Противогрибковые средства Кафедра общей и клинической фармакологии Илларионова Т.С.

Противомикозные средства Полиены (противогрибковые антибиотики) Азолы Аллиламины Разных химических классов

Препараты Полиены: Нистатин, Леворин, Натамицин, Амфотерицин В Амфотерицин В липосомальный

Азолы Для системного применения Кетоконазол (Низорал), Флуконазол, Итраконазол Для местного применения Клотримазол, Миконазол, Бифоназол, Эконазол, Изоконазол, Оксиконазол

Аллиламины Для системного применения Тербинафин (Ламизил) Для местного применения Нафтифин

Препараты разных групп Для системного применения Гризеофульвин, Калия йодид Для местного применения Аморолфин, Циклопирокс

Классификация по спектру противомикозной активности I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами: а) при системных (глубоких) микозах: –антибиотики - амфотерицин Б, микогептин; –производные имидазола - миконазол, кетоконазол (низорал); –производные тиазола - флуконазол (дифлюкан); б) при эпидермомикозах (дерматомикозах): –производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил), нафтифин; –антибиотики - гризеофульвин; –производные тиазола - интраконазол (орунгал); –производные нитрофенола - нитрофунгин; –препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид; –производные имидазола - клотримазол, кетоконазол (низорал), изоконазол (травоген); –препараты других групп - мазь "Цинкудан", мазь "Ундецин", микосептин.

Классификация по спектру противомикозной активности II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызываемых условно-патогенными грибами (кандидомикоз): –антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин Б; –производные имидазола - миконазол, клотримазол; –бис-четверичные аммониевые соли - декамин; –производные тиазола - флуконазол (дифлюкан); –производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил), нафтифин.

Характеристика препаратов

Полиены Механизм действия связывание препарата с эргостеролом грибковой мембраны, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Действие –фунгистатическое, фунгицидноее

Амфотерицин В Спектр широкий Полиены активны также в отношении некоторых простейших трихомонад (натамицин), лейшманий и амеб (амфотерицин В). Фармакокинетика Все полиены практически не всасываются в ЖКТ и при местном применении 40% введенной дозы выводится почками в течение 7 дней. Т 1/2 24–48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях.

Амфотерицин Б Достоинства медленное развитие устойчивости к нему чувствительных возбудителей (кокцидий, гистоплазмоз, криптококков, бластомицетов и др.).

Пути введения Амфотерицина Б Внутривенно, под оболочки мозга, в полости тела, ингаляционной, наружно местно.

НПР амфотерицина При системном применении Реакции на в/в инфузию: лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль, гипотензия. Меры профилактики: премедикация введением НПВС (парацетамол, ибупрофен) и антигистаминных ЛС (дифенгидрамин). Местные реакции: боль в месте инфузии, флебит, тромбофлебит. Меры профилактики: введение гепарина.

НПР амфотерицина При системном применении Почки: нарушение функции понижение диуреза или полиурия. Меры контроля: определение уровня креатинина в сыворотке крови через день во время увеличения дозы, а затем не реже двух раз в неделю. Меры профилактики: гидратация, исключение других нефро токсичных ЛС. Печень: возможен гепатотоксический эффект. –Меры контроля: клинический и лабораторный (активность трансаминаз) мониторинг.

НПР амфотерицина Б Нарушения электролитного баланса: гипокалиемия, гипомагниемия. Меры контроля: определение концентрации электролитов сыворотки крови 2 раза в неделю. Гематологические реакции: чаще всего анемия, реже лейкопения, тромбоцитопения. Меры контроля: клинический анализ крови с определением числа тромбоцитов 1 раз в неделю. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Показания Тяжелые формы системных микозов: инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, споротрихоз, мукормикоз, трихоспороз, фузариоз, феогифомикоз, эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмозоз, пенициллиоз). Кандидоз кожи и слизистых оболочек (местно). Лейшманиоз. Первичный амебный менингоэнцефалит, вызванный N. fowleri.

Противопоказания Все противопоказания относительны, поскольку амфотерицин В практически всегда применяется по жизненным показаниям Нарушения функции печени и почек. Сахарный диабет - растворы амфотерицина В для в/в инфузий готовятся на 5% растворе глюкозы.

Липосомальный амфотерицин Б Фармакокинетика Создает более высокие пиковые концентрации в крови, чем стандартный. Он практически не проникает в ткань почек (поэтому менее нефротоксичен). Обладает более выраженными кумулятивными свойствами. Период полувыведения в среднем составляет 4–6 дней, при длительном использовании возможно увеличение до 49 дней.

Амфотерицин В липосомальный По сравнению со стандартным препаратом реже вызывает анемию, лихорадку, озноб, гипотензию, менее нефротоксичен. Показания Тяжелые формы системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности амфотерицина В, при его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

Леворин и нистатин Кандидомикозыэпителиальных тканей (кожа, слизистые оболочки) Фунгистатическое и фунгицидноее их действие связано с нарушением проницаемости плазматической мембраны грибов; препараты плохо всасываются в кишечнике и по этой причине неэффективны при генерализованной форме кандидомикоза. Леворин отличается от нистатина более выраженной токсичностью.

Нистатин, леворин, натамицин При местном применении они действуют преимущественно на Candida spp Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, зуд, синдром Стивенса– Джонсона (редко).

Нистатин, леворин, натамицин При местном применении Раздражение кожи и слизистых оболочек, сопровождающееся ощущением жжения. ЖКТ: боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея. Аллергические реакции: сыпь, зуд, бронхоспазм.

Показания Нистатин, леворин Кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит. (Профилактическое применение неэффективно!) Натамицин + к указанным Кандидозный баланопостит. Трихомонадный вульвовагинит.

микогептин Структурно и фармакологически сходен с амфотерицином Б Применяется внутрь и наружно.

Азолы Механизм действия Ингибирование цитохром Р- 450-зависимой деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол основной структурный компонент грибковой мембраны. Эффект фунгистатический. Местные препараты при создании высоких локальных концентраций в отношении ряда грибов могут действовать фунгицидное.

Кетоконазол (низорал) Производное имидазола Важной особенностью является его эффективность при приеме внутрь, а также влияние как на системные, так и на поверхностные микозы.

Флуконазол (дифлюкан) Производное тиазола - содержит два атома фтора. Быстро всасывается внутрь. Выводится почками на 80%. Применяется при криптококкозе (включая грибковый менингит), системном кандидозе, а также кандидозе слизистых оболочек и вагинальном кандидозе. Назначается внутрь и внутривенно.

Итраконазол (орунгал) -производное тиазола, -препарат широкого спектра действия, высокоактивный при лечении офтальмо микозов.

Клотримазол Производное имидазола Препарат широкого спектра действия. Эффективен против дерматомицетов, дрожжевых грибков, а также проявляет антибактериальную активность в отношении стафилококков и стрептококков. Ввиду высокой токсичности используется только местно - в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток.

Миконазол Производное имидазола. При кандидозе слизистой влагалища и дерматомикозах препарат применяют местно. Побочные эффекты –тромбофлебит, –анемия, реже наблюдаются лейкопения и аллергические реакции (при парентеральном введении при кокцидиозе, криптококкозе, бластомикозе и др. системных грибковых поражениях, включая диссеминированный кандидамикоз)

Тербинафин (ламизил) Производное N-метилнафталина Препарат для перорального и наружного применения. Его действие связано с подавлением биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба. Действует на дерматомицеты (трихофития, микроспория), эффективен при дрожжевых поражениях кожи, онихомикозах, отрубевидном лишае.

Тербинафин (ламизил) При приеме внутрь максимальная концентрация в плазме крови появляется через 2 ч. Выводится через сальные железы и накапливается в сальных железах, быстро диффундирует через кожу, создает высокие концентрации в волосяных фолликулах, а через несколько недель и в ногтевых пластинках.

Нафтифин (фетимин) Производное N-метилнафталина Обладает также местным противовоспалительным действием. Применяется при поверхностном и глубоком поражении кожи и волосистой части головы.

Гризеофульвин Действие фунгистатическое Механизм: угнетение синтеза нуклеиновых кислот у возбудителей дерматомикозов. Не развивается устойчивость.

Гризеофульвин хорошо всасывается из ЖКТ накапливается в каротинообразующем слое эпителия, в результате чего роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают устойчивость в отношении грибков дерматомицетов. Выводится гризеофульвин медленно (50 % в течение 10 ч) почками и кишечником. Назначают препарат внутрь и местно (в комбинации с диметилсульфоксидом и другими противомикозными средствами).

Гризеофульвин: НПР Дезориентация в пространстве и головокружение, что требует осторожности при его назначении лицам определенных профессий (водители транспорта). Редко - лейкопения, нарушение функции почек и печени, Часто - диспептические расстройства и аллергические кожные реакции. –Необходимо иметь в виду возможность проявления сопутствующего раздражающего действия при местном применении препарата.