РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: РЕШЕННЫЕ И НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ Семиглазова Т.Ю. НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Санкт-Петербург Шестой ежегодный Форум Межрегионального общественного движения «ДВИЖЕНИЕ ПРОТИВ РАКА» 4-5 февраля 2013 года г. Москва

ЭВОЛЮЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Средние века XX век XXI век

Эра биологически направленной (таргетной) терапии Антиэстрогены: Тамоксифен… 1970 Анти-HER2 терапия: Трастузумаб КЛОНИРОВАНИЕ HER Ингибитор VEGF: Бевацизумаб Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб Анти-HER2 терапия: Пертузумаб, T-DM1 Ингибитор mTOR: Эверолимус Ингибитор HSP90: Танеспимицин Ингибитор PARP 1960 ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб … 1950 Ингибитор PI3K: GDC0941

Рецепторы ЭСТРОГЕНОВ HER-семейство IGF-семейство PI3K, AKT, mTOR Src TGF- β HSP90 Ангиогенез (VEGF, VEGFR) PARP MAPK Интегрины PDGF, c-KIT (?) Протеасомы Модуляторы апоптоза Cyclins – cdks COX-2 PPAR-гамма RANK, RANK-L PTHrP Метиляция, диацеляция Raf, ALK, MET и т.д. БИОЛОГИЧЕСКИЕ МИШЕНИ Gabriel N. Hortobagyi,, Breast Cancer 2011

ESSO 2011 Виды хирургического лечения 1. Радикальная (модифицированная) мастэктомия по Patey- Dyson + реконструкция 2. Подкожная мастэктомия с сохранением или без сохранения сосково- ареолярного комплекса + реконструкция 3. Органосохраняющие операции: квадрантэктомия или сегментарная резекция + биопсия сигнальных лимфатических узлов + лучевая терапия

Иерархия признаков для планирования лечения рака молочной железы I. Клинические: сTNM, возраст, сопутствующая патология. II. Патоморфологические - Размер опухоли (рТ), состояние лимфоузлов (рN) - Гистологический тип ( протоковый, дольковый, особые формы) - Степень злокачественности - Инвазия лимфатических и кровеносных сосудов - Мультифокальность, мультицентричность - Внутрипротоковый компонент (EIC) Семиглазов В.Ф., 2012

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ III. Иммуногистохимическое исследование - Экспрессия рецепторов стероидных гормонов (РЭ/РП) - Экспрессия HER2 - Экспрессия ki67 - Иммуногистохимическое определение биологического подтипа ( люминальный А, В, HER2- позитивный, трижды негативный) IV. Молекулярное профилирование - Oncotype DX ( низкий RS

Иерархия признаков для планирования лечения РМЖ V. Персонифицированное планирование терапии - Генетические абберации - Cross tolk между различными молекулярно- генетическими патогенетическими путями - Tumor genom Генетические характеристики индивидуальной опухолевой клетки Семиглазов В.Ф., 2012

Принципы планирования системного лечения Возраст Биологические подтипы TNM Пременопауза Постменопауза Семиглазов В.Ф., 2012

Биологические подтипы РМЖ Базально- подобный HER2- позитивный Люминальный Б Люминальный А химиотерапия + ? Трастузумаб + химиотерапия Тамоксифен Кератин 5/6 HER1 HER2 ER Люминальный А Люминальный Б HER2+Базально-подобный

Люминальный подтип (ER+) РМЖ 65-75% случаев эксспрессирует рецепторы эстрогенов гормонозависимая опухоль 1,2,3 долгий безрецидивный период индолентное течение болезни тамоксифен - «золотой стандарт» терапии Гормонотенапия позволяет продлить жизнь больных, не ухудшая ее качество ! 1 Harrell JC, и соавт. Cancer Res 2007; 67: ; 2 Dowsett M, и соавт. Ann Oncol 2006; 17:818-26; 3 Elledge RM, и соавт. Int J Cancer 2000; 89:111-7; 4 Rugo HS. Ann Oncol 2008; 19:16-27; 5 Smith IE, Dowsett M. N Engl J Med 2003; 348: Эстрогены ER Пролиферация

HER2 ПОЗИТИВНЫЙ РМЖ HER2 позитивный РМЖ HER2+ РМЖ: РЭ- РП- HER2 3+ или HER2+/FISH % Плохой прогноз, но таргетная анти- HER2 терапия меняет биологию заболевания Люминальный А Люминальный Б HER2+Базально-подобный Кератин 5/6 HER1 HER2 ER

HER2+ подтип РМЖ В 1985 г. клонирование HER2 – трансмембранного белкa семейства HER1-HER4. В 20-25% случаев РМЖ. Ассоциируется с: - агрессивным течением заболевания; - низкой выживаемостью; - высоким риском метастазирования, в том числе в головной мозг. HER2+ клетки Azim et al. NEMROCK 2006

Исследования адъюватной терапии трастузумабом в течение 1 года ИсследованиеСтратегия Увеличение безрецидивной выживаемости, % NSABP B-31/ NCCTG N9831 АСP± одновременно трастузумаб BCIRG-006 АСТ± одновременно трастузумаб BCIRG-006 АСТ vs TCb± трастузумаб HERA Химиотерапия± последовательное назначение трастузумаба 24 NCCTG N9831АСP± последовательное назначение трастузумаба 23

Аспекты адъювантной анти-HER2 терапии РМЖ 1 год - одновременно или последовательно с химиотерапией является наиболее обоснованным стандартом лечения больных (операбельным) HER2+ РМЖ. Сокращение продолжительности лечения до 9 недель (FinHER) или до 26 недель (PHARE) снижает эффект таргетного лечения, увеличение длительности терапии трастузумабом до 2 лет (HERА) не добавляет пользы. Мета-анализ всех рандомизированных испытаний трастузумаба показывает, что режим, содержащий антрациклины и таксаны с дополнением трастузумаба (АС-ТН), остаётся наиболее подходящим выбором для адъювантного (послеоперационного) лечения HER+ РМЖ. Жукова Л.Г., Личиницер М.Р. // Фарматека Семиглазов В.Ф. // Фарматека

Гиперэкспрессия HER2 связана с низкой выживаемостью больных РМЖ Dawood et al 2008 При ретроспективном анализе историй болезни, у женщин с HER2+ РМЖ, получающих Трастузумаб, на 44% снижен риск смерти по сравнению с женщинами, имеющими HER2 + РМЖ и не получавшими Трастузумаб (HR=0.56; p

Крайне агрессивное течение и плохой прогноз: - чаще рецидивирует; - выше риск метастазирования; - низкая выживаемость. ТН РМЖОбщая группар Отдаленные метастазы17%10%0,001 Местный рецидив25%17,7%0,004 Смерть17%8,6%

Трижды негативный: ER (-), PgR (-), HER2 (-) ХИМИОТЕРАПИЯ : - антрациклины; - таксаны; - алкилирующие агенты Системное лечение, рекомендованное для «Трижды негативного» подтипа РМЖ (St. Gallen, 2011) В.Ф. Семиглазов, Вопросы онкологии 2012, Том 57, 5

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ ТН РМЖ: ПОИСК ПРОДОЛЖАЕТСЯ… PARP- ингибиторы TK- ингибиторы АНТИ- АНГИОГЕННЫЕ препараты Ингибиторы SRC, mTOR, МЕК, MAPK…

«Персонализированная медицина: правильное лекарство для правильного больного» Больные РМЖ Токсичное и неэффективное разные подтипы РМЖ Токсичное и эффективное Нетоксичное и эффективное Нетоксичное и эффективное!!! M. Picard, 2011

Тактика лечения в зависимости от биологических подтипов РМЖ позволяет: 1.улучшить или даже радикально изменить прогноз заболевания; 2.модифицировать его течение, снизить летальность; 3.продлить трудоспособный период больных.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу»