1 Интерстициальные заболевания легких В литературе интерстициальные болезни легких нередко отождествляют с интерстициальным легочным фиброзом, криптогенным фиброзирующим альвеолитом. Однако это понятие гораздо шире и объединяет гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся поражением респираторных отделов легкого и прогрессирующей дыхательной недостаточностью. Разнообразные патологические процессы, сопровождающиеся повреждением (токсическим, механическим, воспалительным) альвеолярных структур на всем протяжении от клеток альвеолярной выстилки до эндотелия легочных капилляров, как правило, приводят к развитию диффузного интерстициального фиброза легких.

2 Среди пациентов, госпитализируемых в стационар с теми или иными заболеваниями легких, доля интерстициальных болезней легочной ткани достигает 15%. Интерстициальные заболевания легких

3 ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ (легочные фиброзы) ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ (легочные фиброзы) ИЗЛ ИЗЛ занимают до 10-15% в структуре всех болезней легких (Panos R.J., 1994) 130 заболеваний известной и неизвестной этиологии (Crystal R.G. Et al., 1981) фиброзирующие альвеолиты: ИФА, ЭАА, токсический альвеолит гранулематозы: саркоидоз легких, гистиоцитоз Х, пневмокониозы, диссеминированный туберкулез диссеминации опухолевой природы: бронхиоло-альвеолярный рак, карциноматоз легких и др. другие диссеминации: идиопатический гемосидероз легких, синдром Гудпасчера, альвеолярный протеиноз, лейомиоматоз поражения легких при болезнях других органов и систем: диффузные болезни соединительной ткани, лучевые поражения легких и др.

4 ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ЛЕГОЧНЫЙ ФИБРОЗ (идиопатический фиброзирующий альвеолит) ИЛФ ИЛФ составляет около 10% всех форм легочных фиброзов. 4 морфологические формы ИЛФ: обычная ИП (90% всех форм)- летальность > 60%, средняя продолжительность жизни до 6 лет, мужчины старше 40 лет ДИП (респираторный бронхиолит) - летальность до 25%, средняя продолжительность жизни выше 10 лет, молодой возраст (5% всех форм) острая ИП (болезнь Хаммана-Рича) - летальность выше 89%, средняя продолжительность жизни до 1 года неспецифическая ИП - летальность 11-17%, прогноз м.б. благоприятный, в 80 % случаев возможен регресс (5% всех форм) _________________________________

5 ИФА ИФА - одно из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных заболеваний из группы ИЗЛ ИФА - ИФА - характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией альвеол, при- водящим к развитию рестриктивных измене- ний легких, нарушению газообмена, прогресс- ирующей ДН и смерти больного (Turner-Wurwick M. et al., 1980) ИДИОПАТИЧЕСКИЙФИБРОЗИРУЮЩИЙ АЛЬВЕОЛИТ АЛЬВЕОЛИТ

6 BTS 1999 SPLF 2004 ATS/ERS 2000 ATS/ERS 2002SEPAR 2004 Международные рекомендациипо диагностике и лечению идиопатического фиброзирующего альвеолита

7 Диффузные паренхиматозные заболевания легких (ДПЗЛ) ДПЗЛ известной этиологии (СЗСТ, лекарственные и др.) ИИП Гранулематозные ДПЗЛ (саркоидоз и др.) Другие ДПЗЛ (ЛАМ, ГЦ Х, etc.) ИЛФ Др.ИИП (не-ИЛФ) ДИП ОИП НСИП РБИЗЛ КОП ЛИП ATS/ERS Multidisciplinary Consensus Classification of IIPs. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:

8 Идиопатические интерстициальные пневмонии Распространенность: 13–20/100,000 Начало: обычно лет Клиническая картина –Прогрессирующая одышка при нагрузках –Кашель, чаще непродуктивный –При аускультации: крепитация –Диффузные изменения на Rh-графии и КТ легких –Рестиктивные изменения ФВД (снижение легочных объемов), снижение DL CO, расширение A aP O 2 Coultas DB et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:967. ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

9 Правильный диагноз ИИП требует командного подхода и опыта Flaherty KR, AJRCCM 2004;170: Пульмонолог Рентгенолог Морфолог Диагноз

10 Диагностика ИЛФ: гистология Морфологическим субстратом ИЛФ является «обычная интерстициальная пневмония» –идиопатическое, прогрессирующее диффузное заболевание паренхимы легких, сопровождающее фиброобразованием –Хирургическая биопсия рекомендована больным с подозрением на ИЛФ, особенно, при наличии атипичных клинических и рентгенологических признаков Основной задачей гистологического исследования является разграничение ИЛФ от других форм ИИП ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

11 Диагностика ИЛФ Большие критерии –Исключение других известных форм ИЗЛ –Нарушение ФВД –Двусторонние базальные ретикулярные иизменения по данным КТВР –Отсутствие гистологических или цитологических признаков или трансбронхиальной биопсии или БАЛ другого заболевания Малые критерии –Возраст >50 лет –Незаметное начало одышки при физических нагрузка –Длительность заболевания 3 мес –Двусторонняя, базальная инспираторная крепитация ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646.

12 Клиника ИФА возраст лет, соотношение м : ж 1,7 : 1 Клиническая картина пациентов ИФА в % (British Thoracic Society Study, 1997) Симптомы Мужчины Женщины Все больные (n=373) ( n=215) (n=588) Одышка 86,9 91,6 88,6 Кашель 72,9 77,2 74,5 Хронический бронхит 20,4 16,7 19,0 Артрит/артралгии 16,6 23,7 19,2 «Барабанные палочки» 54,4 40,0 49,1 Острое начало, связь с ОРЗ 17,2 20,0 18,2 Нет симптомов 5,4 4,2 4,9

13 Функциональные легочные тесты 1. На ранних этапах заболевания показатели ФВД в пределах нормы 2. При клинических симптомах - < FEV1 и < FVC, коэф. Тиффно (FEV1/FVC) в пределах нормы или повышен за счет преобладания рестриктивного типа нарушения 3. Снижение диффузионной способности легких - один из ранних признаков болезни. Установлена достоверная (r) между DLCO и суммарной выраженностью гистологических изменений 4. На ранних стадиях заболевания < PaO2 (

14 КТВР при ИЛФ

15 ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646 Медикаментозная терапия ИЛФ Кортикостероиды Другие иммуносупрессанты –Азатиоприн –Циклофосфамид Антифиброзная терапия –Колхицин –D-Пеницилламин –IFN- –Пирфенидон Антиоксиданты –Глутатион –N-Ацетилцистеин –Другие Ингибиторы рецепторов эндотелина Ингибиторы специфических фиброгенных цитокинов и факторов роста

16 Лечение _________________________________ обычная ИП - препараты первой линии - СКС (1,0-1,5 мг/кг). При улучшении или стабилизации показателей ФВД через 12 нед СКС 0,5 мг/кг на 12 мес., затем суточная доза СКС 0,25 мг/кг на 6 мес. Если через 12 недель FVC < на 15 %, DLCO < на 20%, то назначаются препараты второй линии - цитостатики: циклофосфамид (2 мг/кг) или азатиоприн (1-3 мг/кг), колхицин (0,6-1,2 мг/сут). ДИП - СКС

17 Преднизолон (или аналоги) –0.5 мг/кг (тощей массы тела [LBW]) в сутки per os 4 нед, –0.25 мг/кг (LBW) в сутки per os 8 нед, и затем снижение дозы до мг/кг в сутки или 0.25 мг/кг через день Азатиоприн или Циклофосфамид –2-3 мг/кг LBW в сутки per os. –Начинать с дозы 25–50 мг –Повышать дозу медленно, на 25 мг, каждые дней до достижения максимальной дозы (150 мг/сутки) Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

18 Преднизолон (или аналоги) 4 нед – 1 мг/кг/с (максимум до 80 мг/с) Снижение дозы на 10 мг каждые 15 дней до дозы 20 мг/с 2 нед – 20 мг/кг снижение дозы до 5 мг/с (или 10 мг через день) до клинического улучшения При отсутствии ответа на стероиды – добавление азатиоприна Преднизолон: схема терапии при ИИП Стандартный протокол SEPAR 2004 Xaubet et al. Arch Bronconeumol 2003; 39:

19 Преднизолон 4 нед – 0.75 мг/кг/с 4 нед – 0.5 мг/кг/с 4 нед – 20 мг/с 6 нед – 10 мг/с 6 нед – 5 мг/с При острых ситуациях начало с метилпреднизолона 2 мг/кг/с в/в 3- 5 дней При снижении дозы рецидивы – в 58% При рецидивах: 12 нед – 20 мг/с 6 нед – 10 мг/с 6 нед – 5 мг/с Преднизолон: схема терапии при СОР Стандартный протокол Lazor et al., 2000

20 Азатиоприн + Преднизолон vs Преднизолон у больных ИЛФ Вероятность выживания Годы Raghu G et al. Am Rev Respir Dis. 1991;144: Азатиоприн + Преднизолон

21 Johnson, Thorax 44:280, 1989 % Выживших Годы Преднизолон (n=22) p = N.S. Преднизолон + Циклофосфамид (n= 21) Циклофосфамид + Преднизолон vs Преднизолон у больных ИЛФ

22 Преднизолон Колхицин Месяцы Неудачи (%) Douglas WW et al. Mayo Clin Proc. 1997; 72: 201. Колхицин vs Преднизолон у больных ИЛФ

23 Применение флуимуцила при ИФА

24 Влияние терапии на выживаемость больных ИЛФ Месяцы Выживаемость (%) Преднизолон Преднизолон + Колхицин Преднизолон + D-Пеницилламин Преднизолон + Колхицин + D-Пеницилламин Selman M et al. Chest. 1998;114:507.

25 The IFIGENIA -TRIAL: Idiopathic pulmonary Fibrosis International Group Exploring NAC I Annual

26 Дизайн исследования: Фаза III, международное, двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое, параллельное, в котором больные NAC 600 ИФА получали либо мг 3 р/с или плацебо 3 р/с в дополнение к стандартной терапии (преднизолон 0.5 мг/кг плюс азатиоприн 2 мг/кг) согласно рекомендациям руководства ATS/ERS по ИЛФ Исследование IFIGENIA

27 Легочный функциональный индекс ( VC + TLco+ PaO 2 ) Период до исследования (4 ±1 мес) –11.7 ± 5.3 p

28 Выживаемость больных ИФА в исследованиях IFIGENIA и Flaherty et al., 2002 Кумулятивная выживаемость ИФА (n = 106) 2/3 Пред и/или AZA (Flaherty et al., 2002) Годы 0123 ИФА (n = 181) NAC 600 мг 3 р/с IFIGENIA

29 Эффекты N-ацетилцистеина на Dlco и VC Исследование IFIGENIA Demedts et al. N Engl J Med 2005; 353:

30

31 Молодой возраст (менее 50 лет) Женский пол Недавнее развитие симптомов (менее 1-го года), менее выраженное диспное, относительно сохранные функциональные показатели Наличие изменений по типу «матового стекла» по данным КТВР Повышение пропорции лимфоцитов (20–25%) в жидкости БАЛ Клиническое улучшение или стабильное течение заболевания через 3-6 месяцев терапии ГКС Индикаторы хорошей выживаемости больных ИЛФ Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:

32 Алгоритм терапии больных ИЛФ ИЛФ (клинические критерии ATS/ERS, UIP) Преднизолон p.o. 40 мг/с 15 дней 40 мг/с 3 мес Азатиоприн p.o. 2-3 мг/кг/с, но не > 150 мг NAC 1800 мг/c Визиты 3, 6 мес: ФВД, 6MWT, SpO 2 Оценка через 6 мес Стабилизация Улучшение Ухудшение Продолжение терапии ОсложненияПрогрессирование ИЛФ Терапия осложнений Терапия ЦФ, колхицином, новыми препаратами лц,тр, АСТ, АЛТ ч/з 15 дней 2, через 1 мес 2 Снижение дозы преднизолона до мг +