Лечение артериальной гипертонии: фокус на антагонисты кальция Кмн, заведующая к/о 2 ГУЗ «КККД» Власянц Е.А. Ставрополь 2011 г.

Рождаемость и смертность в РСФСР и РФ (на 1 тыс. населения) Ежегодно население России уменьшается примерно на человек

Россия по смертности от ИБС и инсультов занимает одно из первых мест в Европе (ВОЗ, 1997)

Факторы риска развития ССЗ Изменяемые Артериальная гипертония Дислипидемия Сахарный диабет Курение Ожирение Неизменяемые Возраст Наследственность Состояние после менопаузы 35-45% случаев заболеваемости и смертности от ССЗ связаны с артериальной гипертонией

Поражение органов-мишеней при АГ Joint National Committee on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med. 1993;153:154–183 Поражение органов-мишеней Тромбоз вен и артерий сетчатки ИБС Гипертрофия левого желудочка Дисфункция левого желудочка Аритмия Недостаточность кровообращения Почечная недостаточность Атеросклероз Поражение периферических сосудов Инсульт Инфаркт миокарда Органы зрения Сердце Почки Сосуды Головной мозг Сердце Острые осложнения Артериальная гипертония – киллер 1

Мужчины Женщины Контроль АГ – 12,2% АД >=140/90 мм рт.ст. Распространенность артериальной гипертонии в России Программа "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ" 2005 г. 39,5%36,5% 2007 г. контроль АД в РФ 20%

Информированность, частота лечения АГ и его эффективность в России в 2005 г. в сравнении с 2001 г. ЖенщиныМужчины С.А.Шальнова с соавт., 2006

Начиная со 115/75 мм.рт.ст. – риск сердечно-сосудистых осложнений удваивается при повышении АД на каждые 20/10 мм рт.ст.

Артериальная гипертония как злая собака, которую нужно держать на цепи. А.Л.Мясников

Стратификация риска у больных АГ ФР – факторы риска; ПОМ - поражение органа мишени; АКС – ассоциированные клинические состояния; ДР –дополнительный риск развития смертельного сердечно-сосудистого заболевания Диагностика и лечение артериальной гипертонии. ВНОК, 2008 Артериальное давление, (мм рт. ст.) ФР или ПОМ или АКС Высокое нормальное /85-89 мм рт. ст. Степень / мм рт. ст. Степень / мм рт. ст. Степень 3 180/110 мм рт. ст. Нет других ФР НезначимыйНизкий ДР Средний ДР Высокий ДР 1-2 ФР Низкий ДР Средний ДР Очень высокий ДР 3 ФР, ПОМ, МС или СД Высокий ДР Высокий ДР Очень высокий ДР АКС Очень высокий ДР

Основная цель лечения АГ - максимально возможное снижение риска сердечно - сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни Диагностика и лечение артериальной гипертонии. ВНОК, 2008 (третий пересмотр) Снижение АД до целевого уровня Коррекция всех модифицируемых ФР Защита органов – мишеней Лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний

Рекомендации ВНОК, 2004 Рекомендации РМОАГ/ ВНОК, 2008 Изменения в определении группы больных, нуждающихся в более низком уровне целевого АД

Антигипертензивные препараты Основные классы Тиазидные и тиазидоподобные диуретики Бета-адреноблокаторы Ингибиторы АПФ Антагонисты кальция Альфа 1 -адреноблокаторы Блокаторы рецепторов АТ1 Агонисты I 1 - имидазолиновых рецепторов (ВНОК, 2004) (ВНОК, 2008) Ингибиторы АПФ Блокаторы рецепторов АТ1 Антагонисты кальция Бета-адреноблокаторы Диуретики Дополнительные классы антигипертензивных препаратов: α-адреноблокаторы агонисты имидазолиновых рецепторов +

Преимущественные показания для назначения различных групп антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция) Антагонисты кальция (дигидропиридиновые) ИСАГ (пожилые) Стенокардия Гипертрофия ЛЖ Атеросклероз сонных и коронарных артерий Беременность АГ у негров Антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярные тахиаритмии Mancia G. et al. Eur Heart J 2007; 28: ИБС ВНОК, 2008

Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации (1) Поражение органов мишеней Гипертрофия левого желудочка БРА, ИАПФ, АК Асимптоматический атеросклероз АК, ИАПФ МикроальбуминурияИАПФ, БРА Поражение почекИАПФ, БРА Состояние ИСАГ (пожилые) Диуретики, АК Метаболический синдром ИАПФ, БРА, АК Сахарный диабетИАПФ, БРА Беременность АК, метилдопа, БАБ Негроидная раса Диуретики, АК Mancia G. et al. Eur Heart J 2007; 28: Бессимптомный Особые клинические ситуации

Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных АГ в зависимости от клинической ситуации (2) Клинические ситуации Предшествующий инсультЛюбые антигипертензивные препараты Предшествующий ИМБАБ, ИАПФ, БРА СтенокардияБАБ, АК, ИАПФ ХСНДиуретики, БАБ, ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона Фибрилляция предсердий: рецидивирующаяБРА, ИАПФ постояннаяБАБ, недигидропиридиновые АК ХПН/протеинурияИАПФ, БРА, петлевые диуретики Заболевания периферических артерий АК Mancia G. et al. Eur Heart J 2007; 28: Ассоциированные клинические состояния ИБС Мерцательная аритмия пароксизмальная ? ВНОК, 2008

Достоинства антагонистов кальция Способность вызывать регресс ГЛЖ Антиатеросклеротическое действие (торможение адгезии и агрегации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток, уменьшение перегрузки клеток сосудистой стенки кальцием, изменение внутриклеточного метаболизма липопротеидов) Отсутствие влияния на бронхиальную проходимость Отсутствие неблагоприятных влияний на потенцию, уровень электролитов, углеводный, липидный, пуриновый обмен Сохранение гипотензивного эффекта на фоне терапии НПВС Кардио-, нефро-, ангиопротективное действие Антиангинальное действие Способность улучшать прогноз при ССЗ

Основные клинические эффекты антагонистов кальция Расширение системных артерий Расширение коронарных артерий Уменьшение ЧСС и сократимости миокарда Подавление проведения импульса через АВ-узел Снижение АД Уменьшение ишемии миокарда Купирование АВ-тахикардий Урежение ритма при мерцательной аритмии Все антагонисты кальцияВерапамил и дилтиазем

Классификация антагонистов кальция Химическая структура I поколение II поколение III поколение IIаIIв Дигидропири- дины Нифедипин Нифедипин SR/GITS Фелодипин ER Исрадипин SR Фелодипин Исрадипин Нимодипин Нисолдипин Амлодипин Лацидипин Фенилалкил- амины Верапамил Верапамил SR БензотиазепиныДилтиазем Дилтиазем SR T. Toyo-Oka, W.G. Nayler,1996 Только АК II-III поколений рекомендованы ВНОК и ESH/ESC для постоянного лечения АГ, в том числе при сопутствующей патологии

Относительный риск развития ИМ у больных АГ в зависимости от используемого гипотензивного препарата 1003 больных без других ФР ИБС, кроме АГ, у 210 из которых развился первый ИМ H. Jick, 1996

В России большинство больных получает короткодействующие антагонисты кальция!

Амлодипин Уникальная фармакокинетика амлодипина Контроль АД и стенокардии на протяжение 24 часов АМЛОДИПИН

Антагонисты кальция: завершенные исследования после 1995 г АГ: MIDAS, Syst-Eur, Syst-China, STONE, HOT, VHAS, FACET, ABCD, STOP-2, TOMHS, NORDIL, INSIGHT, ELSA, SHELL, ALLHAT, VALUE, ASCOT ИБС: PREVENT (антиатеросклеротическое), CAPE I-II, CAPARES (антипролиферативное) ХСН: PRAISE I-II, V-HeFT- III, DEFIANT II

Амлодипин Антигипертензивное действие Антиишемическое действие Антиатеросклеротическое действие Антипролиферативное действие Антиоксидантное действие Антигипертензивное действие

Цель исследования У пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений при одинаковом снижении артериального давления терапия вальсартаном в сравнении с Норваском будет более эффективна в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Дизайн исследования - Проспективное международное, многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное, сравнительное, параллельное исследование больных с АГ и другими сердечно-сосудистыми факторами риска - длительность исследования – 6 лет - Цель терапии - снижение АД

VALUE: Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation Оценка длительного антигипертензивного использования вальсартана Цель исследования У пациентов с артериальной гипертензией и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений при одинаковом снижении артериального давления терапия Вальсартаном в сравнении с Амлодипином будет более эффективна в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности больных с АГ и другими сердечно- сосудистыми факторами риска Длительность исследования – 6 лет

VALUE: Конечная комбинированная точка месяцы Валсартан Амлодипин HR = 1.03; 95% CI = 0.94–1.14; P = 0.49 Julius S et al. Lancet. June 2004;363. Valsartan Amlodipine

VALUE: Сравнительная эффективность валсартана и амлодипина

VALUE: исход и различия САД на этапах исследования: первичная конечная точка Интервал время (месяцы) В целом 36–48 24–36 12–24 6–12 0–3 Конец исследования Польза амлодипина Первичная точка OR и 95% ДИ САД мм рт.ст –62.3 Польза валсартана 4.0 Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

Первичная цель Сравнить влияние «стандартного» (атенолол ± диуретик) и «нового» (амлодипин ± иАПФ) гипотензивных режимов терапии на частоту несмертельного инфаркта миокарда и смертельной ИБС Вторичные цели: частота развития Инсульты Все коронарные события Первичная КТ- немой ИМ Все СС события/вмешательства СС летальность Общая летальность Сердечная недостаточность Третичные цели: Развитие СД Ухудшение функции почек Жизнеугрожающие аритмии Sever P et al J of Hypertens 2001,19:6:

Исследование ASCOT было остановлено досрочно в виду явных преимуществ группы Амлодипина перед группой Атенолола Дизайн исследования больных АГ с ФР или ИБС Амлодипин 5-10 мг

Результаты по АД mm Hg Годы Baseline атенолол тиазид Амлодипин ИАПФ Средняя разница 1.9 Last visit Средняя разница 2.7 САД ДАД

Исследование ASCOT было остановлено досрочно в виду явных преимуществ группы Амлодипина перед группой Атенолола СС летальность-24%

Исследования, укрепившие позиции АК при лечении ССЗ STOP-2, NORDIL, VALUE и ALLHAT - улучшение прогноза при АГ INSIGHT при АГ в сочетании с ИБС PREVENT ( антиатеросклеротическое действие) ELSA CAMELOT и ACTION: прогноз при ИБС PRAISE: при необходимости снизить АД амлодипин может быть назначен при ХСН без ущерба для больного ASCOT: Амлодипин + периндоприл у больных АГ с множественными ФР эффективнее, чем атенолол + тиазидный диуретик + ACCOMPLISH

ACCOMPLISH Первое исследование по оценке исходов у пациентов с систолической АГ, у которых лечение было начато с комбинированной терапии A voiding C ardiovascular Events through COM bination Therapy in P atients LI ving with S ystolic H ypertension N= (550 центров). Запланированная продолжительность 5 лет. Досрочное прерывание октябрь 2007 г. Первичная конечная точка: СС заболеваемость и смертность

ACCOMPLISH: дизайн исследования Скрининг Амлодипин 5 мг Беназеприл 20 мг Беназеприл 20 мг + ГХТ 12,5 мг Амлодипин 5 мг Беназеприл 40 мг Амлодипин 10 мг Беназеприл 40 мг Дополнительные антигипертензивные препараты* Беназеприл 40 мг + ГХТ 12,5 мг Беназеприл 40 мг + ГХТ 25 мг Рандомизация Титрование до достижения целевого АД

ACCOMPLISH: Контроль АД* при использовании комбинированной терапии % Контроль АД < 140|90 мм рт.ст.

ACCOMPLISH: Анализ Kaplan Meier по первичной конечной точке Частота СС-событий (%) ОР (95% ДИ): 0.80 (0.71,0,90) р = 0,0002 Время до 1-го СС заболевания/смерти 0,00 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0,14 0,16 0,18 0,20 Беназеприл/ГХТ Амлодипин/Беназеприл 20%

Сравнительная частота развития побочных эффектов амлодипина и плацебо Отеки лодыжек Головная боль ГоловокружениеТошнотаПокраснение лица Прекращение лечения из-за ПЭ

Амлодипин: Побочные эффекты Побочные эффекты (%) Амлодипин 5 мг n=296 Амлодипин 10 мг n=1775 Плацебо n= 1213 Отеки лодыжек3,09,82,3 Головная боль3,48,1 Головокружение1,43,03,4 Тошнота1,72,81,9 Покраснение лица1,42,40,5 Прекращение лечение вследствие побочных эффектов 0,91,10,7

ЭсКорди Кор - полноценный эффект от половины дозы Фармакологически активный изомер амлодипина Обычный амлодипин – рацемическая смесь левовращающего (S) и правовращающего (R) изомеров в соотношении 1:1

Преимущества S-изомеров S-изомерR-изомер рецептор a b c Primary Care Companion, J Clin Psychiatry 2003; 5: a b c a b c c b a структура активного вещества соответствует структуре рецептора подходит как «ключ к замку»

Оптические изомеры рацемического препарата могут значительно отличаться по ФК- и ФД-свойствам Бета-блокатор метопролол: левовращающий изомер блокирует b 1 -адренорецепторы, правовращающий изомер блокирует b 2 -рецепторы Амоксициллин, ампициллин, доксициклин, морфин, кавинтон, верапамил, омепразол, соталол, карведилол, талидомид - имеют оптические изомеры

За разработку прогрессивной технологии разделения оптических стереоизомеров W.Noles, R.Noyori и B. Charpless получили в 2001 г Нобелевскую премию по химии! По этой технологии и был создан S- амлодипин ЭСКОРДИ КОР

Преимущества S-изомеров S-изомерR-изомер рецептор a b c Primary Care Companion, J Clin Psychiatry 2003; 5: a b c a b c c b a структура активного вещества соответствует структуре рецептора подходит как «ключ к замку» Связь рецептора с S–изомером в 1000 раз сильнее, чем с R–изомером. Было установлено, что именно S– изомер амлодипина оказывает сосудорасширяющее действие, т.е. обладает большей фармакологической активностью

JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) 1859 пациентов с АГ S - амлодипин 2,5 мг 4 недели Эффективность и переносимость S-амлодипина 2,5/5 мг в терапии АГ S-амлодипин 5 мг из них 314 пациентов с отеками на амлодипин n=1514 n=345 SESA study:

ЭсКорди Кор: Эффективность в терапии АГ S-амлодипин 2,5 мг мм рт. ст. S-амлодипин 5 мг - САД ДАД р

АД (мм рт.ст) Исследование SESA: противогипертензивная эффективность различных доз S(-) амлодипина Гипотензивное действие S-амлодипина является дозозависимым

Исследование MICRO-SESA -I Эффективность S-амлодипина при ИСАГ N=90 Исследование MICRO-SESA -II Эффективность S-амлодипина у пожилых N=339 Исследование MICRO-SESA -II Эффективность S-амлодипина у больных СД N=33 Среднее снижение САД по сравнению с исходным уровнем составило 21,5±13,9 мм рт.ст. Число респондеров 73,3%. У 82 больных оказалась достаточной доза 2,5 мг При назначении S- амлодипина среднее снижение САД 37,8±19,6; ДАД – 17,8±12,2 мм рт.ст. (p

Исследование SESA: динамика частоты периферических отеков после замены рацемического амлодипина на S- амлодипин 98,7% Периферические отеки исчезли у 98,7% пациентов после перевода на S-амлодипин % S-амлодипин не действует на прекапилляры R-амлодипин усиливает дилятацию прекапилляров (за счет NO)

Клинически значимые результаты альтернатива для пациентов с отеками на рацемический амлодипин эффективный препарат для терапии АГ в дозах 2,5 и 5 мг хорошо переносится, в т. ч. у пожилых с сопутствующей патологией безопасный, эффективный и хорошо переносимый препарат для лечения стенокардии и ИСАГ 1-2 стадии JAMA, November, 2004, Vol. 3, No. 11 SESA Study (Safety and Efficacy of S-Amlodipine ) S-амлодипин (ЭсКорди Кор)

надежно контролирует уровень АД в течение суток Снижает риск развития сосудистых катастроф равновесная концентрация и клиническая эффективность сопоставимы с амлодипином 5 мг не вызывает активации симпато-адреналовой системы (не увеличивает ЧСС) метаболически нейтральный - не влияет на углеводный и липидный обмен показан пациентам с АГ и сопутствующими - СД 2 типа - атерогенной дислипидемией - почечной недостаточностью Клинически значимые результаты Отчет о результатах сравнительного клинического исследования под руководством акад. РАМН Кукеса В.Г., 2006 год ЭсКорди Кор 2,5 мг Рекомендован к применению в широкой медицинской практике

S-амлодипин 2,5 мг и амлодипин 5 мг в лечении мягкой и умеренной в лечении мягкой и умеренной АГ Отчет о проведении клинического исследования, ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» под руководством акад РАМН Оганова Р.Г., 2006 год Цель: изучение эффективности и безопасности ЭсКорди Кора у больных мягкой и умеренной эссенциальной АГ в сравнении с рацемическим амлодипином 36 пациентов с АГ S(-)амлодипин 2,5-5 мг амлодипин 5-10 мг 8 недель

Сравнительная эффективность препаратов ЭсКорди Кор и амлодипин Р

ЭсКорди Кор это - быстрый и выраженный антигипертензивный эффект минимальный риск развития периферических отеков минимальная нагрузка на печень метаболическая нейтральность клиническая предсказуемость и надежность терапии высокая приверженность лечению 1 доступная цена Отчет о проведении клинического исследования, ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» под руководством акад РАМН Оганова Р.Г., 2006 год

ЭсКорди Кор - первый чистый левовращающий изомер амлодипина в России

Противопоказания Повышенная чувствительность к S- амлодипину и другим производным дигидропиридина Тяжелая артериальная гипотензия Коллапс, кардиогенный шок Беременность и период лактации Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены)

Артериальная гипертония как злая собака, которую нужно держать на цепи. А.Л.Мясников ЭсКорди Кор – надежная цепь

Благодарю за внимание!