Нефротический Синдром Этиология и лечение 2002 Presentation by Ellin Lieberman, MD

\ У 4-х летнего афро-американского ребенка больного астмой в течение 4 недель наблюдается увеличение периорбитальных отеков. Увеличение веса за счет:10% задержки воды в тканях; Снижения диуреза ; Наблюдается понос. Оценка данных Ведение

Пример 2.

Содержание лекции Современные достижения. Клинические особенности. Ведение. Осложнения. Патогенез. Течение и исход. Фокусированный сегментированный гломерулосклероз. Итоги и выоды.

Фотография больного

Микроскопия: Минимальные изменения.

Схематическое изображение нормальной гломерулы.

Электронная микроскопия нормальной гломерулы.

Электронная микроскопия: Сглаживание малых отростков подоцитов.

Определение. В термин идиопатический нефротический синдром (ИНС) входят следующие симптомы: Протеинурия (преимущественно альбуминурия) Гипоальбуминемия Гиперлипидемия Отёки

Синонимы. Клинические. - Липоидный нефроз. Морфологические. Нефропатия с минимальными изменениями или нефротический синдром с минимальными изменениями. –Болезнь Нила. –Болезнь малых отростков подоцитов.

Достижения: Известна природа заболевания Снижение заболеваемости и смертности Разработаны принципы лечения Распознаны современные тенденции Во всём мире признана значимость локального гломерулосклероза. Разработаны диализ и трансплантат

Клинические Характеристики Классический больной: –«Типичный»: 2-4 года с коварно подступившими генерализованными отёками Заболеваемость 2-7/ населения Распространённость 15,7/ Возрастное распределение –6-ти лет: Нефропатия с минимальными изменениями не доминирует в этом возрасте

Клиническая картина. История –Аллергия в анамнезе –Лёгкие-умеренные генерализованные отёки –Предшествующие воспаления мочевых путей и/или иммунизация. –Боли в животе, понос – редко рвота Клиническое обследование –Отёки, инфекция, не типичное АД

Лабораторные находки Протеинурия – низкого молекулярного веса (например, альбумин, гамма-глобулин и трансферрин) определена как: >300мг/день или отношение протеин/креатинин >2 в обычной моче. Гипоальбуминемия (

Ведение Госпитализация: Только если тяжёлая отёчность, тяжёлая инфекция или гипертония Лечение антибиотиками: специфическое и профилактическое Оценка туберкулёзного статуса ППД Лечение стероидами: преднизон 60 мг/М2/день – 80 мг/день – MAX

Ведение в остром периоде Госпитализированный больной (2) Диета: Ограничение соли в отёчном периоде (если соли слишком мало, дети не будут есть) Диуретики: Воздействующие на петлю Генле – Фуросемид и Метазолон – Использовать с ОСТОРОЖНОСТЬЮ Калий сохраняющие препараты В/в – Альбумин: вводится экономно, 1г/кг/день, обязательно медленно, чтобы избежать отёк лёгких

Значение ранней рекции ИИБПД 334 Больных Initial Responder Ранняя реакция (92%)Non-Responder Нет реакции (8%) Nonrelapser Нет рецидива 40.8%Non response Нет реакции 4.7% Нечастые рецидивы 20.1%Реакция3.3% Частые рецидивы28.1% Нет реакции в последующем 3%

Значимость начального лечения «Интенсивность начальной терапии при нефропатии с минимальными изменениями определяет частоту последующих рецидивов и вероятности для ребёнка приобрести часто рецидивирующее заболевание» Bargman: KI: 1999 (в дискуссии о медицине, основанной на доказательствах)

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ (1) Статистический анализ проведенного лечения Произвольно-контролируемый метод (ПКМ), который демонстрирует статистически достоверную разницу ПКМ, который не соответствует критериям 1-го уровня Не произвольно контролируемый метод с современным контролем Перед-после изучение или серии заболеваний Серии заболеваний без контроля Сообщение о заболеваниях

Оценочная система для рекомендаций –1-й уровень исследований –2-й уровень исследований –3-й уровень –Ниже, чем 3-й уровень – включено мнение специалиста СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ (2)

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПРИЕМЫ В МЕДИЦИНЕ(3) Лечение 1-й аттаки –1-я рекомендация: 60мг/м2/день преднизона – (макс. 80) х 4-6 недель Лечение рецидивов –2-я рекомендация: 60 мг/М2/день (макс. 80 мг) до исчезновения белка в моче, затем 40мг/М2/день в течение 4-х недель

Годовая Классификация в соответствии с реакцией на лечение БезрецидивныйНечастые рецидивыЧастые рецидивыДругие

Ожидаемая реакция на лечение идиопатического нефротическеого синдрома (ИНС) Разрешение инфекции, если присутствует Разрешение отёка и протеинурии Выписка из стационара через 1 нед. – 10дней Возврат к нормальной жизненной активности Нормализацитя биохимических показателей к 6-й неделе

Стероидная терминология Стероид чувствительный - Быстрая ремиссия Стероид-зависимый - Протеинурия + другие симптомы возникают со стероидной зависимостью/отменой Часто рецидивирующий _ 2 рецидива/6 месяцев –Стероидо устойчивый - Протеинурия + др. Симптомы остаются несмотря на 6-8 недель стероидной терапии Метил-преднизолон - Иногда используется, если клиническая картьина похожа на нефропатию с минимальными изменениями, но не поддаётся лечению

Исследование отсутствия реакции на стероидное лечение Heадекватная доза Heадекватная желудочно-кишечная абсорбция (? Отёк ЖКТ) Явная или скрытая инфекция Семейная предрасположенность Лежащая в основе почечная патология

Атипичные свойства. Показания к чрезкожной почечной биопсии Дети в возрасте 12лет Гипертония, сыпь, хронические заболевания Азотемия без олигурии Значительная гематурия; С3, с4 Отсутствие реакции на стероидное лечение (обычно 6- 8 недель ежедневно)

Осложнения нефротического синдрома и побочные действия стероидов Инфекции:перитониты, целлюлиты, пневмония Гиперкоагуляторные осложнения: тромбоэмболизм Шок - Вторично к массивному диурезу, гастроэнтериту Пубертатный период - низкий рост и ожирение Стероидная токсичность - ожирение, гирсутизм, гипертензия, отставание в росте, деминерализация костей Психологические Хроническая почечная недостаточность

Левамизол:иммуномодулирующий агент. Современные исследования с использованием Левамизола 2.5 мг/кг/через день с последующими 6-ю неделями ежедневного и через день приема стероидов. Результаты: Средняя частота рецидивов без левимазолом /лет с левимазолом /года Отсутствие неблагоприятных еффектов Комметарии: отсутствие контрольных испытаний; позволяет уменьшить или исключить стероиды. Роль медикаментов не определена (широко не применяются)

Течение и исход Рецидивирующее течение в течение детства Стероидная зависимость/токсичность –Часто Альтернативные препараты –Используются всё больше Острая смертность –Редко Устойчивая ремиссия - Большинство к подростковому возрасту Остальные –Входят во взрослое состояние с – протеинурией, нефротическим синдромом, ТСПЗ (терминальная стадия поч. заб-я)

Стероидная устойчивость и профилактика прогрессирования Основа: Уменьшение протеинурии и гиперлипидемии замедляет повреждение почки Стандарты ведения Эналаприл: Ингибитор Ангиотензин Превращающего Энзима (ИАПЭ) Антипротеинурический эффект без гипотензии Больные с скоростью гломерулярной фильтрации ( 79 ml/min/1.73 M2) требуют мониторирования К и креатинина Группа статина: эффективные анти-холестериновые агенты

Эналаприл &Нефротический Синдром (5 больных) Больной Год => , ХолeстеринАльбуминБелок в моче Mg/Kg/24 часа

Гломерулопатия, связанная с ожирением Патогенез: неясный Результаты обследования 7-ми афро-американских подростков – Cr, Alb, холестерин –Белок в моче: г/ день ( норма 330 mg или меньше/24 часа) –Почечная биопсия: ФСГС (другие показывают ранние гломерулярные изменения) –Ожирение (индекс массы тела > 30 ), АД, 0 отёки – Может привести к терминальной стадии почечного заболевания (ТСПЗ) Лечение –Снижение веса –Эналаприл Статины Modified from Adelman J Ped, 2001

Pathology

Пять основных причин нефротического синдрома у детей Нефропатии с минимальными изменениями Нефропатии с минимальными изменениями с отложением иммуноглобулина М Фокальный сегментный гломерулосклероз(ФСГС) Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) Мембранозная нефропатия (МН)

ФСГС и Нефропатия с минимальными изменениями Нефротический синдром – оба Невовлечённые гломерулы при фокальном сегментном гломерулосклерозе (ФСГС) часто выглядят идентичными с таковыми при нефропатии минимальных изменений Гломерулярная гипертрофия: ранний признак ФСГС ФСГС после первой биопсии показывает нефропатию минимальных изменений Больные могут давать ремиссию на преднизолоне ФСГС превалирует больше у цветного населения

Международное изучение почечных заболеваний у детей (МИПЗД) Началось в 1970 г., вовлечён 471 ребёнок с нелечённым нефротическим синдромом Все дети подверглись почечной биопсии, интерпретированной патологоанатомом, который не имел клинической информации.

Повреждение 3 мес.- 6 лет 6 – 16 лет Минимальные изменения 87 % 53 % Другие 13 % 47 % Влияние возраста на превалирование нефропатии минимальных изменений ISKDC, Journal of Pediatrics, 1981

Находки в 1990 –х Минимальные изменения наименее частые во всех возрастных группах (дети) Увеличилось превалирование фокального гломерулосклероза Цветные дети поражаются непропорционально больше

Изменения в гистологии в последние десятилетия Churg1970 (ISKDC)KI, 1999 ( Texas ) ПоражениеМИЗПД * (N=471)1990 Минимальные изменения ФСГС Мезангиальная пролиферация Другие3.589 Texas (N=105)

*Texas KI 1999 Нефротический синдром: гистопатология Распределение по этничности (Техас, USA) ПовреждениеБел ые ЧёрныеИспанцы Минимальные Изменения 51%36%73% ФСГС18%47%11% Мезангиальная Пролиф. 22%13%11% Другие9%4%5%

Фокальный Сегментный Гломерулосклероз

Фокальный сегментный гломерулосклероз (ФСГС): особенности Любой возраст Увеличение в частоте – Этнические меньшинства (1970 – до настоящего времени) Демонстрация случая: нефротический синдром, АД Находки в моче: протеинурия (прот./креат. > 4 ); эритроциты Сыворотка: Креат., Hct, гипоальбуминемия гиперхолистеринемия и липиды

ФСГС: Лечение Стероиды: орально преднизолон; пульсовой метод введения преднизолона(в/в) Циклоспорин: различные дозы Циклофосфамид: орально или пульсовым методом(I.V.) Схема лечения: I.V. Метил преднизолон с циклофосфамидом или хлорамбуцилом Плазмаферез: используется при рецидивах > трансплантат

ФСГС: Пульсовые стероиды и иммуноподавление Автор AuthorК-во Больны х Pt No Алкили рующий Агент Alk Ag. Наблюд ение (лет) Follow- up (Yr) Частота реакции Response Rate (%) Почечная недостаточ ность (%) Renal Failure (%) Tune3225/ %0 Waldo102/104.00%80 Tune1111/ %18.1 Hari3434/ %8.8

Прогноз в соответствии с ремиссией Korbet: JASN, 1998 Группа Наблюд ение(ле т) Полная ремиссия Частич ная Колич. реакций Дети6.114%0%37% Взросл.5.02%17%52% Больные, прогрессирующие к ТСПЗ *

ФСГС: дети и взрослые Категория Полная ремиссия Частичная ремиссия К-во Реакций на лечение Цитотоксичный медикамент Стероидная устойчивость 15%10%75% Циклоспорин Стероидная устойчивость 22%25%53% Korbet: JASN, 1998

Метил-Преднизолон Пульсовой метод введения: ФСГС JASN: Tune & Mendoza, 1997 НеделяMethyl-prednisolone Prenisone (mg/kg/dose) mg/kg 3x/нед mg/kg 1x/нед.2 mg/kg/qod (через день) mg/kg q 2недельПостепенное снижение дозы до mg/kg q 4недельПостепенное снижение дозы до нуля mg/kg q 8недель Maximum dose for methylpresnisolone: 1,000 mg Prednisone maximum: 60 mg qod

Резюме и заключение Идиопатический нефротический синдром является частой педиатрической патологией В течение последних десятилетий достигнуты значительные успехи в выявлениии: природы заболевания, патогенеза, патанатомии и лечения. Остаются в силе разногласия по поводу идиопатического нефротического синдрома и ФСГС Неблагоприятный исход ФСГС приводит к тому что используются различные схемы лечения (нет единого мнения)

Фокальный сегментный гломерулосклероз Терапевтические противоречия Пульсовой преднизолон Циклоспорин Эффективно у некоторых Стероидная токсичность Постепенное снижение дозы стероидов Стероидная зависимостьЦиклоспорин- зависимый Побочные эффекты, последствияПочечная токсичность