов с болезнью Фабри отмечается прогрессирующее снижение слуха, шум в ушах, головокружение. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Периферическая нервная система. Болезнь Фабри относится к болезненным полиневропатиям. У пациентов с болезнью Фабри в 70–80% случаев наблюдается хроническая выраженная, изнуряющая невропатическая боль в конечностях. Для этой боли типичны такие жалобы, как жгучая боль, или сильная боль, возникающая при небольшом болевом раздражении, или боль, возникающая при повышении температуры окружающей среды. Эта боль сопровождается акропарестезиями – мучительным чувством покалывания или ползания мурашек в конечностях, больше в кистях и стопах. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для болезни Фабри типичны болевые кризы, которые часто возникают при перемене погоды, лихорадке, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с двух лет. Точный механизм невропатической боли при болезни Фабри остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений тонких нервных волокон. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Центральная нервная система. Болезнь Фабри можно отнести к болезни малых сосудов (малых артерий и артериол). К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА У пациентов с болезнью Фабри высок риск развития транзиторных ишемических атак и ишемических /геморрагических инсультов уже в молодом возрасте. Частота инсульта составляет 6,9% у мужчин и 4,3% у женщин.

У большинства больных инсульт развивается в возрасте от 20 до 50 лет, в том числе у каждого пятого из этих больных до 30 лет. Результатом хронической ишемии головного мозга может быть сосудистая деменция, для которой характерно снижение памяти и изменение поведения. К ЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Д ИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Заподозрить болезнь Фабри проще при наличии классического варианта – системного заболевания с поражением почек, сердца, кожи, нервной системы, желудочно-кишечного тракта, органа зрения, начинающегося в детском возрасте. Предполагать болезнь Фабри следует у всех пациентов с гипертрофией миокарда неясного происхождения и инсультом, развивающимся в молодом возрасте. У больных с изолированным поражением почек диагноз может быть заподозрен на основании результатов исследования биоптата почки. Учитывая наследственный характер болезни Фабри, важное значение в диагностике имеет изучение семейного анамнеза.

ДНК - ДИАГНОСТИКА случае неоднозначных результатов биохимических исследований у больных, а также с целью проведения пренатальной диагностики на ранних сроках беременности. Л АБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА С целью диагностики болезни Фабри определяют активность альфа- галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Золотым стандартом диагностики болезни Фабри является определение активности лизосомного фермента α-галактозидазы А.

Д ИАГНОСТИКА Диагностика болезни Фабри включает комплексную оценку клинический картины, лабораторные тесты и другие исследования (например, исследование биоптата почки на наличие подоцитов, лизосомы которых заполнены специфическим субстратом, характерным для болезни Фабри). На МРТ головного мозга могут присутствовать характерные для болезни Фабри признаки: на Т2- изображении может присутствовать гиперинтенсивный сигнал в белом веществе фронтальных и теменных долей. На ЭКГ наблюдается левого желудочка, укорочение P-R интервала (на ранних стадиях болезни) и предсердно желудочковая блокада (на более поздних стадиях). Эхо-КГ: преимущественно концентрическая гипертрофия левого желудочка, а в некоторых случаях - гипертрофия правого желудочка и папиллярной мышцы.

Л ЕЧЕНИЕ И СПОЛЬЗОВАНИЕ ФЕРМЕНТОЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ (ФЗТ). Заместительная терапия рекомбинантными препаратами альфа-галактозидазы А используется с 2001 года. С этой целью применяют агалсидазу альфа (Реплагал, Shire Human Genetic Therapies) и агалсидазу бета (Фабразим, Genzyme Corporation). Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, агалсидазу бета – внутривенно в дозе 1,0 мг/кг два раза в месяц.

С ИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У пациентов с хронической невропатической болью и акропарестезиями целесообразно по возможности устранить факторы, провоцирующие появление боли, например, большие физические нагрузки, эмоциональный стресс, изменение температуры. Для купирования невропатической боли могут быть использованы карбамазепин, габапентин, прегабалин, фенитоин или их комбинация. Можно использовать нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или опиоиды при болевых кризах Фабри.

У пациентов с диспепсией возможно лечение блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторами протонной помпы. Для уменьшения протеинурии и лечения артериальной гипертонии в клинической практике широко используют ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II Для профилактики инсульта показана длительная терапия аспирином или клопидогрелем. При фибрилляции предсердий назначают антикоагулянтную терапию варфарином. С ИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

П РОГНОЗ При своевременном доступе к ФЗТ, надлежащем мониторинге болезни и соблюдении врачебных рекомендаций прогноз благоприятный.