Понятие и роль биостатистики как основной составной в системе доказательной медицины, история развития и значения для практики здравоохранения

Самая смешная наука «There are three kinds of lies: lies, damned lies, and statistics». Б. Дизраэли ( ) 33.3% студенток Гарварда выходят замуж за профессоров «Statistics - servant of all science». Jerzy Neyman. Science, 1955, Vol. 122, 3166, p «If experimentation is the queen of the sciences, surely statistical methods must be regarded as the guardian of the royal virtue». М. Tribus The average human has about one breast and one testicle Прислуге всегда достается (из 3 одна вышла замуж за профессора)

Сайт «Биометрика» - автор и многолетний редактор В. П. Леонов:

Ресурсы: свободно-распространяемые программы Abramson,J.H. WINPEPI updated: computer programs for epidemiologists, and their teaching potential. Epidemiologic Perspectives & Innovations 2011, 8:1

8 томов, 1300 статей, 6300 страниц 816 стр., около 400 методов Ресурсы: книги (можно скачать с моего компьютера)

S. Glantz, Primer of Biostatistics 6 edition, McGraw-Hill, 2005, 500 pp. Букварь по биостатистике Русский перевод доктора физ.-мат. наук Ю. А. Данилова Доступен в Интернете! Можно скачать у меня.

Те, кто игнорируют статистику, обречены изобрести ее заново (Бредли Эфрон). Если для Вашего эксперимента требуется статистика, то Вы должны переделать его более тщательно (Эрнест Резерфорд) Два авторитетных противоположных мнения

Изобретаем статистику: Мы с вами играем в «орлянку». Я ставлю на «орла», и бросаю раз, два, три … - все время выпадает «орел»! Вопрос: сколько вы будете это терпеть? С какого раза Вы заподозрите, что я мошенник? Выпишем вероятности: 2 «орла» в 2 бросаниях: 1 «орел» в 1 бросании: 4 «орла» в 4 бросаниях: ……………………… 5 «орлов» в 5 бросаниях: События с вероятностью менее 5% принято считать «маловероятным». Биологи обычно используют 5%-й уровень значимости Астрагалы, V тыс. лет до н.э. Со времен астрагалов! Бросок Венеры – 5%

Статистика отвечает на вопрос : случайно ли то, что мы наблюдаем? Например: 2 «орла» в 10 бросаниях монеты – такое бывает? которое является частным случаем «гипергеометрического распределения» Подобные вероятности описывает «биномиальное распределение» Правда, страшно! Моя задача - убедить вас в том, что это просто

Исчисление комбинаций Перестановки Размещения Сколькими способами можно расставить 3 предмета? 6 способов Число перестановок из n предметов = n (n-1) (n-2)…. 2 1=n! 1-й предмет можно выбрать 3 способами 2-й предмет можно выбрать 2 способами 3-й предмет можно выбрать 1 способом Сколькими способами можно выбрать 3 предмета из 10? Например, число победителей из 10 спортсменов (т.е. с учетом места – 1, 2, 3) 1-го спортсмена можно выбрать 10 способами 2-го спортсмена можно выбрать 9 способами 3-го спортсмена можно выбрать 8 способами Итого =720 способов Число способов выбрать k из n предметов = n (n-1) (n-2)….(n-k+1) Итого = 3 2 1=3!=6 Набираем в Excel: =ФАКТР(6)

Исчисление комбинаций Перестановки Размещения Сочетания Число перестановок из n предметов = n (n-1) (n-2)…. 2 1=n! Число способов выбрать k из n предметов = n (n-1) (n-2)….(n-k+1) Сколькими способами можно отобрать 3 предмета из 10 без учета места? (без учета 1-ый, 2-ый 3-ий) (с учетом места - 1-ый, 2-ый и т.д.) Число перестановок из 3 предметов Число сочетаний «из n по k» = =ЧИСЛКОМБ(10; 3)

Упражняемся… У меня в библиотеке 100 книг. Сколькими способами я могу выбрать самую любимую и самую нелюбимую книгу? Сколькими способами я могу взять 2 книги с собой в поездку? У меня в гостинице сейф с кодом из 4 цифр. Я забыл введенный шифр. Сколько комбинаций цифр (0, 1, 2, …, 9) я должен перебрать, чтобы открыть сейф? 2 «орла» в 10 бросаниях монеты – сколько возможно последовательностей? Сколько существует различных последовательностей из 2 «орлов» и 8 «решек»? 2 с собой: способов Любимая и нелюбимая: =9900 способов =10 4 комбинаций Из 10 друзей я могу пригласить в поездку только 2. Сколько вариантов? вариантов Из 10 мест выбираем 2: вариантов Сколько можно написать стихотворений? Бесконечно много?

Статистика отвечает на вопрос : случайно ли то, что мы наблюдаем? Например: 2 «орла» в 10 бросаниях монеты – такое бывает? вероятность «2 орла в 10 бросаниях» = Теперь мы можем посчитать Вроде маловероятно, менее 5%. Например, если бросить монету 100 раз, сколько будет «орлов»? 50? Давайте посчитаем = 0,0796 Всего лишь 8% !!! Вероятность 50 из 100 мала. Но вероятность из 100 равна 95%. Мораль: для проверки случайности надо оценивать вероятность наблюдаемого расклада и еще более «крутых» аномалий! Но….что-то здесь не так! Раскладов много, и они все маловероятны Набираем в Excel: =(0,5)^100*ФАКТР(100)/(ФАКТР(50))^2 или еще проще =ЧИСЛКОМБ(100;50)/2^100

Статистика отвечает на вопрос : случайно ли то, что мы наблюдаем? Например: 2 «орла» в 10 бросаниях монеты – такое бывает? Итого: > 0.05 Вычисляем суммарную вероятность «2 орла в 10 бросаниях» и еще более «крутых» аномалий: 2 орла в 10 бросаниях: 1 орел в 10 бросаниях: 0 орлов в 10 бросаниях: По принятым нормам «2 орла в 10 бросаниях» не является значимым указанием на жульничество! =БИНОМРАСП(2;10;0,5;2)

Реальный пример: ассоциативные исследования полиморфизма гена CCR5 у ВИЧ-инфицированных Мутация CCR5- 32 : делеция 32 п.н. (Хр. 2), обнаружена у здоровых лиц, практикующих незащищенный секс с ВИЧ-инфицированными (N. Samson et. al., Nature, 1996) Поверхность Т-лимфоцита / : сильная защита от заражения ВИЧ и оспой w/ : задержка развития СПИДа (на 2 года) Частота встречаемости делеции CCR5- 32 Северная Европа14-17% Южная Европа 4-8% Африка, Азия 0% Хемокиновый рецептор CCR5 (ко-рецептор к рецептору CD4) 10-25% европейцев гетерозиготны по делеции 32. Обеспечена ли им хотя бы частичная защита от ВИЧ-инфицирования?

Частота гетерозигот по CCR5- 32 среди защищенных от ВИЧ-инфицирования (по данным 18 авторов) Если ассоциации нет, то случаи «больше-меньше» должны появляться с вероятностью ½ Только в 3 выборках из 18 частота гетерозигот w/ у ВИЧ + выше, чем у ВИЧ - Вероятность выпадения 3 (и менее) орлов в 18 бросаниях монеты равна «Монета» значимо несимметрична! Гетерозиготы w/ чаще встречаются среди ВИЧ - =БИНОМРАСП(3;18;0,5;2)

Мы познакомились с биномиальным распределением Бернулли Пусть вероятность события равна р. Тогда в N испытаниях это событие произойдет k раз с вероятностью Примеры: Популяционная частота мутаций равна 10%. Вылавливаем 10 особей. Какова вероятность обнаружить 1 мутанта? Какова вероятность обнаружить хотя бы 1 мутанта? Выборка объемом 1/p, где р – частота мутаций, обеспечивает поимку мутанта только на 65%! Шевалье де Мере ( ) всегда ставил на «хотя бы одна 6-ка на 4 кубиках». Почему он выигрывал? Вероятность проиграть (5/6)

Опыты по выявлению людей с паранормальными способностями: Joseph Rhine (1950) 1000 человек угадывали последовательность из 10 карт: красная или черная? 12 человек угадали 9 из 10 карт, двое все 10 карт Вывод Д. Райна: «нельзя сообщать подопытным людям об их паранормальных способностях» Все выявленные «экстрасенсы» в последующих опытах не подтвердили свои способности

Что произошло? Шансы найти «экстрасенса» среди 100 человек = 1- Р(100 раз не найти) Шансы найти «экстрасенса» среди 1000 человек =

Теория вероятностей построена на костях D. Sasburg. The Lady Tasting Tea: How Statistics Revolutionized Science in the Twentieth Century (2001) (к счастью, игральных!) Сэр Рональд Фишер. Задача о леди, пробующей чай (1922). Мнение леди Налито Чай + молокоМолоко + чай Чай + молоко52 Молоко +Чай36 Можно ли считать, что леди способна определить способ приготовления чая? Статистика возникла из праздных игр английских аристократов: Включаем: Р=0.347 !!!

Точный тест Фишера для таблиц 2х2Число клеток с аберрациями Число клеток без аберраций ЧастотаКонтроль n0n0 N 0 - n 0 Опыт n1n1 N1-n1N1-n1 ЧислобольныхЧислоздоровыхЧастотаНосителимутации n0n0 Нормальныйгенотип n1n1 N1-n1N1-n1 Цитогенетический мониторинг Ассоциативные генетические исследования

Точный тест Фишера для таблиц 2х2Число клеток с аберрациями Число клеток без аберраций ЧастотаКонтроль n0n0 N 0 - n 0 Опыт n1n1 N1-n1N1-n1 Цитогенетический мониторинг при условии p 0 = p 1 Вычисляется вероятность Если выборки велики и равны (N 0 =N 1 >100), то эта вероятность равна т.е. вероятность выпадения n 0 орлов в (n 0 +n 1 ) бросаниях монеты. Почему?

Точный тест Фишера с помощью монеты Облучение: 9 дицентриков на 1000 клеток Контроль: 1 дицентрик на 1000 клеток против Case: 9 мутаций на 100 больных Control: 1 мутация на 100 здоровых против Значимость различий 9 против 1 равна вероятности выпадения 9 или 10 «орлов» в 10 бросаниях монеты Если объемы выборок равны и велики, то значимость различий зависит только от числа событий (напр., числа мутаций в выборках) …и не зависит от самих объемов выборок!!! или Если различий нет, то эти 10 мутаций должны распределиться случайно между опытом и контролем

Дурацкий вопрос: что больше нуля? Выпишем вероятности: 2 против 0: 1 против 0: 4 против 0: ……………………… 5 против 0: 5 значимо больше 0 Или сколько событий в опыте значимо превышают отсутствие событий в контроле?

??? Упражняемся… Каждый 2-ой из нас гомозиготен по делеции ( 48 кб) гена GSTM1 (детоксикация ксенобиотков). В азиатских популяциях частота этого генотипа обычно выше, чем в европейских. МоскваАлма-Ата GSTM1 del/del98122 GSTM Например: Москва - 98 из 220, Алма-Ата - 99 из 180. Значимы ли различия частот? Exact Fisher's P two-tailed: P = При -облучении лимфоцитов крови in vitro обнаружили 3 клетки с дицентриками на 500 просмотренных метафаз. В контроле дицентриков не было. Можно ли считать частоту дицентриков повышенной? Exact tests: Fisher's P One-tailed: P = Two-tailed: P = против 0: вероятность 3 орлов в 3 бросаниях Здесь фокусы с орлами не проходят! Поэтому…

Одностронние и двусторонние тесты Каждый 2-ой из нас гомозиготен по делеции ( 48 кб) гена GSTM1 (детоксикация ксенобиотков). В азиатских популяциях частота этого генотипа обычно выше, чем в европейских. МоскваАлма-Ата GSTM1 del/del98122 GSTM Например: Москва - 98 из 220, Алма-Ата - 99 из 180. Значимы ли различия частот? Exact Fisher's P two-tailed: P = При -облучении лимфоцитов крови in vitro обнаружили 3 клетки с дицентриками на 500 просмотренных метафаз. В контроле дицентриков не было. Можно ли считать частоту дицентриков повышенной? Exact tests: Fisher's P One-tailed: P = Two-tailed: P = против 0: вероятность 3 орлов в 3 бросаниях Здесь фокусы с орлами не проходят! Поэтому…

Облучение: 9 дицентриков на 1000 клеток Контроль: 1 дицентрик на 1000 клеток против Значимость различий 9 против 1 равна вероятности выпадения 9 или 10 «орлов» в 10 бросаниях монеты … плюс значимость различий 1 (облучение) против 9 (контроль), т.е. 0 или 1 «орел» в 10 бросаниях монеты Одностронние и двусторонние тесты One-tailed vs. Two-tailed (two-tailed) (one-tailed) В симметричном случае P 2-tailed = 2P 1-tailed Двусторонний тест всегда предпочтительней!

Дурацкий вопрос: что больше нуля? Выпишем вероятности: 2 против 0: 1 против 0: 4 против 0: ……………………… 5 против 0: One-tailed Или сколько событий в опыте значимо превышают отсутствие событий в контроле? 6 против 0: Two-tailed

Число событий в контроле Минимальное число событий в опыте при значимом отличии от контроля 1-сторонний тест 2-сторонний тест Сравнение частот при равных объемах выборок в опыте и контроле и уровне значимости 5% Будьте бдительны! 0 значимо отличается только от 6

На сегодня это все Есть смысл запомнить правила подсчета числа комбинаций (перестановки, размещения, сочетания) Еще раз напомню: Биномиальное распределение вероятностей – это наше все. Постарайтесь его прочувствовать! Сравнивать частоты событий лучше всего с помощью точного теста Фишера Односторонние тесты можно использовать лишь в исключительных случаях При равных объемах выборок 0 значимо отличается только от 6