РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ФАКТОРЫ РИСКА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У ВЗРОСЛОГО ГОРОДСКОГО НАСЕЛЕНИЯ СИБИРИ. Принципы лечения геалкогольного стеатогепатита Цуканов В.В.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время рассматривается как наиболее частая патология печени, которая включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз de Alwis N.M.W, Day C.P. J. Hepatology. – – Vol. 48, N.1. – P

Oh M.K., Winn J., Poordad F. Al. Pharm. Ther. – – Vol. 28, N.2. – P Патофизиологическим субстратом НАЖБП является нарушение липидного метаболизма, которое приводит к избыточному отложению липидов в гепатоцитах, ассоциированное с их повреждением и вероятностью развития хронического воспаления и различных стадий фиброза печени.

Термин «неалкогольный стеатогепатит» введен в широкую практику в 1980г. J. Ludwig и соавт. В этой связи многие аспекты этой патологии, в том числе, критерии диагностики и эпидемиология, продолжают уточняться. В России ранее мультицентровые исследования НАЖБП не проводились. Ludwig J., Viggiano T.R. et al. Mayo Clinic Proceeding Vol. 55, P

В 145 поликлиниках в 16 городах 6 регионов России выполнено исследование НАЖБП, получившее наименование при регистрации по протоколу DIREG_L_ Методы

Часть исследования проведена в семи крупных промышленных центрах Западной и Восточной Сибири: Красноярске, Новосибирске, Кемерово, Новокузнецке, Барнауле, Омске, Тюмени. Исследование осуществлялось с марта по ноябрь 2007г. на базе 37 муниципальных поликлиник врачами- терапевтами при помощи скрининговой программы случайно обратившихся на прием пациентов и предусматривало два визита к врачу. Методы

Скрининговая программа включала клинический осмотр с регистрацией жалоб, анамнеза, данных физикального осмотра, измерение артериального давления, ультразвуковое сканирование печени, измерение роста, веса, окружности талии. Методы

Спектр исследований крови состоял из определения билирубина, АЛТ, АСТ, ГГТП, тромбоцитов, содержание глюкозы натощак, содержание холестерина, триглицеридов, ЛПВП. Все полученные данные фиксировались в специально разработанных анкетах. Методы

Всего было обследовано 5116 человек в возрасте от 18 до 80 лет (2428 мужчин, 2688 женщин). Средний возраст пациентов - 46,4 года. В профессиональной структуре 72,5% обследованных лиц работали, 2,8% являлись учащимися, 13,8% пациентов были пенсионерами, 6,3% являлись инвалидами. Методы

Критерии диагностики НАЖБП Bellentani S., Pozzato G. Gut. – – Vol. 44. – P диагностика ожирения, определение окружности талии, биохимический анализ крови, ультразвуковое сканирование печени. Методы

Всем пациентам с предполагаемым диагнозом НАЖБП во время повторного визита к терапевту выполнялся анализ крови для определения щелочной фосфатазы, билирубина, альбумина, γ-глобулина, сывороточного железа и трансаминаз через 1-1,5 месяцев после первого анализа крови для дифференциальной диагностики с аутоиммунным гепатитом и гемохроматозом. Методы

Диагноз неалкогольного стеатогепатитаустанавливался на основании определения клинических признаков патологии печени, сопровождавшихся повышением трансаминаз не менее чем в 1,5 раза в двух анализах крови. Диагноз цирроза печени определялся при помощи комплекса данных анамнеза, объективного осмотра, а также результатов лабораторных, эндоскопических, ультразвуковых исследований. Из исследования исключались лица, систематически употреблявшие алкоголь (>40г этанола в сутки), и имевшие маркеры вирусных гепатитов «В» и «С». Методы

Диагностика метаболического синдрома рекомендации Комитета экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2007г.): основной критерий – абдоминальное ожирение (окружность талии >80см у женщин, >94см у мужчин); дополнительные критерии артериальная гипертония (АД 130/80 мм рт.ст.), повышение уровня триглицеридов (1,7 ммоль/л), ХС ЛПВП (

Распространенность НАЖБП у взрослого городского населения Сибири %

Распространенность НАЖБП в мире

Распространенность НАЖБП в России и других странах мира

Распространенность нозологических форм НАЖБП в различных возрастных группах

Факторы риска НАЖБП у населения Сибири

Распространенность метаболического синдрома в различных возрастных группах

Распространенность факторов риска НАЖБП в различных возрастных группах

Жирные кислоты Адипонектин Лептин Ангиотензин II IL-6 Потенциальные факторы, вызывающие развитие НАСГ Повышение микросомального/ пероксисомного окисления Повышение TNF-α и свободных радикалов Активация звездчатых клеток и фиброза Нарушение апоптоза Патогенез НАСГ Висцеральный жир Стеатоз Неалкогольный стеатогепатит Oh M.K., 2008

Патогенетические механизмы развития НАСГ СтеатозГепатит Цирроз Оксидативный стресс Иммунные реакции Дисбаланс адипокина Воспалительный ответ

Poynard T. et al. (France) Обследовали 1096 добровольцев. Частота «чистой» НЖБП переоценивается в странах с высоким потреблением алкоголя. Чаще имеется сочетание употребления алкоголя и метаболических факторов. EASL Copenhagen, April 22-26, 2009

Параллели патогенеза АБП и НАЖБП Syn W.-K., et al. SEMINARS IN LIVER DISEASE, V. 29, N. 2, 2009

Механизмы стеатоза печени, индуцированного алкоголем Стеатоз Жировая ткань окисление ЖК синтез ТГ FFA Адипонектин SREPB 1 APMK PPAR-a

Ludwig J. et el (1980), USA НАСГ и АБП имеют одинаковый морфологический субстрат и отличаются только потреблением алкоголя.

Диагностика гепатита HBVHCVГен. з-я Алкогольный или неалкогольный стеатогепатит Аутоиммунный гепатит

Диагноз НАСГ (Oh M.K., et al., Al. Pharm. Ther., 2008, V. 28, P ) 1.Симптомы заболевания печени 2. Индекс Кетле >30 3. Окружность талии > 80 см у женщин > 94 см у мужчин 4. Триглицериды > 1,7 ммоль/л 5. ГГТП > N 6. АЛТ > N 7. УЗИ печени – стеатоз 8. Биопсия печени

Метаанализ ценности УЗИ, КТ, ЯМР, протонной спектроскопии для диагноза стеатоза печени Bohte A. et al., Gut, 2010, Vol.59, Suppl.3, P.A102. Отбирали статьи с морфологией печени. Вывод – ЯМР и протонная магнито- резонансная спектроскопия лучше других исследований для диагностики стеатоза печени.

Рекомендации по лечению НАСГ AASLD, Снижение веса, коррекция образа жизни 2.Цитопротекторы a.- S-аденозилметионин (гептрал) b.- фосфатидилхолин c.- УДХК 3. Антиоксиданты a.- Витамин Е b.- Витамин, В 12, Фолиевая кислота c.- Бетаин

Рекомендации по лечению НАСГ AASLD, Сенситайзеры инсулина a.- Метформин b.- Троглитазон 5. Препараты против ожирения a.- Орлистат b.- Сибутрамин 6.Пентоксифиллин 7.Пробиотики 8.Антигиперлипидемические препараты a.Аторвастатин b.Правастатин

Лечение неалкогольного стеатогепатита Метаболический синдром Инсулин- резистентность Дислипидемия Стеатоз Воспаление Оксидативный стресс НАСГ Изменение образа жизни Снижение веса Хирургическое лечение Метформин Статины Эссенциале Гептрал Пентоксифилин Метформин Пробиотики Эссенциале Бетаин Витамин Е Урсодезокси- холиевая кислота Oh M.K., 2008

AASLD, 2007 Исследования влияния модификации образа жизни на развитие НАСГ ИсследованияТерапияДизайн исследования Количество обследованных Продолжи- тельность Аминотранс- феразы Andersen, 1991 ДиетаОткрытое месяцаУлучшение Ueno et al., 1997 Диета, физическая нагрузка Открытое153 месяцаУлучшение Kugelmas et al., 2003 Диета, физическая нагрузка Открытое83 месяцаУлучшение Zhu et al., 2003 Диета, физическая нагрузка Открытое341 годУлучшение Hickman et al., 2004 Диета, физическая нагрузка Открытое3115 месяцевУлучшение Huang et al., 2005 ДиетаОткрытое161 годНет различий

Метформин в лечении НАСГ AASLD, 2007 ИсследованияТерапияДизайн исследования Количество обследованных Продолжи- тельность Аминотранс- феразы Marchesini et al., 2001 МетформинОткрытое144 месяцаУлучшение Uygun et al., 2004 МетформинРандоминизи- рованное 176 месяцевУлучшение Nair et al., 2004 МетформинОткрытое151 годКратковре- менное улучшение Duseja et al., 2004 МетформинСлучай- контроль 76 месяцевУлучшение Schwimmer et al., 2005 МетформинОткрытое106 месяцевУлучшение Bugianesi et al., 2005 МетформинРандоминизи- рованное 556 месяцевУлучшение

Метаанализ и нсулин. сентит. в лечении НАСГ Rakoski M. et al; Al.Ph. Ther., 2010, Nov, 32 (10), , USA Отобрали 9 трайлов. Глитазоны эффективны для лечения НАСГ, особенно без сах. диабета (р< 0,001). Метформин не влияет на клинику НАСГ.

Эссенциале (Фосфатидилхолин) линолевая кислота углерод водород Полярная группа = холин фосфор кислород

Эссенциале Haber P.S. et al., 2003 Фосфатидилхолин работает как антиоксидант, регулирует активность CYP2E1, восстанавливает активность S-аденозилметионин синтетазы, снижает активацию звездчатых клеток и синтез коллагена.

КЛЕТКАКЛЕТКА П биосинтез Е ХС Ч Е катаболизм Н ХС, Ь биосинтез ЖК Экскреция ХС Экзогенный ХС ХС ХМ ХС ЛПОНП ХС ЛПНП ХС ЛПВП ФХЛФХ ЛХАТ ЭХС ЛПВП Обмен холестерина в организме

Механизм обратного транспорта холестерина Переход свободного холестерина из периферических клеток на пре- 1-ЛПВП Эстерификация свободного холестерина с помощью фермента ЛХАТ Перенос эфиров ХС с ЛПВП на апо-В содержащие липопротеины с помощью белка, переносящего эфиры холестерина (CETP) Окисление эфиров холестерина в печени до желчных кислот. D.J. Betterige, 1996.

Баланс холестерина в организме человека Синтезированный ХС 0,8 г ХС пищи 0,2 – 0,4 г Синтез ЖК – основной путь катаболизма ХС Быстрообменивающий ся пул ХС ~30 г Стероидные гормоны 0,1 г Секрет сальных желез 0,1 г Желчные кислоты 0,5 г Стерины фекалий 0,5 г

Экскреция ХС ХС ЛПВП ФХ ЛФХ ЛХАТ ЭХС ЛПВП Роль ФХ в биосинтезе желчных кислот ЖК

ГЕПТРАЛ УНИКАЛЬНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ Трансметилирование Синтез белков, гормонов, нуклеиновых кислот, фосфолипидов, нейромедиаторов Восстановление текучести и поляризации клеточной мембраны Обеспечение молекулярного транспорта Деление и дифференцировка клеток Восстановление активности ферментных систем Синтез желчи Инструкция по применению Гептрала в России

Механизм действия Гептрала Purohit V. et al, 2007 S-аденозилметионин (SAM) диеты S-аденозилметионин (SAM) печени Апоптоз нормальных гепатоцитов Апоптоз раковых клеток печени НАЖБП Воспаление Фиброз Окислительный стресс Глутатион CBS TNF-αIL-10

ГЕПТРАЛ ДОЗИРОВАНИЕ Внутрь 800 – 1600 мг/сут от 2-4 нед до 3-х и более мес При необходимости интенсивной терапии 1 этап лечения: в первые 2-3 недели лечения 400 мг – 800 мг в сутки в/в капельно или в/м. Порошок растворяют только в специально прилагаемом растворителе (р-р L-лизина). 2 этап лечения: поддерживающая терапия – мг внутрь между приемами пищи от 2-4 нед до 3-х и более мес. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая; желательно их принимать в первой половине дня Инструкция по применению Гептрала в России

Взаимосвяь метаболизма Гептрала и Фосфатидилхолина Фосфатидилхолин образуется в организме человека при метилировании фосфатидилэтаноламина. Донатором метиловых групп является аденозилметионин (Neuschwander-Tetri В.А., Am. J. Gastr., 2001,V. 96, N 9, )

ЛЕЧЕНИЕ СТЕАТОЗА ПЕЧЕНИ AASLD, 2007 Урсодезоксихолевая кислота Merriman R.B., 2007 Механизм действия: Влияние на пул желчных кислот, антиапоптотическое, цитопротективное, иммуномодулирующее действие

Методы 126 больных НАСГ 62 пациента получали УДХК в дозе мг/кг в день - 1 год 64 пациента получали плацебо EASL Copenhagen, April 22-26, 2009 V. Ratziu et al. (France)

Высокие дозы УДХК хорошо переносятся Снижается уровень трансаминаз Улучшаются уровень глюкозы в крови Снижаются маркеры фиброза печени Заключение EASL Copenhagen, April 22-26, 2009 V. Ratziu et al. (France)

Пробиотики для лечения НАСГ AASLD, 2007; EASL, 2008; Oh M.K. et al, 2008 Функции флоры кишечника: Защитная Структурная Метаболическая

De Minicis S. et al. (Italy) Изменение бактериальной флоры кишечника может быть одним из методов лечения стеатоза печени и профилактики фиброза (эксперимент). EASL Copenhagen, April 22-26, 2009

Cohen D.E. (USA) 2008 Огромное влияние на метаболизм холестерина в организме оказывает всасывание в кишечнике.

Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот Кал (потеря 300 – 400 мг за 24 ч) Толстая кишка Воротная вена Тонкая кишка Обратное всасывание 90% Поступает в большой круг кровообращения Синтез (300 – 400 мг за 24 ч) Печень

Образование вторичных желчных кислот Холестерин ХолеваяХенодезоксихолевая Бактерии кишечника Дезоксихолевая Дегидрохолевая кислоты Литохолевая кислота Первичные желчные кислоты Вторичные желчные кислоты

Bifidobacterium infantis v.liberorum Lactobacillus acidophilus Enterococcus faecium Бактерии, входящие в состав Линекса, прошли дезинтеграционный тест в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи. Отобраны только кислотоустойчивые штаммы Линекс

Пентоксифиллин для лечения НАСГ AASLD, 2007; EASL, 2008; Oh M.K. et al, 2008; ПФ – ингибитор TNF-α ПФ в дозе 1200 мг в день в течение 6 месяцев (Satapathy S.K., et al., 2004) применяли у 18 человек и в дозе 1600 мг в день в течение 12 месяцев у 20 человек (Adams L.A., et al., 2004) эффективен в лечении НАСГ.

Заключение Зарегистрированный уровень патологии соответствует результатам эпидемиологических исследований взрослого населения Западной Европы и Северной Америки.

Заключение Ведущими факторами риска НАЖБП в обследованной популяции являются увеличение возраста, метаболический синдром и его компоненты: абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, гипергликемия и сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония. Ассоциация НАЖБП с метаболическим синдромом позволяет считать эту патологию междисциплинарной.

Заключение Особенное внимание следует обратить на недостаточную осведомленность врачей и пациентов о сущности диагностических критериев и методах лечения НАЖБП, так как до нашего исследования только 0,5% пациентов в общей популяции знали о наличии у них патологии печени.

Ведущими принципами лечения НАСГ в настоящее время является использование гипокалорийной диеты, применение дозированыых физических нагрузок, полиненасыщенного фосфатидилхолина, гептрала, УДХК.