КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ

КОМПАРТМЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БАРЬЕРНЫХ ТКАНЕЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ МУКОЗАЛЬНЫЙ МУКОЗАЛЬНЫЙ ПРОСВЕТ ТРАКТОВ ПРОСВЕТ ТРАКТОВ

Иммунная система слизистых занимает площадь 400 кв м 80% клеток ИС слизистых синтезируют IgA 60% всех плазматических клеток синтезируют IgA

Ис слизитстых делится на 1)индуктивную Аппендикс, пейеровы бляшки и л.у.. В ней происходит распознавание и презентация АГ 2) Эффекторную – lamina propria, слизистая, в ней выделяются IgA эффекторные Т-л

ЛИМФОИДНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ В КИШЕЧНОЙ СТЕНКЕ Просвет кишечника Ворсинка Индуктивный участок Пейерова бляшка м -клетка Подслизистый слой Мышечный слойПервичный фолликул Фолликул Зародышевый центр

Подслизистый слой СТРУКТУРА ЛОКАЛЬНОГО СЕГМЕНТА МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ Эпителий L.propria М-клетки Фолликул Региональные лимфоузлы

ЛИМФОИДНЫЕ СТРУКТУРЫ РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛОВ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Ф Ф Подчелюстные ЛУ Задние шейные ЛУ Медиастинальные (трахеобронхиальные) ЛУ NАLТ NАLТ BАLТ (у 40-45%) Ф GALT ПБ Брыжеечные ЛУ

СХЕМА МИНДАЛИН КОЛЬЦА ПИРОГОВА- ВАЛЬДЕЙЕРА Небные миндалины Трубные миндалины Глоточная миндалина Язычная миндалина Ротовой отдел Отдел носоглотки

СТРУКТУРА ПЕЙЕРОВЫХ БЛЯШЕК М-клетки Купол Т- зона Фолликул (В-зона) Зародышевый центр

ИММУНОЦИТЫ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ И LAMINAE PROPRIAE/SUBMUCOSAE ДК ЭК Т Т СD 8/4 Мф IgA + В В1 Т CD 4|8 NK Туч. кл. Иммуноц иты эпители- ального пласта Имму- ноциты L. propriae Т СD 8αα

РАЗЛИЧНЫЙ СОСТАВ ЛЕЙКОЦИТОВ КРОВИ И ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ Кровь Lamina propria Эпителий 1. Т-клетки; 2. В-клетки; 3. Моноциты/макрофаги; 4. NK-клетки; 5. Дендритные клетки

СООТНОШЕНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫХ ОТДЕЛАХ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК И В КРОВИ

Доставка антигена дендритными клетками из слизистых оболочек в лимфоидные органы Иммуногенез в лимфоидных органах. Образование эффекторных клеток и клеток памяти Миграция эффекторных клеток и клеток памяти в слизистые. Реализация иммунной защиты СХЕМА РАЗВИТИЯ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Афферентное звеноЦентральное звеноЭфферентное звено

Поверхность эпителия покрыта слизью 2 слоя – Нерастворимый гель Растворимы вязкий слой Слизь состоит из муцинов, гликопротеинов, населена полезными микробами. Срок смены эпител пласта – 2 дня в эпителии в спец клетках Панета образуются п/микр вещества – лизоцим, лактоферрин, дефенсины

СХЕМА, ИЛЛЮСТРИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЮ М- КЛЕТОК ЭК ДК В Т Т Т М-клетка АГ Мф

ФНО ИЛ-1 МСР-1-3 SLC Кишечник Дендритная клетка Е-кадхерин,МНС-II, CD1a, CLA, CD40, CD86, CD54 Лимфа Вуалевая клетка Е-кадхерин и CLA CD40, CD80, CD86 и VLA-4 Лимфатический Узел Интердигиталь- ная клетка MHC II, CD54, VLA-4, CD40++, CD80,CD86++ МИГРАЦИЯ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК СЛИЗИСТЫХ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

ВСТРЕЧНАЯ МИГРАЦИЯ АКТИВИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК И НАИВНЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ НАПРАВЛЯЕТСЯ ХЕМОКИНАМИ Т- лимф оцит ДК Т- лимф оцит Лимфатический узел Барьерна Я ткань ССL19 ССL19, CCL21 ССL21, CCL19 ССR7 CCR7 Стромальная клетка Незрелая ДК Зрелые ДК Кровь Лимфа Эндотелиальн ые клетки

СХЕМА ПРЕЗЕНТАЦИИ АНТИГЕНА CD4 CD28 CD80/86 αβTCR CD4 + Т-клетка Дендритная клетка MHC-II+ пептид

AПК Th2 CD4 + T Th1 Повреждение: Аутоиммунные процессы клеточного типа Защита от внутриклеточных патогенов и опухолей Защита от внеклеточных патогенов, паразитов, токсинов Повреждение: аллергия, гуморальные аутоиммунные процессы IL-12 IFNγ IL-4 IFNγ, IL-2,3,TNFα,β,GM-CSF IL-4, 5, 6, 9, 13, GM-CSF ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРОВ (ВЫБОР ПУТИ ИММУННОГО ОТВЕТА) Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой кишечника Этот путь дифференцировки преобладает в слизистой дыхательных путей IL-5 > IL-4

Th1 Th2 CD4+ Th IFNγ IL-12 IL-10 IL-4 ДК ДК1 ДК2 РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК В ВЫБОРЕ НАПРАВЛЕНИЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ Т- ХЕЛПЕРОВ IL-12 IFNγ IL-4

ПЕРЕМЕЩЕНИЕ КЛЕТОК В ПРОЦЕССЕ МУКОЗАЛЬНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА Слизистые оболочки Место поступления антигена Любой участок слизистых, особенно воспаленных ДКДК Вторичные лимфоидные органы (региональные лимфатические узлы) ДКДК ТнТн ТэТэ ПрезентацияДифференцировка Миграция ТэТэ Афферентное звеноЭфферентное звено Центральное звено

Брыжеечные ЛУ Периферические ЛУ Пейеровы бляшки Cлизистая пищеварит. тракта Слизистая дыхат. тракта Слизистая урогенит. тракта ВЗАИМООТНОШЕНИЕ КРУГОВ РЕЦИРКУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ

Лимф оцит Эпит. клет- ка Рецепция хемокинов Секреция хемокинов Эндотелиальная клетка Стромальна я клетка Сосуд Взаимодейст вие молекул адгезии МЕХАНИЗМЫ ХОМИНГА ЛИМФОЦИТОВ В СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ

НАПРАВЛЕНИЕ МИГРАЦИИ Т-КЛЕТОК ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ СПЕКТРОМ МЕМБРАННЫХ МОЛЕКУЛ АДГЕЗИИ И ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Лимфоузлы КожаКишечникРеспираторный и урогенитальный тракты CD62L CLAα4β7-инт.α4β1-инт. CCR7 CCR4CCR9 CCR5, CCR10

ИНДУКТОРНЫЕ УЧАСТКИ ДЛЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК Носовая часть Глоточная часть NALT GALT: пейеровы бляшки и фолликулы Респираторный тракт Пищеваритель- ный тракт Урогениталь- ный тракт BALT FALT ? ?

Слизистая оболочка (эпителий) Цитотоксические клетки, не ограниченные по главному комплексу гистосовместимости, ориентировочно распознающие антиген CD8 Цитотоксические клетки, ограниченные по МНС-I с тонким распознаванием антигена CD4 Тh2-клетки – хелперы гуморального, в том числе IL-4,IL-5 аллергического ответа CD4 Th1-клетки – хелперы и эффекторы воспалительного IFNγ ответа ЭФФЕКТОРНЫЕ КЛЕТКИ МУКОЗАЛЬНОГО ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ γδγδ αβαβ αβαβ αβαβ Lamina propria IgM B1-клетки – продуценты естественных антител с ориентировочным распознаванием антигена IgA В-клетки – продуценты IgA-антител с тонким распознаванием антигена CD8 + цитотоксические клетки и CD4 + хелперы (Th2 > Th1) Естественные киллеры (не распознают антигены) В1В1 В NKNK αβ Т

СХЕМА РАЗВИТИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО Т- КЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА В СЛИЗИСТЫХ Цитолиз клеток- мишеней СD8 + Т-кл пам ЦТЛ СD8 + Т СD8 + Т Презентация антигена Пролиферация клеток клона Дифференцировка цитотоксических Т- лимфоцитов (ЦТЛ) Акт. эпит. клетка

БАЗО-АПИКАЛЬНАЯ МИГРАЦИЯ Т-КЛЕТОК И ЕЕ КОНТРОЛЬ T ЭК ЭК ЭК ЭК T T Базальная поверхность эпителия Апикальная поверхность эпителия LFA-1 ICAM-1 VLA-4 ECM ССL5 (RANTES)

ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ И МИГРАЦИЮ IgA+ В-КЛЕТОК В СЛИЗИСТЫЕ В В IgM IgA TGFβ IL-5 Местная дифференцировка в мукозальной ткани Дифференцировка во вторичных лимфоидных органов и миграция в слизистые В IgM В IgA В Дифференцировка Миграция CXCR5 CCR10 CCL28

СХЕМА ФОРМИРОВАНИЯ СЕКРЕТОРНОГО IgA Эпител. клетка IgA-секре- тирующая клетка IgA Poly-Ig рецептор Секретор- ный IgA

СООТНОШЕНИЕ ИЗОТИПОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В РАЗНЫХ ОТДЕЛАХ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК NALT BALT Выраженная контаминация микробами IgA > IgG Слабая контаминация микробами IgG > IgA GALT Чрезвычайно выраженная контаминация микробами IgA >> IgG

ИЗМЕНЕНИЕ СВОЙСТВ ЭНТЕРОЦИТОВ ПОД ВЛИЯНИЕМ АКТИВАЦИИ АКТИВАЦИЯ TLR-лигандами (бактериальными и вирусными продуктами), цитокинами МНС-I CD58 CD62L E-кадх МHC-II МНС-I CD58 CD62L E-кадх Покоящиеся энтероциты Активированные энтероциты IFNR IL-4R CD40 CD54 CD106 СD86 СD80 ИЛ-1α,, ТФРβ КСФ, хемокины ИЛ-1, ФНОα, ГМ-,Г-,М- КСФ, ИЛ-3, 6, 7, 12, 15, ИЛ-8, MIP-1α, MCP-1, СТАСК, TARC, MIG CD4+ T-клетки и их цитокины

ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ НА ЭНТЕРОЦИТЫ Сигналы активации CD40 Энтероцит Сигнал Fas гибели CD154 T-клетка FasL ИФНγ, ИЛ-17, 4, ГМ-КСФ

УСЛОВИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ТОЛЕРАНТНОСТИ И ИММУНИТЕТА В СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧКАХ CD 4 Th 2 Th 1 Th 3 Tr Коммен- салы Аэро- антигены Патогены Макрофаг PGE2 TGFβ IL-1 IL-6 IL-8 IL-1 IL-6 IL-8 Дендритная клетка Дендритная клетка CTLA4CD28 ТолерантностьСинтез IgAКлеточный иммунный ответ Синтез IgA IL-10TGFβ IFNγ TGFβ, IL-4,5 IL-10IL-12 Эпителий

ОСОБЕННОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРИРОДЫ АНТИГЕНА. РОЛЬ ДЕНДРИТНЫХ И РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК Незр. ДК Незр. ДК Зрел. ДK1 Незр. ДК Незр. ДК Зрел. ДK2 Т Т Т Т Антиген, содерж. РАМР Антиген, не содерж. РАМР Аллерген Тr Тh2 Тh2 Тh 2 Тh 1 Тh 2 Тh 1 Тh 2 Тh 1 Тh 2 Иммунный ответ, сбалансированных по Th1/Th2/Treg Анергия Аллергический ответ, не сбалансированный по Th1/Th2/Treg Т

ПРЕОБЛАДАНИЕ Th2-КОНТРОЛЯ ПРИ РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА Презентация аллергена дендритными клетками 2 типа Дифференцировка Th2- клеток Преобладание IgE- ответа Стимуляция дифференцировки и миграции эозинофилов Усиление пролиферации тучных клеток Формирование гиперчувствительности немедленного типа Доступность IL-4Микроокружение, способствующее развитию Th2-клеток IL-4, IL-9 IL-4, IL-5 IL-5, IL-13

МЕХАНИЗМЫ ОТЛОЖЕННОЙ ФАЗЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА IL-4 IL,5, IL-4, TNFα, CCL5, CCL11 IL,5, IL-4, TNFα, EGF, NCF, PAF, LTC4, Привлечение эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, их активация Дегрануляция. Выделение медиаторов Развитие «эозинофильного» воспаления Тучные клетки Эозинофил Нейтрофил Базофил

ИСТОЧНИКИ ЦИТОКИНОВ И ИХ ВКЛАД В КЛЮЧЕВЫЕ СОБЫТИЯ АЛЛЕРГИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА IL-4IL-5IL-13IL-9 Th2 Эо ТК Развитие Th2-клеток Переключ. на IgE Привлечение эозинофилов Гиперпрод. слизи Гиперреакт. гладких мышц Ремоделиро- вание

ЭФФЕКТЫ ЦИТОКИНОВ, ПРОДУЦИРУЕМЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ КЛЕТКАМИ IL-8GM-CSFMIP-3αRANTES Привлечение эозинофилов. Сохранение жизнеспособн. Ремоделиро- вание. Фиброз TGFβ IL-4IL-13 Привлеч. нейтрофилов Мобилизация дендритных клеток Эпит. клетка

СМЕНА Т-КЛЕТОЧНОГО КОНТРОЛЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В ДИНАМИКЕ ИХ ПРОГРЕССИРОВНАИЯ. Атопическая конституция Преобладание активности Th2-клеток Развитие аллергии немедленного типа Бактериальное инфицирование Активация Th1-клеток Суперантигены Усиление Th1- зависимой составляющей аллергии

РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток) Атрофия эпителия (апоптоз эпителиальных клеток) Гиперплазия бокаловидных клеток Гиперплазия бокаловидных клеток Субэпителиальный фиброз Субэпителиальный фиброз Гипертрофия гладких мышц Гипертрофия гладких мышц Утолщение стенки бронхов Нарушение тока воздуха Повышение реактивности бронхов

ФАКТОРЫ, ОТВЕТСТВЕННЫЕ ЗА РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ВОЗДУХОНОСНОГО ЭПИТЕЛИЯ Повреждение эпителия Субэпителиальный фиброз Гиперплазия бокаловидных клеток Гипертрофия гладких мышц Перестройка матрикса Продукты патогенов, цитотокс. белки эозинофилов, активированные Т-клетки (FasL, TNF, IFNγ) TGFβ IL-13, IL-9 IL-13 Металлопротеиназы – MMP 2, 3, 9, 12

РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ ПОДАВЛЯЮТ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ ПУТЕМ ИНГИБИРОВНАИЯ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОК Th1 Th2 B Тучные клетки Базофилы Эозинофилы Дендритные клетки Ослабление провоспалительной, усиление регуляторной функции ДК Ослабление провоспалительной, усиление регуляторной функции ДК Подавление секреции IgE, усиление – IgG4 и IgA Ослабление выработки провоспалительных и апоптотических цитокинов (IFNγ иTNFα) Ослабление выработки проаллергических цитокинов. Косвенно – подавление выработки слизи и активации эндотелия Ослабление активации и дегрануляции клеток и выработки ими эффекторных факторов аллергии Эффекторные клетки аллергии Tr1Treg Контакты, TGF β, IL-10 Контакты TGF β, IL-10 TGF β, IL-10