Alcohol & other addictions: can DNA make a difference? Dr Martin Kennedy Department of Pathology Christchurch School of Medicine & Health Sciences University of Otago Алкоголизм и другие зависимости: на что влияет ДНК? The bilingual version of the presentation was supported by The Dynasty" Foundation (Russia), 2006

успокойтесь! Беспокойство заложено в Ваших генах!

Topics: Разделы лекции Genes 101 Complex disorders 101 Are there genes for addiction? What might they do? How will we find them? What might they be used for? Гены Комплексные заболевания Существуют ли гены, ответственные за развитие зависимости? Каково их действие? Как их идентифицировать? В чем польза этих знаний?

Genes 101 Гены Как видно из модели, ДНК – длинная…, закрученная…эээ, похожая на веревочную лестницу…штуковина.

DNA, chromosomes & genes ДНК, хромосомы и гены Клетка Ядро Хромосома ДНК

Chromosome structure Структура хромосомы Теломера Центромера Хромосома Клетка Ядро Хроматида Гистоны ДНК Нуклеотиды

Chromosomal DNA Хромосомная ДНК

Complex disorders Комплексные заболевания Пазл комплексных заболеваний

Genes x Environment Гены и Окружающая среда ВКЛАД ГЕНОВ ВКЛАД ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ ВЫСОКИЙ НИЗКИЙ Цинга Рак Астма Смерть от пулевого ранения Инфекционные заболвания Остеопороз Гипертония Смерть в ДТП Ожирение Ишемическая болезнь сердца Муковисцидоз Болезнь Хантингтона Болезнь Альцгеймера ВЫСОКИЙ НИЗКИЙ

Genetics contributes to most conditions Genetics Environment coronary artery disease Наследственность влияет на большинство заболеваний Genetics Environment cystic fibrosis Наследственность Окружающая среда Муковисцидоз Ишемическая болезнь сердца Наследственность Genetics Environment AIDS СПИД Наследственность Окружающая среда

Genetics Environment depression Genetics contributes to most conditions Окружающая среда депрессия Genetics Environment cystic fibrosis Наследственность Окружающая среда Муковисцидоз Genetics Environment AIDS СПИД Наследственность Окружающая среда Наследственность Наследственность влияет на большинство заболеваний

Genetics Environment addiction? Genetics contributes to most conditions Зависимость ? Наследственность влияет на большинство заболеваний Genetics Environment cystic fibrosis Наследственность Окружающая среда Муковисцидоз Genetics Environment AIDS СПИД Наследственность Окружающая среда Наследственность Окружающая среда

Risk factors for complex disease Environment Genes Факторы риска развития комплексных заболеваний Окружающая среда Гены

Disease genes (alleles) Гены болезней (аллели) Комплексное заболеваниеМоногенное заболевание Мутация Ген Наследование аллелей (доминантного или рецессивного) Наследование аллелей (комплекса аллелей) Полиморфизм генов Ген А Ген В Ген С Ген D

Common genetic variants n Single nucleotide polymorphisms (SNPs) Each of us has about 2-3 million of these n Many other less common variants u VNTRs u Microsatellites u Deletions/insertions etc n Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) Геном каждого человека содержит 2-3 млн. SNP n Другие варианты менее распространены u VNTRs (различное число тандемных повторов) u Микросателлитные последовательности u Делеции/инсерции и др. Общераспространенные варианты генов

Are there genes for addiction? Существуют ли гены, отвечающие за пагубные привычки?

Genetic epidemiology n The pattern of incidence in families and the population: n Распределение заболеваний в семьях и в популяции: u Family studies Изучение семей u Twin studies Изучение близнецов u Adoption studiesИзучение усыновленных детей Генетическая эпидемиология

Family studies of substance abuse disorders n Familial aggregation of alcoholism well established n Increasing empirical research that drug- use disorders also familial n Estimated 8-fold increased risk of drug disorders in relatives Изучение семей на предмет зависимостей от веществ, вызывающих привыкание n Случаи семейного алкоголизма хорошо изучены n Растет число данных, подтверждающих, что наркомания также семейное заболевание n Показано 8-кратное повышение риска развития зависимости у родственников наркоманов

Влияние наследственности оценивают, исследуя х близнецов

Concordance in twin studies McGuffin (1999) Конкордантность у близнецов Маниакальная (биполярная) депрессия Дизиготные близнецы Монозиготные близнецы Коэффициент корреляции Детское переутомление Синдром гиперактивности с нарушением внимания Булимия Депрессия (униполярная) Аутизм Шизофрения

Alcoholism in twins Concordance Rate Встречаемость алкоголизма у обоих близнецов Dizygotic (non-identical) 10-15% Дизиготные (неидентичные) Monozygotic (identical) 30-40% Монозиготные (идентичные) Алкоголизм среди близнецов

Other evidence n Numerous twin studies indicate genetic factors in substance-use disorders. n Adoption studies provide strong support for genetic influences in liability to drug abuse. n Многочисленные близнецовые исследования свидетельствуют о роли генетических факторов в развитии зависимости от веществ, вызывающих привыкание. n Изучение усыновленных детей свидетельствует в пользу влияния наследственности на развитие наркомании. Другие доказательства

Insights from animal studies О чем говорят опыты на животных

Flies MAY hold SOME clues to ASPECTS of alcoholism Мухи могут помочь в исследованиях алкоголизма

2002 август Физическая карта генома мыши Карта генома мыши может помочь в заполнении брешей в геноме человека.

Animal models of addiction n Genetic models are partial n Each addresses one or more of the contributing traits rather than the disorder as a whole, e.g. u reward вознаграждение u tolerance толерантность u pathological effects патологический эффект n Rodent gene mapping studies n Моделируются лишь отдельные аспекты n В каждом случае исследуются один или несколько признаков, но не полная картина заболевания, например u вознаграждение u толерантность u патологические эффекты n Используется картирование генов у грызунов Модели наркомании на животных

What might these genes do? Каково действие этих генов?

Candidate addiction genes n brain reward systems (e.g. dopamine pathways) n endogenous opioid system n drug metabolism, uptake etc n and many others, some no doubt surprising! n системы положительного подкрепления (например, дофаминовая ) n эндогенная опиоидная система n системы метаболизма наркотика, поглощения и др. n многих других систем - наверняка неожиданных! Likely to function in: Вероятно, задействованы в работе: Кандидаты в гены наркомании

How will we find these genes? Как идентифицировать эти гены?

The Human Genome This scaffold has been handed down to us from our ancestors, and through it we are connected to all other life on earth. Svante Pääbo, 2001 Геном Человека Эту основу нашей жизни мы получили от наших предков, и через него мы связаны со всей жизнью на земле. Сванте Пэбо, 2001

Disease gene mapping n Исследования ассоциаций u использование ДНК маркеров для выявления вариантов генов, чаще сопутствующих развитию заболевания n Карты групп сцепления u использование ДНК маркеров в определении хромосомной локализации генов болезней n Исследование моделей значимых поведенческих процессов на животных n Ключевые гены Картирование генов, ответственных за болезни n Association studies u using DNA markers to ask whether a particular gene variant is more commonly associated with occurrence of a disease n Linkage mapping u using DNA markers to find the chromosomal location of a disease gene n By implication in relevant behavioural processes in animal models n Genes of major effect

Genome scan results Степень сцепления (LOD балл) Расстояние (сантиморган) Результаты полногеномного анализа

Карта хромосом. Локусы, с которыми воспроизводимо выявляется сцепление и/или ассоциация с развитием зависимостей, указаны стрелками

What might these genes be used for? Для чего эти гены могу пригодиться?

Potential uses of genes Возможности использования генов n New avenues by which to explore the biology of the condition n Research tools n Improved medications u Tailored treatment (pharmacogenetics) u New drug leads n Risk prediction? Time n Новые подходы к познанию природы болезней n Методы исследования n Улучшение лекарств u Индивидуальное лечение (фармакогенетика) u Создание новых лекарств n Предсказание рисков?

My genes made me do it... Мои гены заставили меня так поступить…...promoting the identification of susceptibility genes may... have a negative impact by diminishing the perception of the importance of individual choice in health behavior. «…негативным эффектом идентификации генов предрасположенности может быть то, что личный выбор в стремлении к здоровому поведению будет восприниматься как менее важный» Merikangas & Risch, 2004

Less knowledge is not an option Лучше знать больше.. we would construe it as unethical to exclude people with a mental disorder from the possibility of benefit arising from an improved understanding of mental disorders...мы считаем неэтичным изолировать людей с психическими расстройствами от возможности воспользоваться новыми данными в области психических расстройств Nuffield Bioethics Council Report, 1998

Can genes make a difference? На что влияют гены? A qualified yes: n Improved biological knowledge n Research tools n Tailored therapeutic drug prescribing n Long term investment (planning for the future) Компетентное да n Углубление знаний в области биологии n Методы исследований n Индивидуальные предписания по лечению n Долгосрочные вложения (планирование)

Will genes change the lives of practioners or consumers? Повлияют ли генные технологии на нашу жизнь? n Not anytime soon! n But new knowledge will eventually lead to changes in practice. n Не в ближайшее время! n Однако новые данные непременно приведут к изменениям в практике.

Please dont pay much attention to those headlines! Пожалуйста, не обращайте внимания на подобные заголовки!

Genes control biology, not behaviour. Гены ответственны за биологию индивидуума, а не за его поведение