Проблема метаболического синдрома и стеатоза печени в терапевтической практике С.А.Чорбинская, д.м.н., профессор, зав.кафедрой семейной медицины, главный специалист Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ С.А.Чорбинская, д.м.н., профессор, зав.кафедрой семейной медицины, главный специалист Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ

Метаболический синдром – эпидемия XXI века От 20 до 40% населения страдает метаболическим синдромом Метаболический синдром: Повышает риск развития ССЗ в 3 раза Увеличивает смертность от ССЗ в 1,8 раза

Метаболический синдром (МС) Кластер гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим механизмом – инсулинорезистентностью

Инсулинорезистентность (ИР) Снижение биологических эффектов инсулина в тканях и органах Признаки ИР определяются у 98% пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП): жировой стеатоз и неалкоголный стеатогепатит

Диагностические критерии метаболического синдрома (NCEP, 2001) Фактор рискаВеличина показателя Абдоминальное ожирение мужчины женщины Окружность живота > 102 см > 88 см Триглицериды1,69 ммоль/л ХС ЛВП мужчины женщины

Ужесточение диагностических критериев метаболического синдрома (IDF, 2005) (Международная федерация диабета) Фактор рискаВеличина показателя Абдоминальное ожирение мужчины женщины Окружность живота > 94 см > 80 см Триглицериды 1,7 ммоль/л ХС ЛВП мужчины женщины < 1,03 ммоль/л < 1,29 ммоль/л Артериальное давление 130/85 мм рт.ст. Глюкоза натощак 5,6 ммоль/л

Печень здорового человека: Липиды в печени – 0,8-1,5% ее массы Липиды представлены: - триглицеридами; - в меньшей степени – холестерин и фосфолипиды (не определяются при световой микроскопии).

Жировая печень диагностируется: Капельные включения липидов составляют 2-3-% массы печени (заметны под микроскопом) Максимальное зарегестрированное содержание жира составило 24% Диагноз правомочен – более 5% массы печени составляет жир (преимущественно ТГ)

Нозологическое дерево заболеваний органов пищеварения при МС 1.Заболевания пищевода 1.Заболевания пищевода – 72% случаев (ГЭРБ, недостаточность кардии, ГПОД) 2.Заболевания печени и билиарного тракта 2.Заболевания печени и билиарного тракта – 64% случаев (НАЖБП, холестероз желчного пузыря, ЖКБ) 3.Заболевания толстой кишки 3.Заболевания толстой кишки – 68% случаев (дивертикулез толстой кишки, гипомоторная дискинезия, полипы толстой кишки) Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. ЦНИИ гастроэнтерологии гг.

Неалкогольная жировая болезнь печени – НАЖБП Впервые гистологическая картина ЖБП описана Thaler H. В 1962 г. (без разделения на алкогольную и неалкогольную) В 1980 г. J. Ludwig с соавт. Опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, не злоупотреблявших алкоголем, и предложили для таких случаев термин – «неалкогольный стеатогепатит» - НАСГ (самостоятельная нозологическая форма) Дальнейшее наблюдение – трансформация ЖБП в тяжелый фиброз и цирроз печени

Распространенность НАЖБП в России (Всероссийское эпидемиологическое исследование) В 2007 году проведено первое в России открытое многоцентровое проспективное исследование Цель исследования Цель исследования: выявление среди населения распространенности НАЖБП и факторов влияющих на ее развитие. Обследовано человек Наблюдение проводилось в течение 18 недель «Санофи Авентис» 2007

Распространенность НАЖБП в России Патология печени выявлена у обследованных (37,7%) НАЖБП – 71% АБП – 13,9 % Вирусные гепатиты – 13,93 % Генетические заболевания – 1,0 % Наибольшая распространенность заболевания в группе от 40 до 70 лет 26 % населения (каждый четвертый житель России) страдает НАЖБП «Санофи-Авентис» 2007

Жировая болезнь печени печени Неалкогольная жировая болезнь печени Алкогольная жировая болезнь печени Жировой гепатоз СтеатогепатитФиброзЦирроз Гепатоцеллюлярная карцинома

Неалкогольная жировая болезнь печени Стеатоз – избыточное накопление липидов в гепатоцитах превышающее 5 % от массы печени Стеатогепатит (НСАГ)– сочетание стеатоза с воспалительно-некротическими процессами в ткани печени

Диагностика НАЖБП Клинические проявления отсутствуют или слабо выражены (астенический синдром, диспепсический синдром, дискомфорт в области правого подреберья) Клинические проявления отсутствуют или слабо выражены (астенический синдром, диспепсический синдром, дискомфорт в области правого подреберья) Диагноз часто устанавливается случайно Диагноз часто устанавливается случайно Гепатомегалия выявляется в 75% случаев Гепатомегалия выявляется в 75% случаев Умеренное повышение активности АЛТ, АСТ (не более 3 норм) Умеренное повышение активности АЛТ, АСТ (не более 3 норм) Повышение уровня маркеров холестаза – ЩФ, ГГТП (не более 3-х норм) Повышение уровня маркеров холестаза – ЩФ, ГГТП (не более 3-х норм) УЗ-исследование: признаки жировой инфильтрации печени – диффузное повышение эхогенности ткани печени, обеднение сосудистого рисунка, гепатомегалия УЗ-исследование: признаки жировой инфильтрации печени – диффузное повышение эхогенности ткани печени, обеднение сосудистого рисунка, гепатомегалия В течение 10 лет у 30% пациентов происходит развитие и прогрессирование фиброза печени с формированием цирроза В течение 10 лет у 30% пациентов происходит развитие и прогрессирование фиброза печени с формированием цирроза

Клиническая картина НАЖБП 1. Стеатоз печени, как правило, протекает бессимптомно. 2. НСАГ – проявления неспецифичны: - астения, потеря веса, чувство тяжести в области правого подреберья - у 50-75% - увеличение размеров печени, редко – селезенки - диспепсические явления (метеоризм, тошнота, нарушение стула, тяжесть в правом подреберье) - кожный зуд, желтуха, «печеночные знаки», признаки ПГ – на стадии цирроза

Лабораторная диагностика Стеатоз печени – возможно преходящее повышение ферментов (АСТ, АЛТ) НСАГ : - у 50-90% - признаки цитолиза (повышение АСТ, АЛТ в 2-4 раза) - повышение ЩФ и ГГТП не более, чем в 3 раза - редко - гипербилирубинеия

Инструментальная диагностика УЗИ – большая «белая» печень: увеличение органа с диффузным повышением эхогенности КТ (большая «серая печень» - снижение плотности печени) ЭГДС – варикозное расширение вен на стадии формирования цирроза печени Морфологическая картина печени

Морфологические изменения печени при НАЖБП Жировая дистрофия печени Жировая дистрофия печени: крупнокапельная, реже мелкокапельная, смешанная (в 3 зоне ацинуса) Центролобулярная Центролобулярная (реже портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами Фиброз Фиброз: перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный – различной степени выраженности

Факторы риска развития фиброза при НАЖБП Пожилой возраст Значительное повышение ИМТ Повышение активности АЛТ Увеличение уровня глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови Повышение показателей оксидативного стресса (малоновый диальдегид, глутатион) Подымова С.Д. 2007

Основные этапы формирования фиброза при НАЖБП Активация клеток Ито (основной источник синтеза коллагена) Стимуляция образования цитокинов (ФНО-альфа, активатора синтеза коллагена и др.) Увеличение экспрессии гена коллагена (запуск ПОЛ и стимуляция клеток Купфера) Гипоксия центролобулярной зоны Повышение внутриклеточного давления, вызванного увеличением гепатоцитов Некроз клеток

Пункционная биопсия печени Преимущества «Золотой стандарт» в диагностике заболеваний печени «Золотой стандарт» в диагностике заболеваний печени Определение степени активности процесса Определение степени активности процесса Определение выраженности фиброза Определение выраженности фиброза Исключение альтернативных диагнозов или выявление дополнительной патологии Исключение альтернативных диагнозов или выявление дополнительной патологииНедостатки Инвазивная методика Инвазивная методика Осложнения: кровотечение, гемоперитонеум, билиарный перитонит, пневматоракс и др. Осложнения: кровотечение, гемоперитонеум, билиарный перитонит, пневматоракс и др. Возможен летальный исход Возможен летальный исход «Ошибки попадания» «Ошибки попадания» Отказ от проведения процедуры Отказ от проведения процедуры Болевые ощущения в месте прокола Болевые ощущения в месте прокола Дорогостоящий метод Дорогостоящий метод Высокая вариабильность в трактовке результатов Высокая вариабильность в трактовке результатов Нехватка квалифицированных специалистов (морфологов) Нехватка квалифицированных специалистов (морфологов)

Методы неинвазивной диагностики фиброза печени Безопасность для пациента Высокая информативность на любой стадии фиброза Своевременное выявление ранних стадий заболевания Простота проведения Использование для скрининга в группах риска Относительно невысокая стоимость

Методы неинвазивной диагностики фиброза печени Методы визуализации Методы визуализации 1.Ультразвуковое исследование, КТ, МРТ – наиболее часто используются для выявления заболеваний печени, однако нет четких критериев оценки фиброза печени на ранних стадиях 2.Допплеровское исследование сосудов печени (изменение гемодинамических показателей кровотока в печени - блок току крови) 3.Эластометрия печени

Методы неинвазивной диагностики фиброза печени Сывороточные маркеры фиброза печени Сывороточные маркеры фиброза печени 1.Медиаторы фиброгенеза и компоненты экстрацеллюлярного матрикса, определяемые в сыворотке крови (коллаген, гиалуроновая кислота, ламинин, металлопротеиназы, цитокины и др.) – низкая специфичность (могут отражать аналогичный процесс в легких, поджелудочной железе и т.п.) 2.Непрямые (косвенные) сывороточные маркеры фиброза (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, общий билирубин, острофазные белки и др.) Сывороточные маркеры фиброза печени Сывороточные маркеры фиброза печени 1.Медиаторы фиброгенеза и компоненты экстрацеллюлярного матрикса, определяемые в сыворотке крови (коллаген, гиалуроновая кислота, ламинин, металлопротеиназы, цитокины и др.) – низкая специфичность (могут отражать аналогичный процесс в легких, поджелудочной железе и т.п.) 2.Непрямые (косвенные) сывороточные маркеры фиброза (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, общий билирубин, острофазные белки и др.)

Непрямая ультразвуковая эластометрия печени «Фиброскан» (Echosens, Франция) Основан на законе Гука (реакция материала на сжатие) Определяется плотность (эластичность) ткани печени, выражаемая в кПа Объем исследуемой ткани – 6 см/куб. 6 см/куб. Время проведения процедуры составляет 5 минут Используется для выявления прогрессирующего фиброза печени, определения прогноза и сроков начала лечения

Неинвазивные биомаркеры - альтернатива инвазивной биопсии печени Простота диагностики Патентованный алгоритм Признанный международный качественный стандарт Неинвазивная технология Легковоспроизводимый Рентабельный

Система неинвазивной диагностики состояния печени Фибротест,ФиброМакс и СтеатоСкрин (BioPredictive, Франция) Методика разработана группой исследователей отделения гепатологии клиники Питье-Сальпетриер под руководством проф.Тьери Пойнар В 2007 году официально признана в качестве альтернативы ПБП Отображает стади И фиброза (F0-F4) и степень некровоспалительного процесса по международной системе METAVIR Позволяет получить точную количественную и качественную оценку фиброза, стеатоза и некровоспалительных изменений в печени на всех стадиях независимо от локализации BioPredictive.com

Фибро тест и Фибромакс – инновационные диагностические инструменты для выявления заболеваний печени ФиброТест ФиброТест – диагностирует фиброз печени АктиТест – оценивает некровоспалительную активность ФиброМакс ФиброТест : Диагостика фиброза печени АктиТест : Диагностика некровоспалительной активности СтеатоТест: Диагностирует стеатоз печени ЭшТест : Диагностирует алкогольный стеатогепатит у лиц, злоупотребляющих алкоголем НэшТест : Диагностирует неалкогольный стеатогепатит у пациентов с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, гиперлипидемией, пациентов, больных сахарным диабетом

Биомаркеры ФиброТест Альфа- 2 макроглобулин Гаптоглобин Аполипопротеин А1 ГГТ Общий биллирубин АЛТ Рост (кг) Вес (м) ФиброМакс Альфа- 2 макроглобулин Гаптоглобин Аполипопротеин А1 ГГТ Общий биллирубин АЛТ АСТ Глюкоза крови (натощак) Триглицериды Общий холестерин Рост (кг) Вес (м)

Компоненты системы неинвазивной диагностики Аполипопротеин А1 – основной белок ЛПВП, синтезируется в печени и кишечнике. Входит в состав экстрацеллюлярного матрикса. Снижение его уровня в крови коррелирует с нарастанием стадии фиброза печени Гаптоглобин – белок острой фазы воспаления, ; арактеризуется отрицательной ассоциацией с фиброзом печени. Гаптоглобин – белок острой фазы воспаления, способный связывать свободный гемоглобин; синтезируется печенью (меньше жировой тканью и легкими); характеризуется отрицательной ассоциацией с фиброзом печени. Альфа 2 –макроглобулин – ктивирует звездчатые клетки печени, способствуя фиброгенезу Альфа 2 –макроглобулин – является многофункциональным белком крови, синтезируется в ПЖ, является ингибитором эндопептидаз и используется в качестве маркера проницаемости клеточных мембран; активирует звездчатые клетки печени, способствуя фиброгенезу

Фибротест Интерпретация результатов Фибротест

Интерпретация результатов ФиброМакса BioPredictive.com

ФиброТеста Чувствительность - 70%, специфичность – 85% для F1 80% и 100% для F2 100% и 100% для F3 и F4 Результаты ФиброТеста высокоинформативны на всех стадиях развития фиброза Диагностическая ценность ФиброТеста сопоставима с результатами ПБП BioPredictive.com

СтеатоСкрин Используются 10 биохимических маркеров Позволяет определить наличие и степень стеатоза Наличие или отсутствие фиброза Является скрининговым методом и может быть использоваться в ходе проведения эпидемиологических исследований (более доступен по стоимости) Может использоваться как критерий оценки проводимого лечения

Оценка выраженности фиброза печени – приоритетная задача в определении дальнейшего прогноза заболевания Оценка выраженности фиброза печени – приоритетная задача в определении дальнейшего прогноза заболевания Использование неинвазивных методов оценки состояния печени позволяет значительно облегчить обследование больных, осуществлять динамическое наблюдение за степенью фиброза печени и производить оценку эффективности проводимой терапии Использование неинвазивных методов оценки состояния печени позволяет значительно облегчить обследование больных, осуществлять динамическое наблюдение за степенью фиброза печени и производить оценку эффективности проводимой терапии

Цели терапии (воздействие на звенья патогенеза) Снижение накопления СЖК в печени Восстановление повреждений в мембране гепатоцита Защита органелл клетки Уменьшение «оксидативного» стресса Сдерживание фиброза

Немедикаментозная терапия Направлена на постепенное снижение массы тела Гипокалорийная диета – постоянно, снижение массы тела не более 1,6кг - 2 кг/мес. Физические упражнения – продолжительностью до 1 часа/сут. ! Резкое похудание может привести к ухудшению течения заболевания STORM, 2003 XENDOS, 2003

ЛС метаболического действия с антиоксидантной активностью Эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале Н, Эссливер форте, Эслидин, Фосфоглив) Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан, Урсофальк) Адеметионин (Гептрал, Гептор) Липоевая кислота, Витамин Е

Бигуаниды Метформин (Сиофор) Эффективное средство, направленное на преодоление инсулинорезистентности на всех уровнях 1.печень 2.скелетная мускулатура 3.жировая ткань

Основные эффекты метформина Повышение чувствительности периферичеких тканей к действию инсулина Увеличение синтеза гликогена в печени, снижение глюконеогенеза Гиполипидемический эффект снижение уровня ОХС и ТГ Центральный анорексигенный эффект (снижение и стабилизация массы тела) Замедление скорости всасывания углеводов в ЖКТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить функциональное состояние печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью и метаболическим синдромом на фоне терапии метформином

Задачи исследования Оценить влияние терапии метформином на: Изменение активности ферментов цитолиза и холестаза Динамику индекса массы тела Липидный спектр Признаки фиброза печени (по дискриминантной счетной шкале и FibroTest)

Группа наблюдения Включено 50 пациентов (29 мужчин и 21 женщина) Возраст 20 – 55 лет (средний возраст 36,4+9,5 лет) Диагностика метаболического синдрома проводилась согласно критериям IDF 2005 года Признаки абдоминального ожирения – 100% Признаки инсулинорезистентности (индекс HOMA: уровень инсулина плазмы крови натощак (мЕд/мл) х уровень глюкозы натощак(ммоль/л)/ 22,5 (норма -2,27 и ниже)

Терапия метформином (Сиофор) Длительность – не менее 6 месяцев Доза мг/сут. Осуществлялась на фоне соблюдения рекомендаций по питанию, повышению физической активности и антигипертензивной терапии

Распределение больных НАЖБП по индексу массы тела (n=50) Ожирение III степени – 5,2% Ожирение II степени – 22,3 % Ожирение I степени – 34,4% Избыточная масса тела – 38,1 %

Динамика ИМТ на фоне терапии метформином

Биохимические показатели Синдром, показатели До лечения После лечения % - % Цитолитический синдром Холестатический синдром Повышение ОХС Повышение ТГ

Ультрасонографическая характеристика печени у больных НАЖБП признаки До терапии После терапии n%n% Увеличение размеров печени Неоднородная структура печени Повышенная эхогенность печени Наличие дистального затухания звука

Динамика параметров углеводного обмена (М+m) параметрыдо терапии после терапии Уровень сахара крови, ммоль/л (n=50) 5,6+0,244,95+0,1 * HOMA IR (n=24) 2,94+0,232,1+0,2 ** *Р=0,02 **р=0,02

Дискриминантная счетная шкала Параметр Количество баллов МНО 1,4 АЛТ/АСТ >1,71,2-1,70,6-1, цирроз F4F6

Динамика показателей индекса фиброза по дискриминантной счетной шкале

FibroTest Альфа- 2 макроглобулин Гаптоглобин Аполипопротеин А1 ГГТ Общий биллирубин АЛТ Рост (кг) Вес (м)

Диагностика фиброза FibroTest (n=18)

ВЫВОДЫ У всех пациентов с МС отмечаются признаки НАЖБП В 80% случаев выявляются признаки фиброза печени по ДСШ и FibroTest в стадии F1-F3

ВЫВОДЫ Терапия метформином в дозе мг в сут. способствует: регрессу ключевых проявлений метаболического синдрома снижению массы тела нормализации показателей липидного обмена снижению уровня инсулинорезистентности нормализации или снижению активности аминотрансфераз снижению индекса фиброза

Спасибо за внимание

Подходы к терапии НАЖБП у больных с метаболическим синдромом Немедикаментозная терапия Постепенное снижение массы тела Медикаментозная терапия Бигуаниды Урсодезоксихолевая кислота Эссенциальные фосфолипиды Антиоксиданты Антифибротические препараты Статины