5 декабря 2012 г. Семинар для экспертов ФГБУ «НЦСМП» МЗ РФ Часть 2. Методы выявления и экспертной оценки нежелательных реакций на лек.средства. Лектор: Зам. директора ЦЭБЛС: Романов Борис Константинович ФГБУ «НЦ ЭСМП» МЗ РФ Центр экспертизы безопасности лекарственных средств

18 МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИЯ И ЭКСПЕРТИЗЫ ИНФОРМАЦИИ О БЕЗОПАСНОСТИ ЛС 8 методов выявления информации о безопасности ЛС: 1.Метод спонтанных сообщений 2.Метод стимулированных сообщений 3.Активное мониторирование НР 4.Когортные исследования 5.Мониторинг выписанных рецептов 6.Учет всех медицинских записей о пациенте 7.Иследования типа «случай-контроль» 8.Мета-анализ 8 методов экспертной оценки информации о безопасности ЛС: 9-10.Оценка СД П-СС «ЛП-НР» (метод Наранжо, метод ВОЗ) 11.Решение вопроса о силе и качестве сигнала о НР 12.Экспертиза безопасности ЛП методов оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП

8 методов выявления НР на ЛС. 1.Метод спонтанных сообщений 2.Метод стимулированных сообщений 3.Активное мониторирование НР 4.Когортные исследования 5.Мониторинг выписанных рецептов 6.Учет всех мед. записей о пациенте 7.Иследования типа «случай-контроль» 8.Мета-анализ

1. Метод спонтанных сообщений (МСС) (синоним - «метод желтой карты») это добровольное или законодательно оговоренное информирование мед. и фарм. работниками регуляторных органов о выявленных случаях НР. МСС разработан и внедрен в 1964 г. в Великобритании, ныне – это основной первичный метод в работе систем фармаконадзора всех стран мира и ВОЗ. МСС экономически доступен, позволяет контролировать безопасность ЛП в течение всего периода его пребывания на фарм. рынке, позволяет выявлять серьезные НР типа А и В, непредвиденные НР и редкие НР, случаи недостаточной эффективности или неэффективности ЛС. МСС не универсален, имеет ряд ограничений.

МСС при выявлении и оценке различных типов НР (типы НР - по классификации ВОЗ)

В РФ все субъекты обращения ЛС обязаны в течение 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация сообщить в Росздравнадзор о ставших им известными случаях СНР, ННР, об особенностях взаимодействия ЛП, выявленных при их применении, и о выявлении частоты НР, превышающей значения, указанные в инструкции по медицинскому применению (такие случаи классифицируются, как ННР). Формат направления информации о НР - «Извещение о побочном действии, НР или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта ЛС», размещенное на интернет-сайте Росздравнадзора в рубрике «Лекарственные средства» (раздел «Карта-извещение» в подрубрике «Мониторинг безопасности ЛС») в системе «АИС Росздравнадзор» ( Все сообщения, поступающие в базу данных спонтанных сообщений, проходят научную экспертизу в ЦЭБЛС, а наиболее значимые из них направляются в базу данных ВОЗ VigiBase, которая используется экспертами ЦЭБЛС для формирования, усиления и проверки российских «сигналов» о НР.

Фармаконадзор в России осуществляется посредством МСС Достоинства МСС: простота, экономическая доступность, осуществление фармаконадзора в течение всего периода обращения ЛП на фармацевтическом рынке, позволяет выявлять редкие и новые НР, охватывает большое число больных (амбулаторных и стационарных) и ЛП, позволяет получить предварительные сведения о частоте возникновения НР и степени риска, позволяет выявить механизм НР и выявить группу риска при сопоставлении с данными о выписке рецептов и продаже ЛП. Недостатки МСС: не позволяет выявлять весь спектр НР, не позволяет получить информацию обо всех выявляемых подозреваемых НР, не позволяет определять истинную частоту возникновения НР, не эффективен в выявлении отсроченных НР, затруднена интерпретация полученных данных из-за не всегда полных и точных сведений в сообщениях. Даже в странах с хорошо налаженным фармаконадзором (Австралия, Новая Зеландия, Великобритания, США, Канада, Швеция) отправляется не более 1-10% сообщений от числа всех выявляемых серьезных НР. Большой проблемой для МСС является ненадлежащее качество существенной части присылаемых сообщений.

2. МЕТОД СТИМУЛИРОВАННЫХ СООБЩЕНИЙ (МСтС) МСтС очень близок к МСС, его целесообразно использовать для выявления НР сразу после регистрации ЛП, и начала его применения в широкой медицинской практике. МСтС не занимает много временных и иных ресурсов. Принцип МСтС: акцентирование информации о ЛП для врачей, провизоров и пациентов на мониторинг его безопасности. Достоинства МСтС: простота, возможность быстрого выявления редких НР и ННР, охват большого числа пациентов (амбулаторных и стационарных), принимающих другие ЛП (учет возможных лекарственных взаимодействий), возможность определить истинную частоту возникновения НР. Недостатки МСтС (сходны с недостатками МСС): не эффективен в выявлении отсроченных НР, затруднена интерпретация полученных данных из-за не всегда полных и точных сведений в отправленных сообщениях. В России МСтС (как и МСС) используется для сообщений о серьезных НР и непредвиденных НР при применении вакцин.

3. МЕТОД АКТИВНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ НР (МАМ, синоним - «интенсивное мониторирование НР») - проводится в условиях стационара, или при регулярных визитах пациента в ЛПУ. Принцип МАМ: в 1 или в нескольких стационарах учитывают всю необходимую информацию (медицинскую и демографическую), от всех пациентов. Проводится учет всех назначаемых ЛП, и всех подозреваемых НР. Возможности МАМ: позволяет определить истинную частоту НР (которая обычно оказывается выше, чем это предполагалось ранее), и взаимодействия ЛП. Достоинства МАМ: учет влияния всех принимаемых ЛП, возможность применения клинических критериев для отбора, качество достоверной информации. Недостатки МАМ: в исследовании участвует относительно небольшое число пациентов, что приводит к меньшей точности установления абсолютного риска, и относительно высокая стоимость проведения метода.

4. МЕТОД КОГОРТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ (МКИ) (сohort study, «контролируемое наблюдение») Базовый метод исследования в фармакоэпидемиологии. По дизайну проведения МКИ может быть ретроспективным и проспективным. Принцип МКИ: подбор двух представительных групп для сравнения. Пациенты в 1-й группе получают ЛП, во 2-й группе – не получают. Возможности МКИ: определение частоты НР, сравнение частоты НР при различных заболеваниях, оценка степени абсолютного риска развития НР. Достоинства МКИ: позволяет выявить риск возникновения и частоту НР, абсолютный и относительный риск, факторы риска и взаимодействия, одновременно многие НР. Недостатки МКИ: трудоемкий, дорогостоящий, продолжительный по времени проведения.

5. МЕТОД МОНИТОРИНГА ВЫПИСАННЫХ РЕЦЕПТОВ (ММВР) («когортное наблюдательное исследование»). Был предложен в 1981 г. для ЛП, отпускаемых из аптек по рецепту. ММВР основан на учете назначений (оцениваемых по числу выписанных рецептов), он учитывает все медицинские явления на фоне приема ЛП. Используется при изучении новых ЛП, когда идентифицируются все пациенты, получающие данный ЛП (обычно - 10 тысяч пациентов). Врачам, участвующим в исследовании (выписывающим рецепты) раздают «формы-карты» (с информацией-разъяснением и опросником), которые потом отправляются организаторам исследования. Достоинства ММВР: экономическая доступность, выявление неизвестных эффектов ЛП, выявление ННР, выявление летальных исходов, выявление влияния на беременность, выявление НР с большим латентным периодом, выявление частоты развития НР, систематический, а не спонтанный характер поступления информации, активное вовлечение и образование врачей, уменьшение предвзятости в выборе больных. Недостатки ММВР: получение первых результатов лишь через 3-12 месяцев после начала исследования, ограниченное число наблюдений и слабое выявление редких (встречающихся с частотой менее 1%) НР, отсутствие группы сравнения, не все врачи присылают назад заполненные формы (55-75% - удовлетворительный результат), меньшая эффективность в стационарах и у врачей-специалистов.

6. МЕТОД УЧЕТА ВСЕХ МЕДИЦИНСКИХ ЗАПИСЕЙ О БОЛЬНОМ (МУМЗ) («метод анализа записей в медицинской карте») Основан на принципе «связи записей» («record linkage»): учете всех медицинских записей о конкретном человеке – всех показаний и назначаемых ЛП, сопутствующей патологии и ее исходах на протяжении всей его жизни. Возможности МУМЗ: выявление и определение частоты развития НР, возникающих через месяцы и годы после применения ЛП. Достоинства МУМЗ: позволяет выявить отсроченные НР и ННР, внезапные летальные исходы, не является дорогостоящим (в случае, если информация хранится в компьютерной базе данных), может сочетаться с любыми другими методами. Недостаток МУМЗ: отсроченность принятия решений.

7. МЕТОД ИСЛЕДОВАНИЯ ТИПА «СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ» (МИСК) Принцип МИСК («сase-control study»): производится подбор 2 групп пациентов (с определенной НР и без такой же НР), после чего сравнивается частота применения ЛП в обеих группах. 3 вида дизайна исследований МИСК: - специфический (когда оценивается одно заболевание или НР, и один ЛП), - полуспецифический (учет нескольких факторов или НР, и один ЛП), и - неспецифический (выявление нескольких НР при одновременном применении нескольких ЛП). МИСК позволяет оценить влияние ЛП на заболевание (или НР) с группой сравнения и относительный риск. МИСК выявляет редкие НР и СНР, а также НР в результате длительного применения ЛП с длительным латентным периодом. Достоинства МИСК: относительно недорогостоящий и малопродолжительный, позволяет выявлять относительный риск, позволяет выявлять и изучать редкие НР и СНР. Недостатки МИСК: позволяет изучать только конкретные НР и нозологические формы заболеваний, и не позволяет оценить частоту возникновения НР. При данном методе исследования затруднен подбор больных, и трудна оценка связи «НР-ЛП».

8. МЕТОД МЕТА-АНАЛИЗА (ММА) Всегда является ретроспективным методом анализа НР. Часто используется в фармакоэпидемиологических исследованиях. Принцип метода: анализ и суммирование результатов опубликованных данных, полученных в нескольких специальных исследованиях, посвященных определению эффективности ЛП, выявлению НПР или определению частоты их развития. Возможности метода: повышение статистической значимости полученных результатов. Достоинства ММА: метод позволяет выявить причины вариабельности результатов различных исследований, высокая статистическая достоверность результатов исследования. Недостатки ММА: гетерогенность, разный уровень организации и проведения исследований, отобранных для выполнения мета-анализа.

Статистические требования к минимальному объему выборки испытуемых. Многие НР (особенно редко встречающиеся) могут быть выявлены только после регистрации ЛП, и только рекомендуемыми методами выявления НР:

Рекомендации в отношении использования методов выявления НР.

8 МЕТОДОВ ЭКСПЕРТНОЙ ОЦЕНКИ НР НА ЛС. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ДОСТОВЕРНОСТИ ПРИЧИННО- СЛЕДСТВЕННОЙ СВЯЗИ «ЛП-НР» - 2 (3) метода Спонтанные сообщения и СНЯ анализируют по схеме, позволяющей получить ответы на три «ключевых» вопроса: 1. Мог ли «подозреваемый» (в развитии НР) ЛП вызвать данную НР? 2. Вызвал ли «подозреваемый» ЛП эту НР? 3. Является ли наблюдаемая НР характерной для конкретного ЛП, и может ли она возникать у других пациентов? Для получения ответов на первые 2 вопроса используют анализ каждого сообщения с целью определения степени достоверности связи между ЛП (или несколькими ЛП) с возникшей НР.

Степени достоверности причинно-следственной связи «ЛП-НР» (ВОЗ)

Степени достоверности причинно-следственной связи «вакцина-НР» (ВОЗ)

Стандартизация определения степени достоверности - использование единых методов определения (Наранжо, Karch F.E., Lasagna L.). 1. Метод - «Шкала Наранжо»:

Использование шкалы Наранжо не исключает субъективный характер экспертной оценки - в одном из исследований метода Наранжо было показано, что только в 35% случаев наблюдалось полное совпадение результатов у двух экспертов, проводивших оценку 106 одинаковых сообщений. Поэтому с целью гармонизации процедуры определения степени достоверности для стран ЕЭЗ была разработана упрощенная классификация - «система АВ0», в которой выделяют только 3 степени достоверности – «А» (высокая СДП-СС), «В» или «0». 2. МЕТОД – «ШКАЛА «АВ0»:

Значимость определения СДП-СС: - Позволяет составить представление о силе и качестве «сигнала» о НР; - Обеспечивает научный подход к подготовке научных публикаций и заключений, особенно таких, где даются рекомендации по ограничению или запрету применения ЛП и принятию административных мер (изменению информации в инструкцию по медицинскому применению, и др.); - Повышает качество экспертной работы; - Облегчает обмен информацией между экспертами различных стран и организаций, особенно имеющих отношение к фармаконадзору.

3. РЕШЕНИЕ ВОПРОСА О СИЛЕ И КАЧЕСТВЕ СИГНАЛА О НР Сигнал – это информация о возможной причинно-следственной связи между побочным действием и ЛС, о которой ранее ничего не было известно или сведения были недостаточными. Сигналы служат для выявления, идентификации конкретной НР, и выработке обоснованных рекомендаций для принятия административных мер в отношении обращения ЛС. Сигнал формируется небольшим количеством сообщений о НР с однотипными описаниями сходных проявлений и условий возникновения этих НР. Число сообщений, формирующих сигнал, может быть различным (обычно от 3 до 9), поскольку оно определяется множеством разных факторов в каждой конкретной ситуации. Для зачисления поступающей информации в категорию «сигнальной» чаще всего нужно не менее 3 сообщений о подобной НР, поскольку каждое отдельное сообщение, к сожалению, на практике довольно часто содержит неполную и/или неточную информацию. В исключительных случаях сигналом можно считать даже одно сообщение с высокой степенью достоверности причинно-следственной связи «ЛП-НР» (например, информация о положительной реакции на повторное введение ЛП).

Оценка сообщений о НР осуществляется в 2 этапа: 1. Оценка индивидуальных сообщений. 2. Оценка суммы систематизированных сообщений с последующей интерпретацией полученных данных.

Количественные и качественные критерии для экспертной оценки сигналов о НР

ЭКСПЕРТИЗА ОТНОШЕНИЯ «ПОЛЬЗА/РИСК» Рекомендуемые к применению универсальные методы проведения экспертной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП для медицинского применения для оценки результатов предрегистрационных клинических исследований, и при применении ЛП в широкой медицинской практике: 1.Метод «Principle of threes grading system» (Threes grading system, «принцип троек») 2. Метод «TURBO-model». Другие методы, пригодные для оценки безопасности ЛС по результатам предрегистрационных клинических исследований: 3. Метод «Benefit-Less-Risk Analysis». 4. Метод «Number Needed to Treat (NNT) & Number Needed to Harm (NNH)». Другие методы, пригодные для оценки безопасности ЛС при их применении в широкой медицинской практике: 5. Метод «Multi-criteria decision analysis» (MCDA, метод анализа по множественным критериям). 6. Метод «Evidence-based benefit and risk concept» (концепция пользы и риска, основанная на доказательствах).

Методы оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП.

Метод «Принцип троек» Предложен в 1996 г. (Edwards et al.), как способ рассчета 3 показателей: «шкала пользы», «шкала вреда», и итоговое значение – отношение «шкала пользы»/«шкала вреда». Для всех количественных показателей, используемых для оценки этих шкал, установлены фиксированные значения в 30, 20 или 10 баллов: «Шкала пользы» - это произведение 3 показателей - «частота излечения», «серьезность болезни» и «длительность болезни» (отсюда и название метода – «принцип троек»). «Шкала вреда» - это разделенная на 6 сумма произведений 3 самых частых и 3 самых серьезных НР.

Пример использования метода «Принцип троек» При оценке отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ризатриптана при мигрени были получены следующие показатели: ризатриптан вызывает купирование приступа мигрени у % через 2 часа после применения в дозе 10 мг. Поэтому, «шкала пользы» = (0,72) х (20) х (10) = 144. Ризатриптан вызывает у 10% пациентов НР в форме головокружения, сонливости и астении, крайне редко (у 0,001%) стенокардию, инфаркт миокарда и острые нарушения мозгового кровообращения. Поэтому, «шкала вреда» = [3х(0,1)х(10)х(10)]+[3х(0,001)х(30)х(30)] / 6 = 5,0045 Отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения Ризатриптана при мигрени: 144 / 5,0045 = 28,8. Значение итогового показателя (28,8) - превышает 1,0, что позволяет сделать научно-обоснованное экспертное заключение о том, что рассчитанное отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения Ризатриптана при мигрени является положительным (благоприятное отношение «польза/риск»)

ЛИТЕРАТУРА Good pharmacovigilance practice // Цит. по URL: ail_ jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=true (дата обращения – ). ail_ jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1&jsenabled=true Конституция Российской Федерации. Принята всенародным голосованием г., с учетом поправок, внесенных Законами РФ о поправках к Конституции РФ от г. 6-ФКЗ, от г. 7-ФКЗ (цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г.). Федеральный закон от г. 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г.). Федеральный закон от г. 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями от , и г.) / Российская газета 78 от г.; Собрание законодательства Российской Федерации от г., 16, ст (цит. по правовой системе «Гарант», дата обращения – г.). Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 августа 2010 г. 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (Зарегистрировано в Минюсте РФ ) / Российская газета, 206 от

5. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 августа 2010 г. 749н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга безопасности лекарственного препарата для медицинского применения в целях подтверждения его государственной регистрации» (Зарегистрировано в Минюсте РФ ) / (Цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г. 6. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство». Методические рекомендации. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Разработчики: М.Ю.Хубиева, Н.В.Юргель, В.К.Лепахин, Е.А.Ушкалова, А.В.Астахова, А.М.Власов, В.А.Дмитриев. Москва, – 15 с. 7. Организация системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений. Методические рекомендации. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Разработчики: Н.В.Юргель, М.Ю.Хубиева, В.К.Лепахин, Е.А.Ушкалова, А.В.Астахова, А.М.Власов, Е.Ю.Колесникова, Е.Н.Юргель, А.Ю.Хубиева, В.Г.Шипков, В.А.Дмитриев. Москва, с. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А.В. Астахова, В.К. Лепахин. – 2-е изд., испр. и доп. - М.: «Эксмо», – 256 с. – (Профессиональная медицина). 8. По предоставлению сведений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты. Информационное письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) 04И-232/12 от г. // Цит. по URL: (дата обращения – г.). Информационное письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) 04И-232/12 от

9. В.Г.Серпик. Теоретические основы биостатистики при проведении фармакоэкономических исследований / Фармакоэкономика. – 2009., 2, с Федеральный закон от г. 157-ФЗ (в ред. Федеральных законов от г. 122-ФЗ от г. 15-ФЗ, от г. 122-ФЗ, от г. 199-ФЗ, от г. 91-ФЗ, от г. 230-ФЗ, от г. 309-ФЗ, от г. 160-ФЗ, от г. 281-ФЗ, от г. 313-ФЗ, от г. 213-ФЗ, от г. 341-ФЗ, от г. 242-ФЗ) «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней» (цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г.). 15-ФЗ, 122-ФЗ, 199-ФЗ, 91-ФЗ 230-ФЗ 309-ФЗ 160-ФЗ 281-ФЗ 313-ФЗ 213-ФЗ 341-ФЗ 242-ФЗ 11. Методические указания МУ «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ г.) (цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г.). 12. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ 11 от 11 от г. «О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях в области общественного здравоохранения санитарно-эпидемиологического характера». (цит. по правовой системе (цит. по правовой системе «КонсультантПлюс», дата обращения – г.). 13. World health organization Adverse events following immunization (AEFI) // Цит. по URL: (дата обращения – ) В.К.Лепахин, Б.К.Романов, И.А.Торопова. Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства / Ведомости НЦЭСМП, 2012, 1. – с

Спасибо за внимание !