Тактика лечения пациента с АГ и высоким риском ССО. Роль и место S- изомеров Арутюнов Г П

Преимущества S(-)изомеров S-изомерR-изомер рецептор a b c Primary Care Companion, J Clin Psychiatry 2003; 5: a b c a b c c b a структура активного вещества повторяет структуру рецептора

хиральность (от греческого «рука») – это свойство молекулы не совмещаться со своим отображением в идеальном плоском зеркале любой комбинацией вращений и перемещений в трехмерном пространстве R-изомеры (правовращающие) - вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча вправо (напр., сахара и нуклеиновые кислоты) S-изомеры (левовращающие) - вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча влево (напр., аминокислоты) R(D)-изомеры и S(L)-изомеры (энантиомеры, хиральные молекулы) – зеркально ассиметричные молекулы рацемическая смесь – смесь, содержащая R-изомеры и S-изомеры в равных количествах хиральные молекулы имеют одинаковый состав и одинаковую последовательность химических связей атомов, но расположены зеркально относительно друг друга в пространстве, как левая и правая рука

Пастер получил асимметричные кристаллы винной кислоты, одни из которых были как зеркальное отражение других Пастер разделил кристаллы по сходству на 2 кучки Растворы этих кристаллов обладали противоположным оптическим вращением. Далее Пастер из каждого раствора выделил исходную кислоту. Это были 2 изомера одной и той же давно известной неактивной винной кислоты (т.к. она является рацемической смесью) Явление изомерии было открыто в 1848 году Луи Пастером Илья Леенсон. Оптическая изомерия

Инсулин – синтезированный рацемический биологически неактивен Синтезированный R-морфин не обладает обезболивающим действием L-Допа для лечения паркинсонизма L-Тироксин (синтетический левовращающий изомер тироксина) Аминостерил – раствор левовращающих изомеров аминокислот для парентерального питания Аминоплазмаль Е (средство парентерального питания, содержащее левовращающие изомеры 20 аминокислот) Левофлоксацин – антибиотик Антиаритмик S(-)анаприлин в 100 раз эффективнее R(+)анаприлина R(+)верапамил сходен с S(-)верапамилом, но менее кардиодепрессивен Талидомид – тератогенное действие Алкалоид коры хинного дерева s-хинин – противомалярийный, r- хинидин – антиаритмическое Илья Леенсон. Оптическая изомерия

Необходимы оптически чистые изомеры, т.к. терапевтическим эффектом обладает только один из изомеров Из более 500 синтетических хиральных препаратов, выпускаемых во всем мире, примерно лишь 1/10 - оптически чистые Из 517 препаратов, полученных из природного сырья, только 8 – это рацематы 1. Оба изомера проявляют полезные клинические свойства (небиволол, соталол) 2. Один изомер обладает терапевтическим эффектом, второй малоактивен (атенолол) 3. Один изомер терапевтически активен, другой – антагонист по отношению к первому (сальбутамол) 4. Один изомер терапевтически активен, другой вызывает побочные эффекты (амлодипин) или однозначно вреден (талидомид)

Динамика патологического процесса у больного артериальной гипертонией Дисфункция органа Манифест органной патологии Органная несостоятельность Десятилетия МАУ Диастолическая дисфункция Дисфункция эндотелия Почки Сердце Сосуды Жировая ткань Годы Альбуминурия Инфаркт миокарда, СН ОПСС, Атерогенез Месяцы ТПН Застойная СН Окклюзия Увеличение абдоминального жира потенцирование сист. воспаления

Артериальное давление, мм рт.ст. Сопутствующие ФР ПОМ, МС,СД,АКС и заболеванияпочек Оценка риска для определения тактики ведения больных АГ Рекомендации по АГ 2008 Г. Степень /90-99 Степень / Степень 3 >=180/110 >=180/110 I. Других факторов риска нет риска нет II фактора риска III. 3 факторов риска и более, ПОМ МС, или СД 2 типа IV Cопутствующие АКС или почечные АКС или почечныезаболевания Низкий риск Умеренныйриск Умеренныйриск Умеренный риск Высокий риск Высокий риск Высокий риск Очень высокий риск высокий рискОчень Очень высокий риск Очень Очень Очень высокий риск Очень Очень высокий риск Очень Оченьвысокий риск риск Очень Оченьвысокий риск риск Очень высокий Очень высокий риск риск Очень высокий Очень высокий риск риск Низкий риск Незначимый риск риск Низкий риск Высокое нормальное /85-89 Высокий риск Высокий риск Очень высокий риск Очень

Соответствие рисков по Фрамингемским критериям и по критериям SCORE Критерии рискаФрамингемская шкалаSCORE Что оценивает10-летний риск развития ИБС 10-летний риск развития смертельного сердечно-сосудистого осложнения Низкий Средний Высокий Очень высокий 30% 8%

Не курятКурят Холестерин Ммоль/л Мг/дл Систолическое АД, ммHg 70 лет 60 лет 50 лет 40 лет 30 лет Не курятКурят Холестерин Ммоль/л Мг/дл Систолическое АД, ммHg 70 лет 60 лет 50 лет 40 лет 30 лет Карта коронарного риска Первичная профилактика коронарной болезни сердца МужчиныЖенщины Очень высокий > 40% Высокий 20%- 40% Умеренный 10%-20% Средний 5%- 10% Низкий менее 5%

Карта коронарного риска

Разница составляет см Правильное измерение окружности талии

Критерии высокого/очень высокого риска САД 180 мм рт ст, ДАД 110 мм рт ст САД >160 мм рт ст при ДАД

1. Приносящая артериола 2. Капсула 3. Проксимальный каналец 4. Клубочек 5. Уносящая артериола Развитие внутриклубочковой гипертензии Диаметр уносящей (эфферентной) артерии регулируется ангиотензином II. При его избытке - стойкий спазм.

Оценка поражения почек ОНКVII: МАУ+СКФ 1.5мг/дл у М и >1.3мг/дл у Ж) отнесены к факторам риска. Хроническая нефропатия СКФ 300мг/мл) ЕОК/ЕОАГ.ВНОК. ВОЗ/МОАГ МАУ-признак поражения Небольшое повышение КРЕАТИНИНА( мг/мл- М Ж) - признак поражения Креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл у М и > 1,4 мг/дл у Ж – признак почечной недостаточности (ассоциированное состояние).

Формула Кокрофта-Голта СКФ= х (140-возраст.годы) х масса тела кг. 72 х креатинин сыворотки( мкмоль/л) Для женщин результат уменшить на 15%

MDRD СКФ = 198×Cr ×A ×SUN ×UUN где СКФ - скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73м 2 ), Cr - креатинин сыворотки (mg/dL), А - возраст (годы), SUN - азот мочевины сыворотки (mg/dL), UUN - азот мочевины мочи (mg/dL). Для пациентов женского пола полученную величину надо умножить на 0,822, а для пациентов негроидной расы на 1,178. или КФ = 6,09 * (сывороточный креатинин (ммоль/л)) - 0,999 * (возраст) -0,176 * * (0,762 для женщин) * (1,18 для афроамериканцев) * * (мочевина сыворотки (ммоль/л)) - 0,17 * (альбумин сыворотки (г/л)) 0,318 Данное уравнение обеспечивает более точную оценку клубочковой фильтрации по сравнению с формулой Cockroft-Gaut и клиренсом эндогенного креатинина

Потребность в энергии Основной обмен + энергозатраты на физическую активность + 10% Основной обмен (формула Гаррис-Бенедикт) мужчина = 66 + [13,7 х вес (кг)] + [5 х рост (см)] - [6,8 х возраст (годы)] женщина = [9,6 х вес (кг)] + [1,8 х рост (см)] - [4,7 х возраст (годы)] Энергозатраты: –Малоподвижный образ ккал –Легкая физическая нагрузка800 ккал –Умеренная физическая нагрузка ккал –Тяжелая физическая нагрузка ккал

Влияние изменения стиля жизни на уровень АД ПараметрСнижение АД Снижение веса (на 1 кг снижения) 0,5-1 мм рт. ст. Диета с пониженным содержанием НЖК 8-14 мм рт. ст. NaCl > 2 г2-8 мм рт. ст. Физическая активность4-9 мм рт. ст. потребления алкоголя < 20 мл/сут 2-4 мм рт. ст. JAMA, 2003;19:2560

Стратегия выбора первого препарата. (Субклинические состояния) ГЛЖиАПФ, АРА, АК. ТИМ, ассимптом. течение атеросклероза АК, иАПФ МАУиАПФ, АРА Почечная дисфункцияиАПФ, АРА

Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Перенесенное ОНМКиАПФ Перенесенное ОИМβ-блок. иАПФ, АРА Стенокардияβ-блок. АК ХСНД. β-блок. иАПФ, АРА,Спиронолактоны Мерц Ар.(парок форма)АРА, иАПФ Мерц Ар.(пост форма)β-блок. АК (неДГП) ПУАРА, иАПФ, Пет. Диур Пораж Периф АртерАК

Стратегия выбора первого препарата. (клинические состояния) Изолир Сист АГД. АК, (первый опыт АРА) Метаболич. СиндромиАПФ, АРА, АК СДиАПФ, АРА БеременностьАК, β-блок. метилдопа

Около 70% врачей предпочитают назначать комбинированную антигипертензивную терапию Леонова М.В. с соавт., Аналитическая группа исследования ПИФАГОР. Фарматека. 2009; 12: 114–119. Количество врачей, назначающих данный вид комбинированной терапии (%) Исследование Пифагор III

Выбор стартовой терапии для достижения целевого уровня АД (Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2010) Низкодозовая монотерапияКомбинация из 2 препаратов в низкой дозе Этот же препарат в полной дозе Переход к другому препарату в низкой дозе Комбинация из 3 препаратов в низкой дозе Эта же комбинация препаратов в полной дозе Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе Полнодозовая монотерапия Комбинация из 2-3 препаратов в полной дозе АГ Низкий /средний риск АГ Высокий / очень высокий риск Диагностика и лечение артериальной гипертензии, Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2010 (четвертый пересмотр), Системные Гипертензии, 2010, 3, 5-26 Если целевое АД не достигнуто Если целевое АД не достигнуто

Возможные комбинации различных классов антигипертензивных препаратов (2007 г) Диуретики -блокаторы АТ1- блокаторы -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ

-блокаторы АРА -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Возможные Комбинации Классов Антигипертензивных Препаратов Диуретики ЕОАГ-ЕОК 2003г.

-блокаторы АРА -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Возможные Комбинации Классов Антигипертензивных Препаратов Диуретики Наиболее эффективная и частая комбинация

Классификация Фиксированных Комбинаций "ИАПФ + диуретик" в зависимости от дозы ИАПФ низкодозовыесреднедозовыеПОЛНОДОЗОВЫЕ Нолипрел периндоприл 2 мг + индапамид мг Нолипрел форте периндоприл 4 мг + индапамид 1.25 мг Ко-Ренитек эналаприл 20 мг + ГХТЗ 12.5 мг Фозид 20 фозиноприл 20 мг + ГХТЗ 12.5 мг Капозид каптоприл 50 мг + ГХТЗ 25 мг Энап НL эналаприл 10 мг + ГХТЗ 12.5 мг Энап Н эналаприл 10 мг + ГХТЗ 25 мг

-блокаторы АРА -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Возможные Комбинации Классов Антигипертензивных Препаратов Диуретики

Пересмотр Европейских рекомендаций АГ 2009г.: «более» предпочтительные комбинации Тиазидные диуретики Бета блокаторы Альфа блокаторы Блокаторы A II рецепторов Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Тиазидные диуретики Блокаторы A II рецепторов Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Выраженный антигипертензивный эффект СС протекция Оптимальная переносимость ACCOMPLISH ADVANCE HYVET ASCOT ONTARGET J. Hypertension 2009; 27;

Предпочтительные комбинации Реже используемые комбинации Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87 Copyright © 2007, with permission from Lippincott Williams and Wilkins Тиазидные диуретики Блокаторы рецепторов ангиотензина Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ -блокаторы

показания к применению показания начальная доза, мг поддерживающая доза, мг максимальная доза, мг артериальная гипертензия80 мг 1 р/с80 мг -160 мг 1р/с160 мг 1 р/с хроническая сердечная недостаточность II-IV ФК (исключая комбинацию валсартан+иАПФ+БАБ) 40 мг +40 мг80 мг + 80 мг160 мг+160 мг повышение выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда (12 ч-10 дней) 20 мг + 20 мг 40 мг + 40 мг 80 мг + 80 мг 160 мг мг Инструкция по применению препарата Принимать внутрь, независимо от приема пищи При нарушении функции почек (КК >10 мл/мин) коррекции дозы не требуется При легких и умеренных нарушениях функции печени без холестаза - max не более 80 мг/сут

биоэквивалентен оригинальному препарату концентрация в плазме, нг/мл Время, ч Исследование биоэквивалентности препарата n=74 Валз Оригинальный препарат, содержащий валсартан

Валсартан снижает частоту развития первого и повторного инсульта (Jikei Heart Study) Mochizuki S., et al. Lancet 2007;369:1431– Продолжительность наблюдения, мес 3,53,02,52,01,51,00,503,53,02,52,01,51,00,50 Частота инсульта или ПНМК (%) p=0,028 Стандарт (1541) Валсартан (1540) - 40%

Валсартан нормализует функцию почек* (MARVAL) n=332 пациента с СД 24 недели *При сопоставимом антигипертензивном действии

Валсартан сохраняет жизнь больным с острым ИМ (VALIANT) Pfeffer M.A., et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906. p=0,73 p=0,98 Общая смертность (в %) N= ,7 месяцев n=4909 до 320 мг/сут n=4909 до 150 мг/сут n=4885 до 160 и 150 мг/сут

Валсартан снижает частоту госпитализаций по причине стенокардии (Jikei Heart Study) График адаптирован из презентации Dahlof, ESC 2006 Hotline presentation Частота события (%) Р=0,0001 Валсартан (1540) Стандарт (1541) 65%

Валсартан повышает эластичность артерий 76 больных без клинических проявлений ССЗ (DETECTIV study), с высоким риском осложнений на фоне предгипертонии или АГ Изменение эластичности мелких артерий (mL/mmHg x100) Duprez et al. JACC 2007;50. исходно плацебо 6 мес валсартан 160 мг/сут 6 мес исходно валсартан 160 мг/сут 6 мес валсартан 160 мг/сут 12 мес 9% 57% 6 мес12 мес6 мес12 мес 30% 77%

- преимущества единственный валсартан, который имеет три показания (АГ, ОИМ, ХСН), как и оригинальный валсартан единственный сартан, который показан для повышения выживаемости пациентов с ОИМ и входит в Национальные рекомендации по лечению острого инфаркта миокарда доступность качественного лечения пациентам различных социальных групп валсартан западноевропейского производства

-блокаторы АРА -блокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Возможные Комбинации Классов Антигипертензивных Препаратов Диуретики

Антагонист кальция + ингибитор АПФ Фиксированная комбинацияТарка в верапамил SR 180 мг + трандолаприл 2 мг Выраженное органопротективное действие, «метаболическая» нейтральность в сочетании с антиангинальным эффектом

фиксированные комбинации иАПФ +ант Са – при артериальной гипертонии ПРЕСТАНС ЭКВАТОР Лечение АГ Лечение ИБС

САД и ДАД Мм рт. ст Время (годы) Исходно Атенолол тиазид амлодипин периндоприл Среднее различие 1.9 Посл. визит Среднее различие 2.7 САД ДАД

Смертельный и не смертельный инсульт Амлодипин периндоприл Атенолол тиазид Годы Амлодипин периндоприл (327 исходов) Атенолол тиазид (422 исхода) Риск = 0.77 (0.66­0.89) p = %

Все СС исходы и процедуры Амлодипин периндоприл Атенолол тиазид Годы Амлодипин периндоприл (1362 исхода) Атенолол тиазид (1602 исхода) Риск = 0.84 (0.78­0.90) p < %

Сердечно-сосудистая смерть Амлодипин периндоприл Атенолол тиазид Годы Амлодипин периндоприл (263 исхода) Атенолол тиазид (342 исхода) Риск = 0.76 (0.65­0.90) p = %

Впервые выявленный сахарный диабет Амлодипин периндоприл Атенолол тиазид Годы Амлодипин периндоприл (567 исходов) Атенолол тиазид (799 исходов) HR = 0.70 (0.63­0.78) p < %

ASCOT: BPLA и LLA: оптимальная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Уровень / 1000 пациенто-лет Амлодипин / периндоприл + статин Атенолол / тиазид + плацебо Снижение риска Смертельный ИМ и не смертельная КБС 4,8 9,2 48% Смертельный и не смертельный инсульт 4,68,2 44%

Распространение пульсовой волны по сосудам

Ноктуральный статус САД ДАД Сон АД, мм рт. ст. Диппер Овердиппер Нондиппер Найтпикер

Время Число эпизодов ишемии Эффективный контроль явной и бессимптомной ишемии миокарда Время Число эпизодов ишемии Группа норваска(n = 167)Группа плацебо (n = 83) в конце исходно в конце исходно Deanfield: J A M Coll Cardiol: 1994: 24; CAPE

CAPARES: Рестеноз и клинические события у больных леченых амлодипином после ангиопластики (ТКА) Рандом., плацебо-контр., двойной слепой метод. 635 больных ИБС с показаниями для ТКА. Лечение станд. терапия + амлодипин 10 мг или плацебо за 2 нед. до ТКА и 4 мес. до повт. КАГ. Первичная цель: изменение мин. диаметра просвета дилятированного сегмента. Вторичная цель: частота рестеноза, сумма всех клин. событий (смерть, ИМ, АКШ, повт. ТКА) JACC, 2000,

CAPARES: Влияние Амлодипина на клиническое течение ИБС после ТКА (intention-to-treat) КлиническиеГруппы событияАмлодипин Плацебо P n = 318n = 317 Смерть12 NS ИМ8 (2,5%)11 (3,52%) NS АКШ 14 (4,4%)18 (5,7%) NS Повт. ТКА 10 (3,1%)4,2%23 (7,3%).02 Все события 30 (4,9%)5,1%46 (14,5%).049 JACC, 2000, 35, 592.

Исследование PREVENT Проспективная Рандомизированная Оценка Сосудистого действия амлодипина Исследование - рандомизированное, двойное слепое, плацебо контролируемое, мультицентровое (16 центров в Северной Америке) Продолжительность - 3 года Количество больных - 825

PREVENT: основные сосудистые результаты 825 больных с ИБС получали амлодипин или плацебо в течение 3 лет. Амлодипин достоверно замедлил развитие атеросклеротического процесса в сонных артериях толщина стенки сонной артерии уменьшилась на -0,0024 мм/год по сравнению с плацебо, где отмечено прогрессирование +0,0121 мм/год ). AHA, 1998

Исследование PREVENT Несмертельные сердечно-сосудистые осложнения, которые потребовали госпитализации (нестабильная стенокардия, СН). 33% (р=0,01) Мероприятия по реваскулярищзации (ангиопластика, АКШ) 42% (р=0,001) Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность ( + смертельные /несмертельные ИМ, инсульты и др. смертельные исходы ) 31% (р=0,01) Влияния на общую смертность не выявлено

Особенности амлодипина - это рацемическая смесь оптических изомеров левовращающий : правовращающий 50% : 50% рацемический амлодипин S-амлодипин наличие R-изомераестьнет эффективная доза5-10 мг 2,5-5 мг частота развития отеков нижних конечностей до 30%0,75% комплаентность ниже за счет появления отеков выше т.к. частота развития отеков минимальна параметры препарат

Исследование SESA( 1859 пациентов с АГ) пациентов на момент включения в исследование уже имели периферические отеки на прием обычного амлодипина S-амлодипин 2,5 мг мм рт. ст S-амлодипин 5 мг р

ЭсКорди Кор эффективен у пациентов с ИСАГ Результаты: - общая частота реакции на лечение 74% - нежелательные явления не наблюдались JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) сАД, мм рт. ст S-амлодипин 2,5-5 мг N=

S-амлодипин 2,5-5 мг эффективен при лечении АГ у пожилых JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) N=339 Средний возраст 70 лет

S- амлодипин снижает частоту эпизодов ишемии на 94% JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) N=25 S-амлодипин 2,5-5 мг - 94 Частота эпизодов ишемии

периферические отеки исчезли у 98,7% пациентов после перевода на S-амлодипин JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) частота развития периферических отеков % 314 пациентов 4 пациента - 98,7% 314 пациентов

Механизм развития отеков R(+)амлодипин вызывает чрезмерную выработку NO эндотелиальными клетками и чрезмерную вазодилатацию капилляр S-амлодипин не вызывает чрезмерной выработки NO и вазодилатации, поэтому при применении ЭсКорди Кора отеки практически не встречаются

ЭсКорди Кор 2,5 и амлодипин 5 мг оказывают сопоставимый антигипертензивный эффект Отчет о проведении клинического исследования, ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» под руководством акад РАМН Оганова Р.Г., 2006 год N=36 Р

N=24 Монография по продукту

Отчет о результатах сравнительного клинического исследования S-амлодипина и оригинального амлодипина, Москва, Филиал «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН, 2006 год Дизайн исследования: 20 пациентов с АГ 1 группа (10 пациентов) – ЭсКорди Кор по 2,5мг 1 р/с 2 группа (10 пациентов) – препарат оригинального амлодипина 5 мг 1 р/с Продолжительность исследования 2 недели и дальнейшее определение концентрации препарата в крови Выводы: Максимальная равновесная концентрация ЭсКорди Кора при приеме в дозе 2,5 мг в крови сопоставима с максимальной равновесной концентрацией амлодипина в дозе 5 мг