1 |1 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Семинар-тренинг Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии Отель Tallink City Таллинн, Эстония Дата: октября 2007 г. Фармацевтические разработки

2 |2 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фармацевтические разработки Фармацевтическая упаковка Докладчик:Саймон Миллс

3 |3 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Выбор наиболее подходящей первичной упаковки Блистерные упаковки Контейнеры & крышки Общий обзор Флаконы Блистерные упаковки Продукты для ингаляции / интраназального введения Регулирование США, ЕС, Фармакопейное Экстрагируемые / вымываемые Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата Введение

4 |4 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Защита – Условия испытаний на стабильность характеристик Коммерческие –имидж –рыночные требования/тенденции –дозировка/соблюдение пациентом схемы лечения –данные о безопасности/фальсификации –производство –экономика - COG ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ Законодательные – Например, Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки Совместимость УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки Регуляторные Корпоративные – Глобальная Политика Качества

5 |5 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДВИЖУЩИЕ ФАКТОРЫ И БУДУЩИЕ ВЫЗОВЫ : Влагочувствительные препараты, повышающие барьерные требования Новейшие системы доставки вещества Акцент на скорость при сбыте Контроль расходов/ ресурсов сферы исследований & разработок – необходимы многочисленные исследования стабильности Глобальные – региональные – местные упаковки Борьба с фальсификатами, незаконной международной торговлей Фармакогеномика – индивидуализированные препараты Демографические изменения – стареющее население УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

6 |6 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Некоторые факторы обладают территориальной специфичностью, например: Окружающая среда –Директива ЕС об упаковке и отходах упаковки –США – прямой эквивалент отсутствует Представление – Например, для твердых лекарственных форм США предпочитают флаконы ЕС/RoW предпочитают блистерные упаковки Требования относительно защищенности от детей – США Юридическое требование с несколькими исключениями – ЕС/RoW Юридическое требование только в 4 странах- членах ЕС и для очень ограниченного перечня продуктов УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

7 |7 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Упаковка: СПВП Скорость прохождения водяных паров (СПВП) сквозь стенку контейнера определяется: – Толщиной стенки контейнера – Проницаемостью материала упаковки – Разницей в относительной влажности во внешней и внутренней среде Движущая сила для проникновения паров воды внутрь сквозь стенку контейнера Была определена теоретическая скорость проникновения паров воды сквозь стенку стандартного 60-cc флакона из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) при хранении при температуре 40 C/относительной влажности 75%: – Она равнялась поглощению 1 мг воды в сутки. – Поэтому, даже если продукт упакован в условиях низкого содержания водяных паров, относительная влажность внутри контейнера вернется к равновесию на уровне 50% в течение 1 суток.

8 |8 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Упаковка: Влагопоглотители Влагопоглотители использовались для контроля контакта продуктов с проходящей внутрь влагой. Влагопоглотители отличаются по поглотительной способности и скорости поглощения/впитывания прошедшей внутрь влаги. – Силикагель очень эффективен в поглощении влаги при высокой относительной влажности, но сравнительно малоэффективен при низкой. – Влагопоглотители на основе «молекулярного сита» (цеолита) – преобладает противоположный сценарий. – Как следствие, при высокой относительной влажности нужно больше поглотителя типа «молекулярного сита», и тем выше требования к условиям для процесса упаковки. – Поглотители типа «молекулярного сита» одобрены в ЕС для фармацевтических средств, но не FDA в США. – На основании расчетной СПВП известных компонентов контейнера и скорости впитывания влаги поглотителями, можно определить количество поглотителя, необходимое для поддержания определенной относительной влажности на весь срок годности продукта.

9 |9 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Барьерные свойства (типовая скорость проникновения паров жидкости (СППЖ) г/м2/сут 38°C/90%ОВ) «Холодный» алюминий 0.00 Aclar ® 33C0.08 Aclar ® UltRx Aclar ® 22C0.22 Aclar ® SupRx Aclar ® 22A ПВХ/80г ПВДХ0.31 Aclar ® Rx Aclar ® 33C0.42 ПВХ/60г ПВДХ ПВХ/40г ПВДХ ПП ПВХ2.4 – 4 Aclar ® - зарегистрированная торговая марка Allied Signal УПАКОВКА: Выбор наиболее подходящей упаковки

10 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Упаковка: СПК Подобные соображения имеют значение при защите продуктов, лабильных по отношению к окислительной дегидратации. Проницаемость пластиковых контейнеров для проникновения кислорода была также оценена (СПК), итоги чего приведены здесь. УпаковкаСППК (г. мм/(м 2. сут)) ПЭНП241 ПЭВП102 Полистирол127 Поликарбонат114 Полипропилен89 ПВХ4 ПЭТ2

11 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Разработка упаковки Была определена теоретическая скорость проникновения кислорода сквозь стенки стандартного 30-cc флакона из ПЭВП при хранении его в плотно запечатанном контейнере : –Она равнялась поглощению 0.2 mMol кислорода в год В дополнение к проникновению сквозь стенки контейнера, ключевой уязвимой точкой любой системы, включающей контейнер с крышкой, является крышка. При завинчивающихся крышках утечка может быть значительной. Таким образом, для лекарственных форм, лабильных к окислению, необходима кислородонепроницаемая герметизация, и индукционно запечатанные теплоизолированные контейнеры при этом особенно полезны. Уровень кислорода в свободном пространстве под крышкой над продуктом может быть значительным, и упаковка в инертной атмосфере, хотя и выполнима, является проблематичной.

12 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. В чем состоит Первоначальное Намерение? – Для новых продуктов используется предпочтительный ряд вариантов упаковки / материалов – Согласовано между R&D и заводом – Материалы идентичны во всем мире – Полностью соответствует стратегиям закупок и поставок – Безопасные/защищенные поставки – Минимальное использование ресурсов R&D – Поддерживается перенос поставок в пределах завода (идентичное на идентичное) Упаковка: Первоначальное Намерение

13 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. МАТЕРИАЛЫ (иерархия выбора на основании стабильности продукта) – Материал предпочтителен непрозрачный белого цвета, при отсутствии конкретного рыночного требования о прозрачности (например, в США, Японии) – Использование Aclar ® следует ограничить теми заявками, где «холодный» материал технически или коммерчески неприемлем в связи с размером продукта или упаковки, например, если продукт крупного объема (дальнейшее руководство будет сформулировано) 1. ПВХ 250 m 2. ПВХ/ПВДХ 250 m/60gsm 4. ПВХ/Aclar® UltRx «Холодный» 25 OPA/45 Al/ 60 ПВХ Aclar® - зарегистрированная торговая марка Honeywell Inc Упаковка: Первоначальное намерение – Блистерная база

14 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Снижение сложности Стандартизация и рационализация компонентов Меньшее количество смен моделей на заводах Снижение потребности в ресурсах R&D, Отделы разработки упаковки, Отделы Закупок, Заводы применяют решение «типового» подхода для большинства продуктов Гибкость между заводами без усиления регуляторной деятельности Уменьшение риска Рост прибыли без увеличения затрат Снижение сложности при сохранении гибкости Снижение сложности при сохранении гибкости В настоящее время Будущие Первоначальное Намерение: Флаконы и крышки - преимущества

15 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Флакон Стеклянный – тип III (для твердых материалов) – тип I (для ингаляционных растворов) Пластиковый – Полиэтилен низкой плотности (ПЭНП) –Полиэтилен высокой плотности (ПЭВП) – Полипропилен ПП – Полиэстер ПЭТ, ПЭТГ – Циклоолефина кополимер (ЦОК ) Упаковка: Флаконы

16 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Пластиковые – без подкладки или подложенные, ЗД (защищенные от детей), НР (непрерывная резьба), закрытие щелчком Металлические - завинчивающиеся, ROПП Подкладка – пробка, поделочный картон, пенополиэтилен; сформирована в уплотнитель – Продукт содержит материалы/покрытия: ПВДХ, Saran, Saranex, Melinex, пенополиэтилен, Винил, пеноПВХ Индукционная тепловая герметизация Упаковка: Крышки

17 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. ТЕРМОФОРМНЫЕ БЛИСТЕРЫ – Пластиковое основание – Блистер формируется с помощью нагревания – Барьер «от высокого к низкому» Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка - ПВХ - ПВДХ или Aclar® Фольга покрытия – обычно Al 20 микрон Пленка - ПВХ, ПВХ/ПВДХ, ПВХ/ПЭ/ПВДХ, ПВХ/Aclar® - Внешний лак - Т еплоизоляционный лак - Печать - Алюминий - Праймер Контактные слои продукта : Для ПВХ или ПВХ/Aclar® = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = Теплоизоляционный лак

18 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фольга-ламинат – например, OPA/фольга/ПВХ, или OPA/фольга/ПП Фольга покрытия БЛИСТЕРЫ, СФОРМИРОВАННЫЕ «ВХОЛОДНУЮ» – Блистер формируется механически (без нагрева) – Высокий барьер Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка - ПВХ (м.б. ПП) - ПленкаOPA - Al фольга - Праймер/Адгезив Контактные слои продукта : Для основы = ПВХ (или ПП) Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

19 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фольга покрытия Фольга-ламинат – – например, OPA/фольга/ПВХ ТРОПИКАЛИЗОВАННЫЙ БЛИСТЕР – Термоформный блистер плюс «холодный» лоток – При открытии лотка, срок употребления определяется первичным термоформным блистером – Высокий барьер перед употреблением Упаковка: Твердые лекарственные формы – Блистерная упаковка Пленка – например, ПВХ, ПВХ/ПВДХ Контактные слои продукта : Для ПВХ = ПВХ Для ПВХ/ПВДХ = ПВДХ Для фольги покрытия = теплоизоляционный лак

20 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Ингалятор с дозированной подачей препарата Небулы У паковка: Продукты для ингаляционного и интраназального введения Порошковые ингаляторы Интраназальные

21 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Упаковка: Основные регуляторные требования - США Руководство для индустрии, Контейнерные системы для упаковки препаратов для применения у людей и биопрепаратов Руководство для индустрии, Изменения к одобренным полным и сокращенным заявкам на утверждение нового ЛС

22 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Упаковка: Основные регуляторные требования - ЕС CPMP/QWP/4359/03 – Руководство по пластиковым материалам непосредственной упаковки – только для пластиков Руководство по требованием к файлу для заявок типа 1A и 1B ВАЖНО : ЕС НЕ имеет консолидированного руководства по контейнерам/крышкам (сравн. FDA)

23 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Регулируется FDA и CPMP (CHMP) Исходное заявление о безопасности – Определяет: приемлемое исходное сырье приемлемые вспомогательные вещества и технологические добавки ограничения по остаткам ограничения по вымываемым веществам (например, конкретный лимит миграции) – Основывается на: Приемлемом или переносимом суточном приеме в ПИЩЕ ВАЖНО: США и ЕС не используют одинаковые методы расчета Упаковка: Одобрение по контакту с пищей - Значимость

24 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. ЭКСТРАГИРУЕМЫЕ И ВЫМЫВАЕМЫЕ ВЕЩЕСТВА: ТЕОРИЯ Много ссылок на рекомендации FDA Включены в руководства CPMP 3AQ10a и CPMP/QWP/4359 Взаимодействие упаковки и продукта Миграция клеящего вещества (адгезива) этикетки Взаимодействие между API и экстрактивными веществами упаковки – получившееся соединение является примесью

25 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Разработка упаковки Цель –Обеспечить своевременный и надежный отбор первичной упаковки для клинических исследований и коммерческих поставок. Рекомендуемый подход: – Там, где это возможно, использовать ограниченный ряд стандартных, с хорошо известными свойствами упаковочных материалов и упаковок –Обеспечить тщательное тестирование, изучение свойств и понимание этих отобранных упаковочных материалов и упаковок.

26 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Этап I – FTIH и Этап II - Клинические поставки Цель – Отбор упаковок для клинических поставок Наш подход: – Обычно используются ограниченный ряд стандартных упаковок с хорошо известными свойствами, например, флаконы из ПЭВП для твердых лекарственных форм инертные упаковки - например, ламинированные фтористой смолой инъекционные заглушки – Хорошее понимание тех упаковок и материалов, что отобраны для обеспечения соответствия регуляторным и фармакопейным требованиям – Функциональные способности материала хорошо известны – Выбор упаковки поддерживается результатами тестирования на стабильность для каждого продукта

27 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Этап II – III, Разработка коммерческой упаковки Цель: – Идентификация, разработка и тестирование вариантов коммерческой упаковки Подход: 3. Рабочее тестирование на стабильность 2. Выбор и тестирование материала 1. Идентификация вариантов упаковки 6. Базовое тестирование на стабильность 5. Выбор упаковки 4. Определение контролей

28 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Идентификация вариантов упаковки проводится для достижения соответствия: – Свойствам продукта - например, лекарственной форме, физической и химической устойчивости – Потребностям продукта в защите - например, в зависимости от чувствительности к газам и влаге, термостабильности, фотостабильности, химической совместимости и т.д. – Клиническим требованиям - например, схеме дозировки, титрационной дозировке, способу применения, при потребности в дозаторе – Требованиям пациента - например, специфические требования применения, исследования применения пациентами препаратов – Коммерческим требованиям - например, представлению на рынке, размерам упаковки, потребностям конкретного рынка,, требования к применению пациентами – Производственным требованиям - например, мощности оборудования, критическим показателям процесса, – Регуляторным требованиям - например, регуляторное и фармакопейное соответствие 1. Идентификация вариантов упаковки

29 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Контактирующие с продуктом материалы выбраны так, чтобы соответствовать глобальным и местным регуляторным требованиям. Контактирующие с продуктом материалы - в частности, пластики, -утверждены как соответствующие значимому регулированию по контакту с пищей - например, США, ЕС и т.д. Установлено соответствие требованиям фармакопеи - например, USP, Ph Eur, JP Проведено тестирование функциональной способности -, например, проницаемости для влаги или света Установлены химические свойства - например, проведены исследования экстрагируемых и вымываемых веществ, особенно для парентеральных, офтальмологических и ингаляционных продуктов Проведена токсикологическая оценка экстрагируемых и вымываемых веществ Достичь максимума знаний и понимания об упаковке и продукте и коммерческой экономической эффективности путем применения ограниченного ряда Первоначальных намерений и предпочтительных упаковочных материалов там, где это возможно. 2. Выбор и тестирование материала

30 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Рабочее тестирование на стабильность применяется для: Понимания и изучения стабильности выбранного варианта упаковки Прогнозирования степени долгосрочной стабильности Подтверждения защищенности продукта или потребности в более защищающей упаковке - например, потребность в: Использовании влагопоглотителей для защиты от влаги Более высоких барьерных свойствах блистерных пленок или потребность в слое фольги/блистерах из фольги Защитной внешней оболочке Подтверждения совместимости Идентификации и изучения взаимодействия между паковкой и продуктом Это ключевые данные для окончательного выбора варианта упаковки. 3. Рабочее тестирование на стабильность

31 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Данные тестирования материала и продукта используются для определения критических свойств в отношении качества и процесса для самой упаковки и процесса упаковывания - например, Необходимость контроля относительной влажности в процессе упаковывания Необходимость заполнения свободного пространства над продуктом инертным газом Тестирование целостности наружного слоя Необходимость тестирования экстрагируемых веществ в качестве стандартного контроля Производственные контроли/спецификации для компонентов упаковки и поставщиков - например, спецификации размерности и функциональной способности, производственная необходимость «чистой комнаты» и т.д. Производственные контроли для процесса упаковки 4. Определение контролей

32 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Данные предыдущих этапов, вместе с клиническими требованиями, требованиями пациента, коммерческими и производственными требованиями используются для определения и согласования упаковок, предназначенных для рыночного применения. Базовое тестирование на стабильность проводится на отобранных для рынка упаковках, с целью: Подтверждения совместимости и стабильности продукта Поддержки подачи продукта на регистрацию 5. Выбор упаковки 6. Базовое тестирование на стабильность

33 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Этап 3 – Запуск Между Этапом 3 и Запуском – Определяется вторичная упаковка Важно: Если ВУ нужна для защиты продукта, она будет определена вместе с первичной упаковкой и включена в базовое тестирование стабильности – Определяется формат представления на рынке, графика, информационные листки пациента – Определяется линия поведения, проводятся инженерные и технические испытания компонентов упаковки и оборудования – Проводится любая необходимая валидация процессов упаковывания

34 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Изменения упаковки? Рекомендуемая цель: – Избегать изменений упаковки между Базовым тестированием стабильности и Запуском, применяя подход «качество за счет дизайна» к выбору упаковки и понимание стабильности и упаковки. Однако, изменения могут произойти и на поздней стадии - например, в связи с … – Непредсказуемыми результатами Базового тестирования стабильности: Выявление новых примесей Требования относительно более жестких ограничений спецификации Перечисленные факторы склонны вызывать необходимость в улучшении защищенности упаковок, например, – Включение влагопоглотителя во флаконные упаковки – Необходимость более высокобарьерных (например, фольга/фольга) блистерных упаковок Используя упаковочные материалы и упаковки Первоначального намерения, мы стремимся достичь детального понимания наших материалов, чтобы свести к минимуму воздействие изменения и иметь легко доступные, с хорошо изученными свойствами варианты упаковки.

35 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Итоги Выбор наиболее подходящей первичной упаковки –Блистерные упаковки –Контейнеры и крышки Общий обзор –Флаконы –Блистерные упаковки –Продукты для ингаляции / интраназального введения Регулирование –США, ЕС, Фармакопейное –Экстрагируемые / вымываемые Соображения по разработке упаковки – вплоть до запуска препарата ВОПРОСЫ, ПОЖАЛУЙСТА?