Актуальные задачи медико- генетического консультирования сердечно-сосудистых заболеваний Кошечкин В.А. д.м.н., профессор

Genetics - Developments Human Genome Project will map the genome by 2003 Identifying hundreds of genetic markers for diseases Coming, many new diagnostic tests Prenatal diagnosis Potential, gene therapy Commercialization of genetic information Germ line interventions?

Пока мы не можем изменить ДНК, но мы можем управлять риском заболевания

Задачи Место г енетик а в практическом смысле Гены и распространенные заболевания Применение генетического тестирования в медицинской практике Применение новых генетических методов в лечении ССЗ Представления случ а ев Необходимость геномных исследований, точечный нуклеотидный полиморфизм (ТНП-SNP) и оценка риска Правовые аспекты медико-генетического консультирования

> 9 из 10 основных причин смертности имеют генетические компоненты 1. Заболевание сердца 2. Рак 3. Цереброваскулярные заболевания 4. Хронические легочные заболевания 5. Травмы 6. Диабет 7. Пневмония/грип 8. Болезнь Альцгеймера 9. Почечные заболевания 10. Септицемия

В настоящее время многие пациенты интересуются генетикой, имеющей отношение к заболеваниям среди членов их семей.

Как начать Самообразование Обзорные статьи Наш сайт Частные консультации

Актуальность медико-генетических консультаций ССЗ Члены семей, больных ССЗ все чаще заинтересованы в генетическом тестировании, относительно заболеваний. «До последнего времени генетическое тестирование применялось относительно редких генетических заболеваний и которые почти исключительно проводилось генетиками,

Актуальность медико-генетических консультаций ССЗ В настоящее время возникает новая эра « геномной ( genomic ) медицины, при которой генетическое тестирование больше не ограничивается подтверждением диагноза. Увеличивая доступность множественного генетического тестирования.

С амые ранние проявления сердечно- сосудистых заболеваний происходят в семьях с положительной историей этого сердечно- сосудистого заболевания

Семейный анамнез как важный фактор риска ИБС 76ИБС 66 ИБС 76 ИБС 66 Инсульт 50 ИБС 48 Диабет 51 ИБС 44 Обычный рискУмеренный генетический риск Высокий Риск Необходимость генетического обследования

Большинство семейных случаев сердечно-сосудистых заболеваний имеют доминантное наследование

Понятия - генетическая пенетрантность и экспрессивность Пенетрантность - преключатель света Экспрессивность – переключатель с регулятором

Положительный семейный анамнез –Положительный семейный анамнез важнейших признак наследования.

21 Атеросклероз коронарных артерий (ИБС) В большинстве случаев ИБС не является моногенным проявлением Обычно патогенез ИБС является многофакторным – результат взаимодействия множественных генетических и средовых факторов Гены предрасполагающие ИБС вовлечены во множественные биохимические процессы Более > 250 генов детермиируют предрасположенность к ИБС Amy Sturm, ГОСПОЖА ЧГЧ

Клинический пример Мужчина 43 лет, первым ИМ в возрасте 41 года Выявлен холестерин > 300 mg/dl возр., 20 лет Со стороны отца дед, дядя, умерли от ИМ Тетка имеет высокий ХС 55ИМ 44ИМ 43, ИМ высокий ХС Диабет 55ИМ 16 60, ИБС, высокий ХС

23 Семейная гиперхолестеринемия Распространимость: 1/500 Преждевременный атеросклероз с высоким ХС- ЛПНП Мутации в генах ЛПНП-р, Апо- В и PCSK9 Гетерозиготы увеличение ХС – ЛПНП в три раза выше нормы, имеют риск: Ксантоматоз, стенокардия 30-40, ИМ/ИБС лет, Arcus senilis Гомозиготы ХС-ЛПНП в 8 раз выше Риск ИБС в возрасте до 10 лет ИМ – лет Ксантома на колене Изображение от

Гены гиперхолестеринемии Мутации в ЛПНП-Р/ LDLR : семейная гиперхолестеринемия- наиболее распространенная форма (АД), LDLR Мутации APOB: дефектный Apo B-100 (АД), APOB LDLRAP1 гиперхолестеринемия (АР) LDLRAP1 PCSK9: контролировать число число рецепторов ЛПНП на поверхности клетки. ( АД ) PCSK9

The LDLR ген локализован в коротком плече (p) chromosome 19 в позиции chromosome 19 Цитогенетическая локализация: 19p13.3 Молекулярная локализацияа хромосоме 19: base pairs 11,061,131 to 11,105,489

Мутации гена ЛПНП-Р детерминируют наследственные формы высоких уровней холестерина назваются семейные гипхолестеринемии. В наст. время насчитывают свыше 1000 мутаций, выявленных в этом гене. Мутации детерминируют: - снижают число рецепторов ЛПНП внутри соматических клеток; - нарушают способность рецепторов удалять из крови. В результате мутаций гена ЛПНПР болльные имеют высокие уровни ХС в плазме крови.

Локализация APOB гена Молекулярная локализация на хромосоме 2: баз-пары 21,077, ,120,449

Известны 5 мутаций APOB гена, детерминирущие СГХС, называется семейная форма дефекта апо- B-100 (FDB). Каждая мутация формирет блок в критическом участке апо-В-100. Измененный белок затрудняет связывание с рецепторами ЛПНП на поверхности клетки. В результате снижается выведение ХС-ЛПНП из кровотока, по сравнению с нормой. Избыток ХС скапливается в коже, сухожилиях, артерий, в т.ч. набжающих в сердца, повышая риск ИБС.

LDLRAP1 адапторный белок1 ЛПНПР Ген LDLRAP1 (аутосомно рецессивная гиперхолестеринемия (ARH) способствукт выведению ХС из кровотока. Функция LDLRAP1 белка особенна важная в печени, где происходит удаление избытка ХС их организма. LDLRAP1 белок взаимдействует с рецептором ЛПНП.

Роль гена LDLRAP1 в патогенезе гиперхолестеринемии В наст. время известны более 10 мутаций гена LDLRAP1 детерминирующие аутосомно-рецессивную наследуемость гиперхолестеринемии Эти мутации являются причиной продукции нефункциональных LDLRAP1 белка или блокирования их продукции клетками. Без LDLRAP1 белка рецепторы ЛПНП не способны эффективно выводить ЛПНП из кровотока. Хотя рецепторы ЛПНП у таких пациентов нормально связывают ЛПНП, однако ЛПНП не проникаю внутрь клеток, особенно в печеночные клетки. В результате большое количество ЛПНП остаются в кровотоке.

Ген LDLRAP1 расположен на коротком плече (p) chromosome 1 : баз-пары 25,742, ,767,963 chromosome 1

Ген PCSK9 Официальное название пропротеин конвертаза субтилизин/куксин тип 9. PCSK9 официальное обозначение гена.

Функции белка PCSK9 Ген PCSK9 детерминиркюет продукцию белка, регулирующего концентрации ХС в кровотоке. Предполагают, что белок PCSK9 контролирует количество ЛПНП-рецпторов.

Цитогенетическая локализация PCSK9 : 1p ,277,807 to 55,303,110

Семейная гиперхолестеринемия Показания для генетического обследования Высокий ХС-ЛПНП ХС в два раза выше по сравнению с контролем Наличие: Ксантоматоза сухожилий, Arcus Senilis СГХС детерминированна мутациями, изменчяющих метаболизм ЛПНП Заболевание (АД) с частотой гетероизгот 1 /500 Гомозиготы имеют риск ИБС в детстве Распространенность гомозигот = 1 на 1 миллион

Тактика диагностической диагностики семейной ГХС Тестирование 2 -х генов для С-ГХС : ЛПНП-Р и A по- B Мутации обоих генов влияет на связывание ЛПНП Если мутация найдена, то : а ) диагноз семейной ГХС подтверждается; б ) есть основание предложить ближайшим родственникам ген. Тестирование и обследование на наличие признаков ИБС. Таким образом тестирование гена может подтвердить диагнозы, изменить тактику лечения, и определить, кто в семье нуждается в профилактических мероприятиях

Менделирующие заболевания детерминирующие ИБС т/или МИ Брюшное ожирение – метаболический синдром Повышение содержания Апо (а) Дефицит Apo А-I Генерализованая кальцификация артерий, в детстве Предрасположенность к атеросклерозу/атерогенный липопротеиновый фенотип Церебротендинозный ксантоматоз Аутосомно-доминантная ИБС 1, MEF2A Спонтанная диссекция коронарных артерий Болезнь Fabry Семейная комбинированная гиперлипидемия Семейный дефект апо - В-100 Семейная ГХС, детерминированная мутациями Аутосомно-Д генов LDLR и PCSK9 Гиперхолестеринемия аутосомно-рецессивная

Менделирующие заболевания детерминирующие ИБС т/или МИ (продолжение) Online Mendelian Inheritance in Man Семейная гипертриглицеридемия Семейная липодистрофия частичная Псевдогиперкалемия, обусловленная утечкой эритроцитов Фибро-мышечная дисплазия артерий Дефицит кофактора II гепарина Гомоцистиенемия Гомоцистинурия Синдром Hutchinson-Gilford прогерия Гипелипопротеинемия тип III Болезнь Нимана-Пика тип Псевдоксантома эластикум АД АР формы Ситостеролемия Болезнь Танжера Синдром Вернера (Werner) Синдром Вильямса (Williams)

Общая концепция атеросклероза коронарных артерий заболевание эпигенетическое Генетические факторы Взаимдействие факторов риска и генетичекой изменчивостью детерминирующие развитие ишемической болезни сердца Воздействие среды Ген + Среда

Генетическая предрасположенность обусловленная многими генами: Сканирование генома

В состоянии разработки: ИБС-ген чипы Исследования позволяют предполагать наличие более 250 генов сцепленных с ИБС +/- сцепление с заболеванием по сравнению с контролем Ген - чипы (microarray) Seo Д, Ginsburg Gs, Goldschmidt-Clermont PJ. Анализ выражения гена сердечнососудистого заболевания Журнал американского коллежа кардиологии 48: 227=235.

Показания для генетического обследования семей с ССЗ Если среди родственников одной семьи имеются более двух сибсов (братья и/или сестры) проявления ИБС (у мужчин в возрасте до 50 лет и у женщин в возрасте до 55 лет: Объем обследования: детальное изучение семейной истории и средовых факторов риска; Анализ крови у родственников Постановка диагноза

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМ) Распространенность ~ 1 на 500 Левая вентрикулярная гипертрофия, характерные признаки на ЭКГ, одышка, боли в груди, сниженная толерантность к физ. Нагрузкам, повышенный риск внезапной сердечной смерти. Наиболее распространенное моногенное заболевание Самая частая причина смерти – внезапная смерть среди лиц в возрасте до 30 лет и среди спортсменов Клинические проявления: Левая вентрикулярная гипертрофия, характерные признаки на ЭКГ, одышка, боли в груди, сниженная толерантность к физ. Нагрузкам, повышенный риск внезапной сердечной смерти.

Клинический пример идиопатической кардиомиопатии (ИКМ) Больной Д. - мужчина 56 диагноз диопатическая гипертрофическая кардиомиопатия ( ИКМ ) Мать умерла в возрасте 50 лет, внезапная смерть (диагноз ИМ) 50 ИБС 60 ИБС 56, ИКМ mi 30

Гены, детерминирующие ИКМ Известные гены: MYH7 MYH6 MYL2 MYL3 MYBPC3 TNNT2 TNNI3 TPM1 ACTC TTN PRKAG2 MYLK2 CSRP3 Локализация в хромосомах: 14q12 12q23 3p21 11p11 1q32 19q13 15q22 15q14 2q24 7q36 20q13 11p15 Знанные хромосомы: 14q12 12q23 3p21 11p11 1q32 19q13 15q22 15q14 2q24 7q36 20q13 11p15 От "конкретныа исследования кардиомиопатии," Lisa Ku, генетика Kimball, встреча NSGC, го ноябрь

Ген тестирование ИКМ Имеются отдельные лаборатории, способные тестировать гены: MYH7, MYBPC3, TNNT2, TNNI3, TPM1 Чувствительность: 50-60% ACTC, MYL2, MYL3 Чувствительность: 5-10% Общая чувствительность обнаружения 55-70% для указанных 8 генов www. hpcgg. org / LMM / лист комментария / HCM %20 info %20. jsp? имя = LMM & subname = genetictests # с

Преимущества тестирования гена ИКМ Выявление родственники, имеющих риск и подтверждение диагноза Изменения стиля жизни: Снижение некоторых типов физических нагрузок Снижение избыточных напряжений (напр. Гипертензивные состояния) Медицинские интервенции Препараты (не доказательств, что они могут предотвратить ГКМ) Бета-блокаторы and ACE Кардиостимуляторы Хирургия Миоэктомия и т.д Выявление здоровых родственников От "конкретныа исследования кардиомиопатии," Lisa Ku, генетика Kimball, встреча NSGC, го ноябрь

Как тестирование гена может быть полезным У б-го выявлена мутация гена TPM1 Мутация детерминирует высокий риск ИКМ у ее носителей! У его брата и ребекна выявлена мутация гена TPM1. Эти лица нуждаются в обследовании. 60 внез 56, ИКМ ИМ 30 +TPM1 - TPM1

Диагностика ранних проявлений сердечно- сосудистых заболеваний РП_ССЗ Показания для проведения семейного обследования (два или несколько живых сибсов) с преждеврменными проявления ССЗ. План обследования: Тщательный анализ семейного анамнеза; Ген-тестирование; Медицинское обследование

35 Семейная форма аневризмы аорты (САА) САА как причина смерти на 13-м месте в США 10-20% детерминировано генетическйо предрасположеностью Большинство изолировано (при отстутсвии синдромов) TGFBR2 FAA1 - 11q23 - TADD1-5q13 Профилактика: предупредительная хирургия участков аорты

Причина аневризмы аорты 1. Синдром Марфана моногенное, АД заболевание, детерминированное мутацией гена, регулирующего fibrillin-1. Это гликопротеид - ключевой компонент эластина в стенке аорты. Риск для САА у носителекй 40% 2. Б-но Элерса-Данлоса нарушение стрктуры соединительной ткани, детерминирована геном COL3A1

«Семейная" АА Пациент с аневризмой восходящего отдела аорты имеет большую вероятность наличия еще одного случая в семье. Имеются сообщения о наличии у родственников аневризмы мозговых и периферических артерий.

Клинический пример «внезапная смерть/аритмия» Б-я М. 20 лет перенесла ИМ Диагностирова на аритмия (удлинение сегмента Q-T аримия Отец умер от « ИМ " в 43 года По-отцовск ой линии и племянник умер «внезапная смерть» 43 ИМ i 20, ИМ, Q-T младенец Внез

39 Long Q-T Формы Autosomal доминантные и рецессивные с уменьшенным penetrance Причинено перегласовками в сердечных каналах иона Приблизительно 75% из пациентов с длинней квартой будет иметь identifiable перегласовку с испытывать то currently available. Диагноз основанный на заключениях ECG, структурно нормальном сердце, генетическом испытывать и истории семьи ~30% из индивидуалов при заболевание причиняя перегласовку будет иметь неуверенные заключения на ECG и 5-17% будет иметь нормальное ECG

Результат ген-тестирования «внезапная смерть/аритмия» Б-я М. 20 лет перенесла ИМ Диагностирова на аритмия (удлинение сегмента Q-T аримия Отец умер от « ИМ " в 43 года По-отцовск ой линии и племянник умер «внезапная смерть» 43 ИМ i 20, ИМ, Q-T Мутация LQT 2

41 Генотипические корреляции и рекомендации по и зменени ю стиля жизни Тип LQTГенПроцентПуск Случая LQT1KCNQ1 KCNE1 > 60%Физ-нагрузки плавание LQT2KCNH2 KCNE2 ~35%Физ-нагрузки LQT3SCN5A< 5%Достаточный сон и физ-нагрузки

Количество пораженных родственников: –Первой степени родства, второй степени родства, наличие в поколениях Раннее проявление (в рем я возникновения (по возможности подтверждено мед. Документами). У мужчин в возрасте до 50 лет у женщин до 55 лет. Пр изнаки, позволяющие подозревать наследственную предрасположенность к ССЗ

Потенциальная эффект генетического тестирования Подтверждение диагноза Изменение стиля жизни Наблюдение и лечение Препараты (показания) Инвазивная терапия Идентификация родственников, имеющих генетический риск 43

Общие барьеры в проведении генетическ ого тестирования Какой ген, тестировать ? Как найти лабораторию Частные права на проведение ген- тестирования Интерпретация результатов лабораторного ген тестирования

Потенциально доступные генетические тесты : Аритм ии: Удл. сегмента Q-T, Бругада, CPVT, ARVD Кардиомиопатии Удлинение сегмента Q-T, ARVD Врожденные дефекты развития сердца Ранние проявления ИБС SNP 9p21 при наличии семейных накоплений Наличие внезапной смерти в семейном анамнезе Знанные Генетические синдромы (например синдр. Марфана)

Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia CPVT Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia Arrhythmogenic right ventricular dysplasia - ARVD.COM Arrhythmogenic right ventricular dysplasia - ARVD.COM

Профессион ал Генетик Пациент Терапевт, кардиологи Эволюция взаимоотношений больной врач (появление генетика)

Вопросы семьи ГОСПОЖА НСГЧ 2008 Deb McDermott Генетическое тестирование семьи Право не знать

Вопросы о генетической дискриминации Законов нет, защищающих пациентов относительно ген. заболеваний Обычный закон о защите мед. Нет закона о защите от дискриминации при найме на работу Нет законодательства при страховании и определения нетрудоспособности Нет закона защиты лиц пррошедших ген. тестирование

«Если ген тестирование вылетит из бутылки?" Это может случиться дововльно быстро. Например пациент, которого Вы знаете давно, имеющий избыток веса, ведущий малоподвижный образ жизни, приносит результаты ген тестирования (SNPs). Его дети, которые заботятся о его здоровье оплатили, потратили $1.000 для того чтобы дать ему анализ как подарок на юбилей. В резултате тестирования выявлено генетический профиль связанный с повышенным риском ИБС и диабета" David J. Hunter, M.B 2008 Letting the Genome out of the Bottle Will We Get Our Wish? NEJM.

Полиморфизмы ДНАА и общие разлады Едоки изыскивать генетический просматривать-они хотят знать. Они приходят к их врачам изыскивать наведение.

Поощряйте изучение генеалогии семьи Изучайте семейный анамнез Сохраняйте семейную информацию

Отношение к семейной истории здоровья? При обследовании При обследовании CDC-based индивидов: 97% считает, что знание истории здоровья семьи является важным; Однако, только 30% фактически собирали данные относительно здоровья у родственников, для того знать семейную историю здоровья. Обзор Healthstyles, 2004

Cardiovascular Genetics Services in Upstate NY:

Сердечнососудистые обслуживания генетики в Upstate NY:

Достижение почти 1.5 миллиона резидентов Установлено в 1977

Контакты - Сохраненная копияСохраненная копия Медико-Генетический Научный Центр Российской Академии Медицинских... Медико-Генетический Научный Центр Российской Академии Медицинских... Медико-Генетический Научный Центр Российской Академии Медицинских Наук. Адрес: Москва, Медико- генетический научный центр РАМН ул Сохраненная копия - ПохожиеСохраненная копия Похожие

Контакты