Биоритмы здорового человека

История биоритмологии 1729 Де Мейран – периодичность колебания листьев 1751 К. Линней - часы из цветов 1797 Х. В. Гуфелянд - отец хронобиологии 1880 Ч. Дарвин – внутренняя природа периодичности 1937 Международное общество биоритмологов.

Классификация ритмов микроритмы (

уровни регуляции биоритмов внутриклеточный (осцилляция) эндокринный (синхронизация) нейрогенный (подстройка)

Расположение осциллятора

ядра шва серотонин Таламус NPY Сетчатка глутамат

Подстройка циркадианных ритмов Каскад реакций Ca 2+ in CREB-P P CREB Активация транскрипции c-fos С-Fos Активация транскрипции per Перезапуск Ядро Глутамат

SCN - Zeitgeber продолговатый мозг таламус сетчатка SCN гипофиз эпифиз органы и ткани

Регуляция синтеза мелатонина CREB CREB-P P РКА Фосфатаза Адренергические сигналы цАМФ иРНК ICER - P P ядро NAT crem ген Р2 nat ген

Синтез мелатонина Триптофан Серотонин N-ацетилсеротонин Мелатонин Серотонин N-ацетилтрансфераза (NAT) NAT Мелатонин

Мелатонин - синхронизатор осцилляции

Clock-гены человека Кодируют факторы транскрипции mPer1 и mPer2 очень чувствительны к свету per 1, 2, 3 ( period ) cry 1, 2 ( cryptochrome ) bmal-1 (=mop3) clocktim ( timeless )

Clock-гены человека для связывания транскрипта с ДНК для димеризации транскрипта связывает конститутивные факторы транскрипции bHLH PAS-a PAS-b Q

Внутриклеточная осцилляция ядро per cry BMAL1- CLOCK

Казеин киназа 1 (СК1 ) Важнейший регулятор циркадианного осциллятора фосфорилирование PER транслокация димеров в ядро деградация ингибирующего комплекса PER - CRY

Особенности осциллятора основан на периодической транскрипции особых генов продукты этих генов сами являются факторами транскрипции благодаря отрицательным обратным связям уровень экспрессии генов претерпевает периодические колебания период колебания экспрессии равен часам

Циркадианный осциллятор Устройства ввода (подстраивают ос- циллятор под изме- нения во внешней среде) Устройства вывода Ритмичные изменения внутренних параметров ( уровень гормонов, температура тела и проч.) Периодичные сигналы из внешней среды Структура циркадианного ритма

локализован в супрахиазмальном ядре гипоталамуса локализован в супрахиазмальном ядре гипоталамуса основан на периодической транскрипции особых генов основан на периодической транскрипции особых генов продукты этих генов сами являются факторами транскрипции продукты этих генов сами являются факторами транскрипции благодаря отрицательным обратным связям уровень экспрессии генов претерпевает периодические колебания благодаря отрицательным обратным связям уровень экспрессии генов претерпевает периодические колебания период колебания экспрессии равен часам период колебания экспрессии равен часам Основные характеристики циркадианного осциллятора человека

Белки циркадианного осциллятора bHLH-домен (связывает ДНК) PAS A -домен PAS B -домен Q-домен (связывает конститутивные факторы транскрипции) Молекула Bmal служит для гетеродимеризации У человека 8 белков задействовано в генерации циркадианного ритма : PERIOD 1,2 и 3, CRYPTOCHROME 1 и 2, а также CLOCK, TIMELESS и Bmal-1.

per1 per2 per3 ccg CLOCK cry PERIOD CRYPTOCHROME - + Bmal + фосфорилирование Ядро Молекулярный механизм циркадианного осциллятора ( по L.P.Shaerman, S.Sriram и др.) с в е т

Механизм подстройки осциллятора NMDA глутамат... Ca 2+ in повышается Фосфорилированный CREB Активация транскрипции C-fos C-Fos Per Активация транскрипции Перезапуск ритма Фосфорилировa- ние CREB В ядро

Подстройка циркадианного осциллятора подстройка возможна лишь на уровне транскрипции генов Per подстройка возможна лишь на уровне транскрипции генов Per глутамат активирует экспрессию Per глутамат активирует экспрессию Per серотонин подавляет экспрессию Per серотонин подавляет экспрессию Per От таламуса От ядер шва От сетчатки схя глутамат серотонин NPY ? -+

Циркадианные колебания физиологических параметров человека Температура тела Уровень гормонов в крови... Интенсивность дыхания Сон/бодрствование …и многое другое

Суточные колебания уровня некоторых гормонов Утро день ночь утро день ночь утро Тиреотропин- рилизинг- фактор Тиреотропный гормон Тиреоидные гормоны - синтез гормона - секреция гормона, максимум в крови

Циркадианная регуляция синтеза мелатонина эпифизом (по Nicholas S.Foulkes, Jimo Borjigin и др. с изменениями.)

Выводы: циркадианный ритм - филогенетически древнее приобретение структура биоритмов трудно изменима, но возможна подстройка главного осциллятора циркадианный ритм поддерживается долгое время в отсутствие внешних раздражителей через нервные и эндокринные связи ЦО задает колебания множества физиологических параметров

Список использованой литературы Биологические ритмы. Ю.А.Романов, С.А.Чепурнов и др. -М.:Наука,1980 Биологические ритмы : в 2-х т./Под ред. Ю.Ашоффа. -М.:Мир,1984 Биологические ритмы. Ю.А.Романов, С.А.Чепурнов и др. -М.:Наука,1980 Биологические ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у животных и человека в норме и при патологии./Под ред. Ю.А.Романова и В.А.Таболина. М.,1975 Aaron Avivi, Urs Albrecht, Henric Oster. Biological clock in total darkness : the Clock/Mop3 circadian system of the blind subterranian mole rat L.P.Shaerman, S.Sriram. Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock J.D.Best, E.S.Maywood. Rapid resetting of the mammalian circadian clock Nicolas S.Foulkes, Jimo Borjigin. Transcriptional control of circadian hormone synthesis via the CREM feedback loop D G Hazlerigg What is the role of melatonin within the anterior pituitary?

Список сокращений Bmal (brain and muscule arylhydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein)=Mop3 PAS Period Arylhydrocarbon Receptor, Singleminded bHLH basic Helix-Loop-Helix CK1 Casein kinase 1 CRY Cryptochrome CREB cAMP Responsive Element Binding Protein ICER Inducible cAMP early repressor PKA Protein Kinase A NAT Serotonin N- acetylTransferase