Проценко Марина Валерьевна ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Кафедра организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Научный сотрудник НИИФ Оригинальные и воспроизведенные лекарственные средства

Сегодня Большая часть лекарственных средств ( ЛС ) на современном фармрынке являются воспроизведенными ( генерическими ) препаратами Доля генериков в настоящее время составляет порядка 30%, при этом согласно прогнозам эта доля будет неуклонно расти ( рис. 1) По объему генерического сектора стран БРИК Россия занимает 3 место в после Китая и Бразилии Структура рынка стран большой семерки по состоянию на 2010 г. формируется следующим образом : в США – 13,4% дженериков, в Японии - 5%, в Германии – 16,2%, во Франции – 15,3%, в Англии – 21,3%, в Италии - 60%, в Канаде – 24,2% ( рис 2) Данные IMS Health

Потребление различных групп лекарственных средств в мире по сегментам

Доля генериков на фармацевтическом рынке разных стран

Рынок генерических препаратов растет Генерики дешевле Предполагается, что в терапевтическом отношении они эквивалентны оригинальному препарату Качество препаратов беспокоит всех : – пациентов – фармацевтов и врачей – фармацевтические компании – правительства – фармакопею

Согласно ФЗ 61, при оценке генериков в Российской Федерации каждый зарегистрированный и допущенный к реализации генерический препарат должен соответствовать оригинальному препарату по следующим показателям : -обладать фармацевтической ( химической ) эквивалентностью ; - обладать биоэквивалентностью. Фармацевтическая эквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного ЛС по качественному и количественному составу оригинальному ЛС, а именно : - по составу активных веществ ; - по силе действия или концентрации активных веществ ; - по идентичности лекарственных форм ; - по способу введения. Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам как : пространственная конфигурация, механизму выведения, по составу вспомогательных веществ ( красители, ароматизаторы, консерванты ), сроку хранения. В связи с этим фармацевтический эквивалент подвергается анализу фармакокинетической эквивалентности ( биоэквивалентности ) оригинальному ЛС.

Хорошо известен пример контрольной проверки биоэквивалентности дженериков оригинальному кларитромицину. Работа C.N. Nightingale была представлена в 2000 г. на 5– й Конференции по макролидам, азалидам, стрептограминам, кетолидам и оксазолидинонам в Севилье. Автор сравнил оригинальный препарат кларитромицина с 40 копиями в отношении биоэквивалентности, применив стандарты Американской фармакопеи. Исследование показало, что 70% дженериков растворяются значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения. 80% дженериков отличаются от оригинала по количеству действующего начала в одной единице продукта. Количество примесей, не имеющих отношения к действующему началу, в большинстве образцов больше, чем в оригинале. В « лучшем » дженерике их было 2%, в « худшем » – 32%.

В России ежегодно регистрируется больше дженериков, чем оригинальных ЛС Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных ЛС Оригинальное лекарственное средство Вольтарен ( действующее вещество – диклофенак натрия ) сегодня имеет 155 дженериков, зарегистрированных к медицинскому применению. Также в РФ зарегистрировано около 150 генерических ЛС эналаприла Около нифедипина, атенолола, ципрофлоксацина и порядка 50 – нитроглицерина, аспирина и парацетамола ( причем количество комбинированных генерических последних двух ЛС превышает 300) В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС, число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5* * Laroche M., Merle L. Generic and brand-name drugs. Are different criteria sufficiently taken into account before granting market authorisation? // Acta Clin Belg Suppl. – – 1: – pp

Особенности генерических ЛС в России Появление многих дженериков в России раньше соответствующих оригинальных ЛС ; Отсутствие данных о терапевтической эквивалентности с оригинальным ЛС ; Относительно высокие цены дженериков ; Самая высокая доля дженериков на фармацевтическом рынке

Термины и определения *ФЗ 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» *Внесено в государственный реестр ЛС * Оригинальное лекарственное средство - лекарственное средство ( ЛС ), содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов

Термины и определения *ФЗ 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств» *Внесено в государственный реестр ЛС * Воспроизведенное лекарственное средство - это лекарственное средство, содержащее то же действующее вещество или комбинацию действующих веществ в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после оригинального лекарственного средства

Термины и определения Воспроизведенные ЛС имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства», «многоисточниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства» [1,2], однако согласно Федеральному закону 61-ФЗ именно термин «воспроизведенные лекарственные средства» должен применяться в первую очередь. В то же время Всемирная организация здравоохранения в качестве основного понятия таких ЛС рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) [3]. 1 Талибов О. Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. // Медицинская газета « Здоровье Украины ». – Киев, – 5. – С Тарловская Е. И. Генерики и оригинальные препараты : взгляд практического врача. // Российский Медицинский Журнал. – М., 2008, – т. 16. – 5. – С. 30 – Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. WHO Technical Report Series, 937. – WHO, 2006.

Термины и определения * В новом ФЗ 61 нет определения « биотехнологического ЛС », « биоаналога », однако присутствует определение иммунобиологических лекарственных препаратов. Это - лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологических диагностики, профилактики и лечения заболеваний * ФЗ 61 от 12 апреля 2010 г. « Об обращении лекарственных средств » * Внесено в государственный реестр ЛС

Термины и определения. Биоподобное ЛС Европейский Союз Данная генерация лекарственных средств носит название « биоаналоги » или « биоподобные препараты » («biosimilars») Соединенных Штаты Америки « аналогичные белковые лекарства », « биофармацевтические препараты » («follow-on protein products»)

Термины и определения Биотехнологическое лекарственное средство, по определению Европейского агентства по лекарственным средствам (EMEA - European Medicines Agency), – это лекарственные средства, произведенные путем биотехнологических процессов с применением: технологии рекомбинантной ДНК; методконтролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков; метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства. Биосимиляр – биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые (оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального ЛС («similar biological medicinal product») согласно Директиве 2003/63/ЕС

Патентная защита ЛС В настоящее время все ЛС патентуются Патентная защита направлена: - способа производства ЛС ( биоаналога ) - активной субстанции ( дженерик химического ЛС ) Патент выдается государственным органом исполнительной власти по интеллектуальной собственности, в Российской Федерации таким органом является Федеральная служба по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам Роспатент.Российской ФедерацииРоспатент Патентная защита инновационного лекарственного средства действует в зависимости от патентного законодательства конкретной страны * Патентнаялекарственного средства *Патентный закон Российской Федерации (редакция на ), статья 3

Основные характеристики оригинального ЛС Длительность разработки (10-15 лет) на основании отбора действующего вещества из значительного количества молекул Фармакологический эффект Токсичность Мутагенность Тератогенность Проверены в доклинических исследованиях на животных ; прохождение всех фаз клинических исследований в соответствии со стандартами G С P

Причины различий оригинальных и воспроизведенных ЛС Фармацевтическая технология производства препарата Вспомогательные вещества ( неактивные ингредиенты, наполнители, консерванты и др.) Их природа и количество Полиморфизм Солевая форма Упаковка препарата Условия его хранения Транспортировка

Сравнение стоимости оригинальных и воспроизведенных препаратов 80% стоимости оригинального ЛС – стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, 20% - стоимость его синтеза WHO Technical Report Series 937, annex 7 « Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability». WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. – WHO, 2006.

Качество исходных препаратов Стоимость сырья оригинального препарата составляет 10% себестоимости его производства * Стоимость сырья дженерика часто превышает 50% себестоимости производства, что может подтолкнуть производителей к поиску более дешевого и менее качественного сырья * *Videau J-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Журнал «Фарматека». – – 2. Зырянов С.К. Материалы V Конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ»

Метод синтеза субстанции является важным фактором, обеспечивающим качество препарата. Изменение метода синтеза приводит к получению продукта, обладающими отличными от оригинального препарата свойствами чаще всего за счет высокого содержания продуктов деградации и технологических примесей * *Videau J-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Журнал «Фарматека». – – 2. Зырянов С.К. Материалы V Конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ»

Производство биотехнологических препаратов - это комплексный процесс, каждый шаг которого уникален вектор ДНК Клонировани е в вектор ДНК Процесс промышленной ферментации Разработка Технология изготовления Перенос в клетку хозяина. Экспрессия например, клеточная культура бактерий или млекопитающих Одинаковый АА- возможно, одинаковая генетическая последовательность ( Вероятно) Другой вектор ДНК Другая система рекомбинантных клеток Другой процесс ферментации Другой протокол очистки Другой процесс контроля Вероятно другая технология изготовления

Вспомогательные вещества *Videau J-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Журнал «Фарматека». – – 2. Зырянов С.К. Материалы V Конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» Вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи готового продукта (80- 90%)* Любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию *

Антидепрессанты. Оригинальный и генерический циталопрам МНН Циталопрам Лекарственная форма таблетки покрытые пленочной оболочкой Химическое название 1 - [3 - ( диметиламино ) пропил ] (n - фторфенил ) - 5 – фталанкарбонитрил СОСТАВ : активное вещество - циталопрама гидробромид ; вспомогательные вещества : крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, коповидон, глицерин 85%, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, магния стеарат. МНН Циталопрам Лекарственная форма таблетки покрытые пленочной оболочкой Химическое название 1 - [3 - (диметиламино) пропил] (n - фторфенил) фталанкарбонитрил СОСТАВ: Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл. циталопрама гидробромид (эквивалентно циталопраму основанию) 20 мг 40 мг вспомогательные вещества: маннитол; МКЦ; кремния оксид коллоидный безводный; магния стеарат; гипромеллоза; титана диоксид; макрогол 6000

Упаковочные материалы / контейнеры *Videau J-Y. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Журнал «Фарматека». – – 2. Зырянов С.К. Материалы V Конгресса «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в РФ» Первичная упаковка ( блистеры, стрипы, флаконы ) находится в прямом контакте с фармацевтическим продуктом. Адсорбция упаковочных материалов может изменить стабильность продукции. Изменения состава лекарственного продукта в результате прилипания к стенкам контейнера может также изменить стабильность, что может вызвать плохую переносимость или токсические явления *

Параметры оценки эквивалентности дженериков Фармацевтическая эквивалентность Препараты должны быть : в одинаковой лекарственной форме и содержать одинаковые активные ингредиенты ; предназначены для одного способа введения ; идентичными по силе воздействия или концентрации активных веществ Биологическая ( фармакокинетическая ) эквивалентность По результатам исследований, основные параметры дженерика и оригинального средства идентичны или отличаются не более чем на 15–20% по следующим параметрам : степень и скорость всасывания лекарства ; время достижения и уровень максимальной концентрации в крови ; характер распределения в тканях и жидкостях организма ; тип и скорость экскреции Терапевтическая эквивалентность дженериков Препарат - дженерик по сравнению с оригиналом ( по результатам клинических исследований ) должен : содержать ту же активную субстанцию ; обладать такой же эффективностью ; быть таким же безопасным

Фармацевтическая эквивалентность ЛС считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же действующие вещества в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме и отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов. То есть фармацевтическая эквивалентность – это полное соответствие состава и лекарственной формы препаратов.

Оценка биоэквивалентности ЛС Оценка биоэквивалентности ЛС является основным видом медико - биологического контроля воспроизведенных ( генерических ) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС. Биоэквивалентность ЛС обозначает их одинаковую биодоступность. Под биодоступностью понимают количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока ( степень всасывания ) относительно исходной дозы ЛС. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований

Терапевтическая эквивалентность Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению. Терапевтическая эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны отвечать следующим требованиям : иметь доказанную эффективность и безопасность ; быть фармацевтически эквивалентными ; быть биоэквивалентными ; иметь сходные инструкции по применению ; производиться в условиях стандарта GMP. Доказанную клиническую эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований.

Оранжевая книга FDA В 1984 году Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) впервые опубликовало перечень одобренных к применению препаратов с доказанной терапевтической эквивалентностью (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence and Evaluations) - « Оранжевую книгу » (Orange-book). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами FDA признает терапевтически эквивалентными препараты только в том случае, если они удовлетворяют следующим критериям : 1. Разрешены к применению как эффективные и безопасные. 2. Являются фармацевтическими эквивалентами, то есть идентичны по качественному и количественному составу, а также идентичны по силе действия, дозировке и способах введения. 3. Являются биоэквивалентными 4. Имеют надлежащую маркировку. 5. Производятся в соответствии с требованиями GMP

Перечень одобренных FDA препаратов с оценкой терапевтической эквивалентности на примере атенолола

Биотехнологические препараты Первый человеческий соматропин Рекомбинантный человеческий инсулин Рекомбинантный интерферон Эритропоэтин Монокло - нальные антитела человеческий белок ( соматропин ), произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli) создан рекомбинантный человеческий инсулин 1982 – первый рекомбинантный человеческий инсулин стал первым биофармацевтическим препаратом, выпущенным на рынок разработан рекомбинантный интерферон γ, противовирусный препарат на рынок выведен рекомбинантный интерферон α на фармацевтическом рынке появился первый препарат ЭПО ( эритропоэтин ) е годы – моноклональные антитела

Терапия, основанная на применении антител Терапия антителами включает противоопухолевые антитела, активность которых проявляется - только на опухолевую клетку, не влияя на нормальную ткань Другое название этой терапии – таргетная от «target»-мишень

Основополагающая разница между химическими и биотехнологическими препаратами Химические препараты Простые химические компоненты Однотипная прогнозируемая структура, которую можно легко описать Биотехнологические препараты Большие, живые и сложные Гетерогенные, трудно описать Дженерики Идентичные Похожая биологическая активность Важный момент: путь введения Для получения регистрации достаточно фармакокинетических исследований Биоподобные препараты Сходные, но не идентичные Биологическая активность точно не известна Важный момент: механизм действия после попадания в организм Фармакокинетические исследования не достаточны для регистрации