История XVIII век - доктор Richard Bright показал важную роль почек в развитии артериальной гипертонии (АГ); F. Volhard (1940) - почки являются не только причиной АГ, но и сами становятся органом- мишенью; Я.Я.Стольников (1880) – гипертрофия сердца при временном малокровии почек животного; Е.М. Тареев, Г.Ф.Ланг, А.Л.Мясников – изучение взаимосвязи АГ и патологии почек.

Определение Отчетливая параллель между формированием и прогрессированием коронарного и не коронарного атеросклероза и гломерулосклероза с повышением риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений (Ж.Д.Кобалава, 2006) Сердечная недостаточность на фоне ХПН (Терещенко С.Н., 2008) Наличие или развитие почечной недостаточности у пациентов с ХСН (Fedele F et al. Ital Heart J Dec;6(12):941-5) Состояние, при котором оба органа [сердце и почки] одновременно повреждаются, и их дисфункция усиливается в цикле обратной связи, ускоренным повреждением почек и миокарда (Portolés Pérez J, Cuevas Bou X, Nefrologia. 2008;28 Suppl 3:29-32)

Определение Расстройство сердечно-сосудистой системы и почек, при котором острая или хроническая дисфункция одного органа может вызвать острое или хроническое повреждение другого органа (Ronco C et al. J Am Coll Cardiol Nov 4;52(19): )

Классификация по C.Ronco Тип 1 (острый кардиоренальный): острое ухудшение функции сердца (кардиогенный шок, декомпенсированная застойная ХСН), ведущее к острой почечной недостаточности Тип 2 (хронический кардиоренальный): хроническая патология сердечно-сосудистой системы (напр., хроническая застойная ХСН), вызывающая прогрессирующую ХБП Тип 3 (острый рено кардиальный): острое ухудшение функции почек (ОПН или ОГН), вызывающее острое поражение сердечно-сосудистой системы (СН, аритмии, ишемию) Тип 4 (хронический рено кардиальный): хроническая болезнь почек, ведущая к ухудшению функции сердца, гипертрофии миокарда, и/или увеличенному риску сердечно-сосудистых катастроф Тип 5 (вторичный): системная патология (напр., сепсис), ведущая к ухудшению как функции почек, так и сердечно- сосудистой системы.

Актуальность Распространенность стойкого снижения СКФ менее 60 мл/мин в общей популяции составляет 13%, что сопоставимо с частотой заболеваний, традиционно рассматриваемых как социально значимые – бронхиальной астмой, ИБС и другими. При этом лишь около ¼ лиц со сниженной СКФ информированы о наличии у них хронической болезни почек. National Health and Nutrition examination Survey (NHANES), 2002 У пациентов с наличием хронической дисфункции почек сердечно-сосудистые осложнения встречаются в два раза чаще, чем в общей популяции. Vandholder R, Massy Z, Argiles A et al. Chronic kidney disease as a cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:

Основные причины смерти у больных с указаниями на наличие патологии почек в Санкт-Петербурге в гг. Ю.А. Ермаков, Н.И. Вишняков, Г.Б. Ковальский. Хроническая почечная недостаточность у нефрологических больных в Санкт-Петербурге по данным патологоанатомических исследований за гг. Нефрология 2005; 9 (2): 78-82

Нарушенная функция почек является независимым фактором риска сердечной недостаточности, более важным, чем ФК СН и снижение ФВ ЛЖ; У пациентов с нарастанием уровня креатинина срок пребывания в стационаре увеличивается в среднем на 5 дней, смертность в стационаре возрастает на 33%, риск смерти в течение 6 месяцев после выписки – на 67%.

Факторы риска развития и прогрессирования хронических заболеваний почек и сердечно-сосудистой патологии Немодифицируемые возраст мужской пол раса врожденное уменьшение количества нефронов генетические факторы Потенциально модифицируемые персистирующая активность основного патологического процесса протеинурия/микроальбуминурия системная артериальная гипертензия высокобелковая диета дислипопротеидемия увеличение активности симпатической нервной системы анемия табакокурение гипергликемия гипергомоцистеинемия ацидоз нарушения кальций-фосфорного обмена/гиперпаратиреоз оксидативный стресс хроническое воспаление ожирение сопутствующие заболевания (факторы): - инфекции - обструкция МВП - сердечная недостаточность - беременность ятрогенные факторы (анальгетики, НПВС, рентгеноконтрастные препараты, нефротоксичные антибиотики)

Механизмы возникновения почечной дисфункции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями Активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) Сдвиг баланса прессорных и депрессорных факторов Сдвиг баланса ангиогенных и антиангиогенных факторов роста в сторону антиангиогенных факторов, уменьшение числа гломерулярных и перитубулярных капилляров Воспаление Отечный синдром у больных ХСН: Теория Старлинга: повышение давления в венах и капиллярах ведет к транссудации жидкости в интерстиций уменьшение внутрисосудистого объема задержка Na и воды почками. Теория Старра: СВ - почечной перфузии – сохранение нормального кровотока путем задержки Na и воды. Следует отметить, что все эти механизмы являются тесно взаимосвязанными.

Активация РААС Закономерное включение РААС в патогенез ХСН; Приводит к активации других гормонов и нейромедиаторов прессорного действия (АДГ, ФНО, цитокинов и эндотелинов), что ведет к вазоконстрикции почечных сосудов, задержке Na и жидкости, снижению СКФ. Снижение чувствительности почек к натрийуретическим пептидам Вазоконстрикция и гиперволемия повышение преднагрузки и постнагрузки на сердце АД и прогрессирование ХСН.

Активация РААС Ангиотензин II модулирует интерстициальный воспалительный и фиброзно-склеротический ответ клубочков и интерстиция: стимулирует молекулы адгезии на эндотелиоцитах, которые привлекают моноциты в интерстиций; Активирует продукцию факторов роста и цитокинов, что стимулирует фибробласты к синтезу внеклеточного матрикса. Вызывает выброс эндотелина – гемодинамическое действие, провоспалительное действие. Таким образом, РААС действует как локальная воспалительная система, включаясь в тканевой ответ на повреждение при первичной патологии почек и гипертензии.

Следствием вызванной АТII внутри клубочковой гипертонии и повышенной проницаемости для белков базальной мембраны клубочков является протеинурия, которую в настоящее время рассматривают как самостоятельный фактор прогрессирования почечного поражения.

Микроальбуминурия Наиболее ранним маркером поражения почек является микроальбуминурия (МАУ). МАУ представляет собой проявление генерализованного нарушения проницаемости эндотелия и повышает риск развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных АГ, СД. Риск сердечно–сосудистых заболеваний возрастает прямо пропорционально увеличению МАУ. B.F. Culleton c соавт. (2000) во Фрамингемском исследовании, включавшем 2596 пациентов, выявили у 10,2% больных следовую протеинурию и у 4,5% - явную протеинурию. И у мужчин и у женщин риск ССЗ был существенно выше при наличии протеинурии. Протеинурия, также как и снижение СКФ, являются независимым фактором риска развития сердечно- сосудистых заболеваний. Это ухудшает прогноз при остром коронарном синдроме, после чрескожных кардио интервенционных процедур, коронарного шунтирования, системной тромболитической терапии.

Определение альбуминурии и протеинурии Метод определения НормаМАУПУ Протеинурия Суточная экскреция < 300 мг/сут. > 300 мг/сут. Тест-полоски< 30 мг/дл > 30 мг/дл Отношение белок/Кр < 200 мг/г 200 мг/г Альбуминурия Суточная экскреция < 30 мг/сут мг/сут.> 300 мг/сут. Тест-полоски< 3 мг/дл> 3 мг/дл Отношение Ал/Кр < 17 мг/г(М) мг/г (М)> 250 мг/г(М) < 25 мг/г (Ж) мг/г (Ж)> 355 мг/г (Ж)

Артериальная гипертензия Артериальная гипертония является важным фактором риска ССЗ и прогрессирования хронических заболеваний почек. У пациентов с АГ риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается вдвое при наличии сахарного диабета. Риск развития ретинопатии и нефропатии также увеличивается в этой категории больных. В эпидемиологическом исследовании UKPDS у пациентов с СД снижение систолического АД в среднем на 10 мм рт.ст. сопровождалось снижением риска всех сердечно-сосудистых осложнений на 12%, смертности на 15%, инфаркта миокарда на 11% и микрососудистых осложнений на 13%. Проведенные исследования продемонстрировали важность строгого контроля АД для замедления прогрессирования хронических заболеваний почек и уменьшения риска ССЗ и смертности как у пациентов с сахарным диабетом, так и у больных с недиабетической нефропатией. Национальный почечный фонд и Американская ассоциация диабета пересмотрели рекомендации по контролю уровня АД. Для пациентов с высоким риском ССЗ рекомендуется более строгий контроль АД - менее 130/80 мм рт.ст., для пациентов с уровнем протеинурии > 1 г/сут - 125/75 мм рт.ст.

Артериальная гипертензия Среди пациентов, страдающих АГ, с каждым годом увеличивается число больных, нуждающихся в экстракорпоральных методах заместительной терапии. Взаимосвязь между АГ и риском развития терминальной стадии ХПН продемонстрирована в исследовании MRFIT. Более высокий уровень АД был независимым фактором риска ТХПН. Тяжелое поражение почек с быстрым развитием ХПН присуще, прежде всего, злокачественной гипертонии, первичный характер которой чаще всего вызывает сомнения. Тем не менее частота развития ХПН у больных АГ умеренного течения значительно увеличилась в последние годы. Высоко нормальное АД повышает риск развития МАУ в 2,13 раза.

Ожирение: механизмы поражения почек Изменение локальной почечной гемодинамики гиперфильтрациягиперперфузия Воздействие на почечную ткань гормонов, продуцируемых жировой тканью лептин Атеросклероз сосудов Ишемическая болезнь почек

Гиперлептинемия Активация СНСЗадержка Na АГ

Экспрессия, секреция ТФР-β Модуляция процессов воспаления и фиброза Продукция коллагена I типа Гиперлептинемия Мезангиальные клетки Пролиферация Эндотелиоциты Продукция коллагена IV типа

Ожирение Ассоциируется со снижением СКФ [Pinto- Siersma S.J. et al. KI :33-74] Способствует увеличению продукции провоспалительных цитокинов, определяющих формирование системной эндотелиальной дисфункции [Salmennienmi U. et al. Circulation : ] Сопровождается снижением синтеза адипонектина и адипоцитарного гормона, обладающих противовоспалительным действием [Краснова Е.А. и др. Клин.мед. 2005, 83: 9-14]

Дислипопротеидемия Дислипопротеидемия, характеризующаяся высокими цифрами общего ХС, не-ЛВП-хс и низкими значениями ЛВП-хс, является предиктором снижения функции почек у практически здоровых людей мужского пола с изначально нормальными цифрами креатинина плазмы крови (n=4483, срок наблюдения с 1982 по 1996 годы) [Shaeffner E.S. et al., JASN : ]

Гипергликемия и гиперинсулинемия Нефротоксическое действие глюкозы Диабетическая нефропатия Поражение сердечно-сосудистой системы Диабетическая кардиомиопатия Прогрессирующее ожирение и АГ

Нарушение обмена мочевой кислоты Развитие уратной нефропатии – хронического ТИН, нефролитиаза; Повышение вероятности развития острой мочекислой нефропатии у лиц с гиперурикозурией; Уратная нефропатия приводит к развитию наиболее неблагоприятных вариантов артериальной гипертензии с наибольшим подъемом АД в ночные часы (night-peakers, non-dippers); Гиперурикозурия ассоциирована с МАУ и субклиническим атеросклерозом у больных СД 2 типа

Курение Дозозависимый фактор риска снижения СКФ и появления микроальбуминурии (индуцирует дисфункцию клубочкового эндотелия), причем у мужчин ассоциирующийся с более тяжелым нарушением функции почек; Фактор риска развития атеросклероза и ИБС, повышенного тромбообразования: Гиперактивация СНС Увеличение продукции эндотелина-1 Индукция ДЭ Увеличение образования активных форм кислорода Инсулинорезистентность Увеличение секреции вазопрессина

Гипергомоцистеинемия гомоцистеин – серосодержащая аминокислота; причины ГГЦ – дефицит витаминов гр.В, генетические нарушения, ХПН) – независимый фактор риска сердечно-сосудистой смертности. N=3-12 мкмоль/л. Фактор риска развития ХБП в общей популяции

Фактор риска ХБП – аннексин-5 Аннексин-5 - белок, обладающий способностью связываться с фосфолипидами, содержится в гладкой и скелетной мускулатуре, эндотелии, хондроцитах, некоторых видах нейронов. Аннексин-5 блокирует «дефектные» участки клеточной мембраны, ингибируя провоспалительную и прокоагулянтную активность клеток. Маркер апоптоза, нарушений микроциркуляции. Доказано, что уровень Ан-5 повышается при сниженной СКФ, доказана тесная связь его уровня с дислипопротеидемией; показатель предложен как дополнительный фактор риска развития СС катастроф у больных ХБП. (Смирнов А.В. С соавт., 2005)

Злоупотребление алкоголем Провокация и усугубление обменных нарушений, ухудшение течения заболеваний Изменение активности многих применяемых препаратов, в т.ч. антигипертензивных и антикоагулянтов Сниженная приверженность больных к лечению Склонность к инфекциям мочевыводящих путей

Анемия Ведущее значение в развитии анемии при ХСН имеет гипоперфузия почечной ткани, связанная со снижением сердечного выброса. Нарастающая ишемия эндотелиоцитов перитубулярных капилляров и фибробластов, локализующихся в тубулоинтерстиции, обусловливает снижение продукции ими эритропоэтина. Анемия является фактором риска прогрессирования ХСН, а в пожилом и старческом возрасте может быть ее причиной (R.Cody и соавт., 1995).

Общие звенья патогенеза

хсн У пациентов с сердечной недостаточностью наличие почечной дисфункции является предиктором неблагоприятного клинического исхода. Это верно даже при уровне креатинина сыворотки более 1,3 мг/дл и клиренсе креатинина 60–70 мл/мин. Хотя нарушение функции почек в большей степени предсказывает общую смертность, данный фактор играет важную роль и в смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции почек – в основном пожилые лица с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и длительно текущей хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Показано, что в данной группе не столь часто выявляется систолическая дисфункция левого желудочка (у 37– 55% пациентов фракция выброса составляет более 40%). Ухудшение функции почек также не ассоциировано с синдромом малого выброса – уровень артериального давления (АД) выше 160 мм рт. ст. в данной группе встречается чаще, чем в целом по группе. И наоборот, наличие клинической симптоматики задержки жидкости чаще выявляется в подгруппе пациентов с нарушенной функцией почек.

Хроническая болезнь почек и кардиоваскулярная патология: параллельный путь к смертности. Кардиоренальный континуум Конечная стадия заболевания Прогрессирование Начало повреждения Пациенты с высоким риском Хроническая болезнь почек Кардиоваскулярное заболевание Sarnak MJ, AJKD 2000, 35(Suppl 1): Пожилые, больные с АГ, больные СД Пожилые, больные с АГ, больные с СД СКФ, МАУ СКФ, МАУ ИБС, ГЛЖ ХБП Инфаркт Инсульт Терминальная стадия ХБП Застойная СН

Классификация ХБП в зависимости от СКФ и наличия повреждения почек СКФ, мл/мин/1,73 м 2 С повреждением почек *Без повреждения почек с АГбез АГс АГбез АГ > 9011АГ без СКФНорма АГ со СКФ СКФ < 15 (или диализ) 5555 Примечание: * повреждение почек определяется как патологические отклонения или маркеры наличия повреждения, включая изменения в анализах крови и мочи или при визуализирующих исследованиях; ** может быть нормальным для младенцев и пожилых лиц. Затененная область соответствует ХБП.

Формула Cocroft-Gault Разработана для определения клиренса креатинина (не СКФ!) Разработана на группе пациентов мужского пола Завышает значение клиренса креатинина у больных с СКФ < 60 мл/мин

Формула MDRD применима: У пациентов среднего возраста с ХБП кавказской расы с наличием или отсутствием диабетической нефропатии; У пациентов после трансплантации почки; У афроамериканцев без заболеваний почек.

Формула MDRD не валидирована: У детей младше 18 лет; Беременных Пожилых старше 70 лет Другие этнические группы Пациенты с нормальной функцией почек (низкая точность результата)

Показания к применению пробы Реберга Беременность Крайние значения возраста и размеров тела Тяжелая белково-энергетическая недостаточность Заболевания скелетных мышц Параплегия и тетраплегия Вегетарианская диета Быстро меняющаяся функция почек (напр., ОПН) Перед назначением нефротоксичных препаратов

Коррекция факторов риска Коррекция массы тела (диета, орлистат) Лечение анемии препаратами эритропоэтина улучшает сердечную деятельность, тормозит прогрессирование ХБП.

иАПФ Препараты первого ряда в лечении ХСН Доказано нефропротективное действие у пациентов с исходно сохранной функцией почек, а также с умеренной или выраженной ПН Терапия ингибиторами АПФ снижает риск развития терминальной стадии ХПН Назначение препаратов при развившейся ХПН может быть сопряжено с риском азотемии и гиперкалиемии. Целесообразно применение иАПФ, имеющих два пути выведения – через печень и почки. Есть данные о необходимости назначения более высоких доз иАПФ (по ср.с гипотензивными) для достижения нефропротективного эффекта.

БРА-II Более специфичны, блокируют действие ATII, образованного любыми не-АПФ путями биосинтеза Обладают меньшим количеством побочных действий, т.к. не влияют на брадикинин и др.кинины Могут применяться при почечной недостаточности (препараты с преимущественно печеночным путем элиминации)

β-АБ Подавляют активность СНС Доказано: β-АБ блокируют некоторые нейрогормональные системы – РААС, эндотелиновую, систему цитокинов. Целесообразно применение селективных β-АБ, замедляющих прогрессирование ХСН и имеющих доказанное нефропротективное действие (атенолол, метопролол, лабеталол, небиволол)

БКК Доказано нефропротективное действие недигидропиридиновых БКК, более выраженное, чем у β-АБ. Преимущество комбинации ИАПФ и недигидропиридинового АК для уменьшения протеинурии у больных недиабетической нефропатией (PROCOPA)