Л озартан в лечении сердечно – сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа С.В. Туркина ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России год

В России более 3 миллионов пациентов с сахарным диабетом ( Государственный регистр России больных СД на г.) взрослыеподросткидети ВСЕГО СД 1 типа – СД 2 типа –

Частота сердечно - сосудистой смертности в сбалансированных по возрасту группах больных сахарным диабетом типа 2 и лиц без диабета к количеству факторов риска. Частота сердечно - сосудистой смертности в сбалансированных по возрасту группах больных сахарным диабетом типа 2 и лиц без диабета к количеству факторов риска.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И СЕРДЕЧНО – СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ АГ диагностируется у % больных сахарным диабетом типа 2 в возрасте 45 –75 лет.АГ диагностируется у % больных сахарным диабетом типа 2 в возрасте 45 –75 лет. СД - независимый фактор риска ИБС – увеличение в 3-5 раз.СД - независимый фактор риска ИБС – увеличение в 3-5 раз. 70% летальных исходов в группе больных СД обусловлены сердечно – сосудистыми заболеваниями.70% летальных исходов в группе больных СД обусловлены сердечно – сосудистыми заболеваниями.

«Идеальный» сердечно – сосудистый препарат для больных сахарным диабетом Не влияет на углеводный и липидный обменНе влияет на углеводный и липидный обмен Не маскирует симптомы гипогликемииНе маскирует симптомы гипогликемии Обладает органопротективным действием:Обладает органопротективным действием: Оказывает нефропротективное действие Оказывает нефропротективное действие Уменьшает риск развития сердечно- сосудистых осложнений Уменьшает риск развития сердечно- сосудистых осложнений

Современные представления о структуре РААС

Ангиотензиноген Ангиотензин I Ангиотензин II Ренин АПФ Брадикинин Неактивные субстанции Альтернативный АПФ путь (химаза, катепсин G, CAGE) Рецептор АТ 1 Рецептор АТ 2 Вазоконстрикция Гипертрофия Фиброз Пролиферация Секреция кортизола Вазодилатация Вазодилатация Высвобождение NO и простациклина Высвобождение NO и простациклина Натрийурез Натрийурез Антипролиферация Антипролиферация Апоптоз Апоптоз Кининоген Калликреин Альдостерон ВазодилатацияВазодилатация Выброс NOВыброс NO и простациклина и простациклина Задержка натрия Ренин-ангиотензин-альдостероновая и калликреин-кининовая системы

Тканевая РААС С середины 80-х годов ХХ века появились данные о существовании тканевых РААС, т.е. о синтезе разных звеньев цепи РААС, начиная от проренина и заканчивая альдостероном, локально в тканях и органах. С середины 80-х годов ХХ века появились данные о существовании тканевых РААС, т.е. о синтезе разных звеньев цепи РААС, начиная от проренина и заканчивая альдостероном, локально в тканях и органах. К началу ХХI века было достоверно установлено, что разные структурные звенья РААС вне зависимости от циркулирующей системы локально синтезируются в ткани различных органов: почек, сердца, мозга, сосудистой стенке, жировой ткани, поджелудочной железе. К началу ХХI века было достоверно установлено, что разные структурные звенья РААС вне зависимости от циркулирующей системы локально синтезируются в ткани различных органов: почек, сердца, мозга, сосудистой стенке, жировой ткани, поджелудочной железе. Именно это обстоятельство объясняет во многом патогенетическую роль РААС в поражении органов-мишеней даже при нормальной или низкой АРП. Именно это обстоятельство объясняет во многом патогенетическую роль РААС в поражении органов-мишеней даже при нормальной или низкой АРП. Наиболее демонстративной моделью, доказывающей эту гипотезу, является сахарный диабет (СД) и его сосудистые осложнения. Наиболее демонстративной моделью, доказывающей эту гипотезу, является сахарный диабет (СД) и его сосудистые осложнения.

Роль ренин - ангиотензин - альдостероноврй системы в развитии сахарного диабета Эндокринная часть поджелудочной железы поджелудочной железы РАС бета клеток РАС дельта клеток Островковыйкровоток Секреция соматостатина соматостатина NADPH оксидаза оксидаза Инсулино-резистентность Дисфункция бета клеток Оксидативныйстресс Апопотоз&фиброз Биосинтез проинсулина И Секреция инсулина Ослабление глюкозо- стимулированной секреции И. и секреции И. иглюкозотолерантность Po Sing LeungPhysiol (2007) pp 31–37 31

Роль почечной РААС в развитии диабетической нефропатии Шестакова м.В Сахарный диабет 2010, 3, Ангиотензин II АТI В эфферентных артериолах В канальцах и интерстиции Спазм артериол ВнутриклубочковаягипертензияГиперфильтрация цитокины и факторы роста TGFEβ1 TNFEα PAF FGF PDGF ILE1 Гипертрофия и гиперплазия клеток, Накопление внеклеточного матрикса, Пролиферация фибробластов Склероз и фиброз ткани почек ХПН

Роль почечной РААС в развитии диабетической нефропатии При CД активация локально-почечной РААС обнаруживается более чем у 80% больных, имеющих диабетическую нефропатию. При CД активация локально-почечной РААС обнаруживается более чем у 80% больных, имеющих диабетическую нефропатию. В этой связи становится очевидным, что блокада активности локально -почечного АТ II является реальным средством для «защиты почки» и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности. В этой связи становится очевидным, что блокада активности локально -почечного АТ II является реальным средством для «защиты почки» и торможения процессов прогрессирования почечной недостаточности. Нефропротективные свойства блокаторов РААС – ингибиторов АПФ (ИАПФ) и антагонистов рецепторов АТ II (БРА) – доказаны в нескольких десятках крупных проспективных рандомизированных клинических исследованиях, как при диабетическом поражении почек (UKPDS, ADVANCE, MICRO-HOPE, RENAAL, IDNT, DETAIL, AMADEO, VIVALDI, INNOVATION и др.), так и при недиабетической нефропатии (AIPRI, REIN и др.) Нефропротективные свойства блокаторов РААС – ингибиторов АПФ (ИАПФ) и антагонистов рецепторов АТ II (БРА) – доказаны в нескольких десятках крупных проспективных рандомизированных клинических исследованиях, как при диабетическом поражении почек (UKPDS, ADVANCE, MICRO-HOPE, RENAAL, IDNT, DETAIL, AMADEO, VIVALDI, INNOVATION и др.), так и при недиабетической нефропатии (AIPRI, REIN и др.)

Роль кардиальной РААС в развитии сердечно – сосудистой патологии Сердечная мышца содержит практически все звенья РААС Paul M et al. Physiol Rev 2006;86: Ангиотензиноген экспрессирутся во всех отделах сердца. АПФ продуцируется фибробластами и эндотелиальными клетками коронарных сосудов. АТ1-рецепторы к АТ II обнаружены в кардиомиоцитах, фибробластах, симпатических нервных окончаниях сердца. Кардиомиоциты содержат рецепторы к альдостерону (MR) и синтазу альдостерона.

Роль кардиальной РААС в развитии сердечно – сосудистой патологии Механизм действия АТ II, опосредованный АТ1- рецепторами в сердечной мышце, схож с таковым в других тканях: стимуляция гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов, окислительного стресса, выброса норадреналина из симпатических нервных окончаний. Все эти процессы ведут к развитию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и фиброзу сердечной мышцы. Стимулом к активации кардиальной РААС служит механическое растяжение миокарда при артериальной гипертензии, увеличении объема циркулирующей крови, сердечной недостаточности.

Роль кардиальной РААС в развитии сердечно- сосудистой патологии Sun Y., Weber K.T. // Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2003;35: Р. 919–931 В эксперименте на крысах было показано, что максимальная экспрессия всех компонентов РААС (mРНК ренина, АПФ, АТ II и его АТ1-рецепторов) определяется именно в зоне инфаркта миокарда, что свидетельствует о том, что ло- кально синтезируемый АТ II является аутокринным модулятором фибросклеротических изменений в зоне инфаркта миокарда

Роль окулярной РААС в развитии диабетической ретинопатии ГипергликемияГипоксия Ангиопоэтин 2 VEGF Ангиотензин II АПФ Fik 1 Пролиферация сосудов сетчатки Проницаемости сосудов сетчатки КПГ АТ I Шестакова м.В Сахарный диабет 2010, 3, 14-19

БРА Предгипертония (TROPHY) Стресс –индуцированная гипертония (STARLET) Нарушение толерантности к глюкозе (NAVIGATOR) Гипертрофия левого желудочка (LIFE) Группы высокого риска с АГ (VALUE) и без (ONTARGET) Сахарный диабет с нарушением функции почек (RENAAL, IDNT, IRMA-2, MARVAL) После пересадки почек Изолированная систолическая АГ После инфаркта миокарда (OPTIMAAL, VALIANT) Острый период инсульта Вторичная профилактика церебральных осложнений (MOSES) Когнитивная функция у пожилых пациентов (SCOPE) Сердечная недостаточность (Val-HeFT, ELITE II) Диастолическая дисфункция (CHARM) Клинические исследования с использованием БРА

БРА – наименьший риск развития новых случаев СД

The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Исследование влияния лозартана на выживаемость пациентов с артериальной гипертензией

Доля пациентов с первым событием (%) ИМ, инсульт и СС смерть Лозартан Атенолол Месяц Лозартан (n) Атенолол(n) Скорректированное снижение риска 13,0%, p=0,021 Нескорректированное снижение риска 14,6%, p=0,009 Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Количество с риском 22 Главная комбинированная точка 13% N=9193

Скорректированное снижение риска 24,9%, p=0,001 Нескорректированное снижение риска 25,8%, p=0,0006 Месяц Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Лозартан Атенолол Фатальный и нефатальный инсульт Доля пациентов с первым событием (%) Количество с риском Лозартан АтенололИнсульт 25% N=9193

–18 –16 –14 –12 –10 –8 –6 –4 –2 0 Корнельский индекс Критерии Соколова-Лайона RV5, 6 + SV1 >= 35 мм Уменьшение по сравнению с исходными величинами (%) p

Время (месяцы) Пропорция пациентов с впервые возникшим событием ОР: 0,67 [95% ДИ: 0,55–0,85], p

Снижение риска развития инсульта у пациентов с ФП 1 1. Dalhöf B et al. Presented at the European Society of Cardiology Congress; Berlin, Germany; August 31–September 4, Poster Скорректированное снижение риска 49%, p = Доля пациентов с первым событием (%) Время (месяцы) Атенолол КОЗААР Фатальный и нефатальный инсульты 49%

Повышение мочевой кислоты на каждые 0,1 ммоль/л увеличивает риск ССО на 27%, а при СД – на 49% Alderman M.H. Cur. Hypertens Red 2001;

Лозартан снижал уровень мочевой кислоты На основании данных Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9. Креатинин сывороткиМочевая кислота сыворотки НД мкмоль / л Атенолол Лозартан p

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценки ренопротективных эффектов лозартана у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, осложненным нефропатией 1513 пациентов; 250 центров; 28 стран ИССЛЕДОВАНИЕ RENAAL Reduction of Endpoints in NIDDM with the A II Antagonist Losartan Brenner BM et al J Renin-Angio-Aldo System 2000;1(4):

Исследование RENAAL Компоненты первичной конечной точки ТПН Месяцы % с событием p=0.002 Снижение риска: 28% П Л ТПН или смерть П (+ОГП ) Л (+ОГП) Месяцы % с событием П Л Р=0.010 Снижение риска: 20% Удвоение уровня креатинина Месяцы % с событием Р=0.006 Снижение риска: 25% П (+ОГП) Л (+ОГП) П Л П (+ОГП) Л (+ОГП) Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):

Динамика протеинурии Степень тяжести протеинурии определялась по отношению альбумин / креатинин в первой утренней порции мочи Месяцы Медиана процентного изменения р

Первая госпитализация по поводу сердечной недостаточности (вторичная конечная точка) Месяцы % с событием Снижение риска: 32% р=0.005 П (+ОГП) Л (+ОГП) П Л Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12): %

Effects of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II Bertram Pitt, Philip A Poole-Wilson, Robert Segal, et al, Lancet, 2000; 355: ** p between groups ** ** **

Уменьшается ГЛЖ и улучшается функция левого желудочка Уменьшается ГЛЖ и улучшается функция левого желудочка Уменьшается частота развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность по причине этих заболеваний Уменьшается частота развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность по причине этих заболеваний Уменьшается длительность и частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности Уменьшается длительность и частота госпитализаций по причине сердечной недостаточности Блокада рецепторов ангиотензина II: революция в защите органов Сердце

Замедляется прогрессирование микроальбуминурии и почечной недостаточности (снижение уровня протеинурии в среднем на 35% (p < для общего результата лечения) Замедляется прогрессирование микроальбуминурии и почечной недостаточности (снижение уровня протеинурии в среднем на 35% (p < для общего результата лечения) Задерживается развитие терминальной стадии почечной недостаточности на 28% (p = 0.002) Задерживается развитие терминальной стадии почечной недостаточности на 28% (p = 0.002) Блокада рецепторов ангиотензина II: революция в защите органов Почки

Снижается окислительный стресс и воспаление сосудов, улучшается функционирование эндотелия Снижается окислительный стресс и воспаление сосудов, улучшается функционирование эндотелия Уменьшаются морфологические изменения и клеточная пролиферация, вызывающие атеросклероз Уменьшаются морфологические изменения и клеточная пролиферация, вызывающие атеросклероз Уменьшается частота инсультов Уменьшается частота инсультов Блокада рецепторов ангиотензина II: революция в защите органов Сосуды

снижает риск инсульта на 25 %; снижает риск инсульта на 25 %; улучшает когнитивные функции (краткосрочную и долгосрочную память, внимание и восприятие улучшает когнитивные функции (краткосрочную и долгосрочную память, внимание и восприятие Блокада рецепторов ангиотензина II: революция в защите органов Церебропротективное

Блокаторы рецепторов в ангиотензину II (БРА) БРА не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают периферическую инсулинорезистентность. Доказана профилактическая роль БРА в отношении развития СД 2 типа.БРА не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, снижают периферическую инсулинорезистентность. Доказана профилактическая роль БРА в отношении развития СД 2 типа. БРА обладают максимальной способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка сердца по сравнению с другими антигипертензивными средствами.БРА обладают максимальной способностью уменьшать гипертрофию левого желудочка сердца по сравнению с другими антигипертензивными средствами. БРА – препараты первого ряда (наряду с ИАПФ) в лечении ДН, поскольку обладают специфическим нефропротективным действием, не зависящим от их антигипертензивного эффекта.БРА – препараты первого ряда (наряду с ИАПФ) в лечении ДН, поскольку обладают специфическим нефропротективным действием, не зависящим от их антигипертензивного эффекта. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 4 выпуск, 2009

Блокаторы рецепторов в ангиотензину II (БРА) БРА необходимо назначать даже при нормальном АД на любой стадии нефропатии: микроальбуминурии, протеинурии, ХПН.БРА необходимо назначать даже при нормальном АД на любой стадии нефропатии: микроальбуминурии, протеинурии, ХПН. Терапию БРА следует проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови.Терапию БРА следует проводить под контролем уровня АД, креатинина и калия сыворотки крови. На стадии ХПН при гиперкалиемии >6 ммоль/л или повышении креатинина сыворотке > 30% от исходных значений через 2 недели после назначения БРА их следует отменитьНа стадии ХПН при гиперкалиемии >6 ммоль/л или повышении креатинина сыворотке > 30% от исходных значений через 2 недели после назначения БРА их следует отменить БРА противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий, беременности и лактации.БРА противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий, беременности и лактации. БРА лучше переносятся, чем другие антигипертензивные препараты и ИАПФ.БРА лучше переносятся, чем другие антигипертензивные препараты и ИАПФ. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, 4 выпуск, 2009

Доказанная биоэквивалентность с оригинальным препаратом Блоктран - лозартан ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр Профилактической Медицины Росздрава», лаборатория фармакокинетических исследований

Применение лозартана у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией в периоде постменопаузы Проф. д.м.н. Ткачева О.Н.*, д.м.н. Барабашкина А.В **, к.м.н. Новикова И.М.*, к.м.н. Шарашкина Н.В.* * ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития» ** Владимирская областная клиническая больница 2010

Применение лозартана у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией в периоде постменопаузы ЦEЛЬ: изучить эффективность и безопасность блоктрана у женщин с эссенциальной АГ в периоде постменопаузы, получающих ЗГТ и не получающих ЗГТ. В исследование были включены 62 женщины с эссенциальной АГ в ранней постменопаузе Женщины лет, с эссенциальной АГ и климактерическим синдромом, отсутствие адекватного контроля уровня АД на фоне назначенной ранее антигипертензивной терапии (АД>140/90 мм рт. ст.). Женщины лет, с эссенциальной АГ и климактерическим синдромом, отсутствие адекватного контроля уровня АД на фоне назначенной ранее антигипертензивной терапии (АД>140/90 мм рт. ст.). ЗГТ (17-бета-эстрадиол 1,0 мг и дидрогестерон 5,0 мг) на момент включения в исследование лет ЗГТ (17-бета-эстрадиол 1,0 мг и дидрогестерон 5,0 мг) на момент включения в исследование лет Блоктран, ОАО Фармстандарт, Россия) в дозе 50 мг в сутки однократно. В тех случаях, когда целевой уровень АД не достигался после назначения лозартана в указанной дозе, через 2 недели дозу увеличивали до 100 мг в сутки. Динамическое наблюдение на фоне лечения лозартаном продолжалось 6 месяцев. Блоктран, ОАО Фармстандарт, Россия) в дозе 50 мг в сутки однократно. В тех случаях, когда целевой уровень АД не достигался после назначения лозартана в указанной дозе, через 2 недели дозу увеличивали до 100 мг в сутки. Динамическое наблюдение на фоне лечения лозартаном продолжалось 6 месяцев.

Применение лозартана у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией в периоде постменопаузы Включение в схему антигипертензивной терапии блоктрана оказало эффективное антигипертензивное действие, способствовало значимому улучшению эндотелиальной функции и восстановлению инсулиночувствительности. Включение в схему антигипертензивной терапии блоктрана оказало эффективное антигипертензивное действие, способствовало значимому улучшению эндотелиальной функции и восстановлению инсулиночувствительности. Продемонстрировано позитивное влияние блоктрана на липидный обмен и тенденцию к снижению величины комплекса интима - медиа сонных артерий. Продемонстрировано позитивное влияние блоктрана на липидный обмен и тенденцию к снижению величины комплекса интима - медиа сонных артерий.

Под воздействием фруктозы и оксониевой кислоты мочевая кислота – основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних – к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек Под воздействием фруктозы и оксониевой кислоты мочевая кислота – основной метаболит пуриновых нуклеотидов, на ранних стадиях приводит к обратимой АГ, на поздних – к персистирующей АГ, обусловленной хроническими заболеваниями почек

Возможности ЛОзартана и аторвастатина в коррекция ГИперуриКемии при Артериальной гипертензии и метаболическом синдроме» (ЛОГИКА). Волгоградский государственный медицинский университет Недагода С.В. Волгоград, 2009

Возможности ЛОзартана и аторвастатина в коррекция ГИперуриКемии при Артериальной гипертензии и метаболическом синдроме ЦЕЛЬ: оценка влияния лозартана (Блоктран), аторвастатина (Липтонорм) и их комбинации на уровень мочевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. В исследование было включено 90 больных с гиперурикемией, которые были рандомизированы в 3 группы пациентов в соотношении 1:1:1 (лозартан; аторвастатин: лозартан+аторвастатин). В исследование было включено 90 больных с гиперурикемией, которые были рандомизированы в 3 группы пациентов в соотношении 1:1:1 (лозартан; аторвастатин: лозартан+аторвастатин). Методы исследования: ЭКГ, Эхо КГ, СМАД, определение скорости пульсовой волны. Оценка углеводного, липидного обменов, уровня мочевой кислоты и ее экскреции, АСТ, АЛТ, КФК. Методы исследования: ЭКГ, Эхо КГ, СМАД, определение скорости пульсовой волны. Оценка углеводного, липидного обменов, уровня мочевой кислоты и ее экскреции, АСТ, АЛТ, КФК.

Возможности ЛОзартана и аторвастатина в коррекция ГИперуриКемии при Артериальной гипертензии и метаболическом синдроме Выводы: 1. Монотерапия лозартаном по снижению АД, кардио- и ангиопротекции, улучшению показателей липидного обмена и снижению уровня мочевой кислоты у пациентов с гиперурикемией на фоне артериальной гипертензии, является эффективным средством, достоверно снижающим данный показатель. 2. Монотерапия аторвастатином у пациентов с гиперурикемией на фоне гиперлипидемии, сопровождалась усилением гипотензивного эффекта, усилением кардио- и ангиопротекции, улучшением показателей как липидного обмена, так и уровня мочевой кислоты 3. Комбинация аторвастатина и лозартана является эффективным средством в снижении уровня мочевой кислоты, улучшением показателей липидного обмена, снижением АД, улучшением кардио- и ангиопротекции у пациентов с гиперурикемией на фоне метаболического синдрома.

Блоктран

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ