Межлекарственное взаимодействие персонализированный выбор лекарственных средств Д.М.Н. Сычев Д.А. Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития, Кафедра клинической фармакологии, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

«Homo sapiens отличается от других млекопитающих страстью к лекарствам» Уильям Ослер

«ОТВЕТ» НА ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО Генетические особенности пациента Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики 50%

Комбинированное назначение ЛС- предпосылки Наличие нескольких заболеваний Недостаточная эффективность и безопасность фармакотерапии при монотерапии Кукес В.Г Самолечение Даже при применении ЛС по «стандартам»

Комбинации лекарственных средств РАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАЦИОНАЛЬНЫЕ КОМБИНАЦИИ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫЕ КОМБИНАЦИИ ИНДИФФЕРЕНТНЫЕ КОМБИНАЦИИ В. Маковский «На приеме у врача»

25% назначаемых комбинаций- потенциально опасные При назначении потенциально- опасных комбинаций в 8% развиваются НЛР В 1/3 случаев смертельных НПР, пациентам назначались потенциально опасные комбинации ЛС Brater et al Durance et al Потенциально опасные комбинации лекарственных средств в США

Клиническое значение межлекарственного взаимодействия НПР, связанные с межлекарственными взаимодействиями, послужили причиной госпитализации в 16,6% всех поступлений в стационар [Thong BY, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol May;71(5): ] У пациентов, принимающих более 6 ЛС межлекарственные взаимодействия являлись причиной 59,1 % от всех выявленных НПР [Pirmohamed M, James S, Meakin S, Green C, Scott AK, Walley TJ, Farrar K, Park BK, Breckenridge AM. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of patients. BMJ Jul 3;329(7456):15-9]

При применении 1-5 препаратов НПР возникают в 4% случаев При 6 и более препаратов НПР возникают в 25% случаев Fuhr et al Количество ЛС и развитие НПР

Виды взаимодействия ЛС по механизмы ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ Физико-химические реакции ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ Изменение концентрации ЛС ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ Изменение механизма действия ЛС на уровне молекул-мишеней Кукес В.Г. 2003

FDA, 2007 Проблемы с безопасностью, связанные с изменением активности ферментов биотрансоформации стали причиной снятия с регистрации Фенфлурамин Дексфенфлурамин Мибефрадил Бромфенак Терфенадин Астемизол Грепафлоксацин Алосетрон Цизаприд Троглитазон Церивастатин Репакурония бромид

Взаимодействие лекарственных средств- междисциплинарная клинико- фармакологическая проблема и решать ее нужно сообща…

Клинический пример (собственное наблюдение) (1) Пациентка Д., 71 год В анамнезе язвенная болезнь желудка, НР+ В начале 2009 году возникла клиника перемежающейся хромоты, выполнено УЗДГ- выраженный облитерирующий атеросклероз артерий правой ноги В июне 2009 году выполнено стентирование бедренной артерии, назначено АСК+клопидогрел В январе 2010 года по рекомендации врача сонатория присоединила омепразол 20 мг/сутки (для профилактики ЯБЖ), он же «разрешил» нерегулярный прием клопидогрела В июне 2010 года возникла клиника острого артериального тромбоза (острая боль в ноге)

Клинический пример (собственное наблюдение) (2) В июне 2010 года возникла клиника острого артериального тромбоза (острая боль в ноге), который подтвержден по УЗДГ- ТРОМБОЗ СТЕНТА! С этого времени у пациентки ишемия III-IV степени, «работают» колатерали (по данным УЗДГ) В ноябре 2010 года находилась в 11 т.о. в плановом порядке для подбора гипотензивной и сахороснижающей терапии в связи с АГ и СД Ангиохирургами предложено 2 варианта: шунтирование (Израиль) или реканализация (Россия)

ИПП: омепразол БМКК Статины?

Результаты исследования Health Interview Survey (2002) каждый пятый пациент, получающий ЛС в течение последнего года, принимал фитопрепарат (без учета витаминов). Wittkowsky AKWittkowsky AK, Bussey HI, Walker MB, Frei CR. Dietary supplement use among anticoagulation clinic patients. J Thromb Haemost Apr;5(4):875-7.Bussey HIWalker MBFrei CR «Посмотрите на это: акупунктура, ароматерапия, растительный чай. Вероятно мы имеем дело с гомеопатическим киллером»

Существует возможность взаимодействия лекарственных средств с препаратами растительного происхождения и пищей: Зверобой Гинкго Билоба Чеснок Грейпфрут, лаймы, помелла Клюква (ягоды, сок) Алкоголь …

Синкумар 3 мг + «Сосудистый доктор» «Капилар» Пустырник Боярышник БАД, синкумар- ОТМЕНА синкумар 3 мг Синкумар 3 мг целевое МНО 2,0-3,0 Изменения МНО у больного, принимающего аценокумарол (синкумар) на фоне БАДов (наблюдение Михеевой Ю.А., Сычева Д.А., 2009)

ФитопрепаратЛекарственное растение Изофермент цитохрома Р-450 Характер влиянияИсточники «Капилар» Лиственница сибирская Larix sibirica CYP2C9 Ингибирование (кверцетин*) Si DSi D и соавт. [15] «Сосудистый доктор» Зверобой Hypericum perforatum CYP3A4Индуцирование Gurley BJ и соавт. [16], Gutmann HGutmann H и соавт. [17] Ингибирование (гиперфорин) Obach RSObach RS и соавт. [18] Ингибирование (ацилфлороглюцинол) Lee JYLee JY и соавт. [19] CYP2C9ИндуцированиеXu H и соавт. [20] Ингибирование (гиперецин) Obach RSObach RS и соавт. [18] CYP2C19ИндуцированиеWang LSWang LS и соавт. [21] CYP1A2Не влияетGurley BJ и соавт. [16] Валериана Valeriana officinalis CYP3A4ИнгибированиеDanovan JL и соавт. [22] Не влияетGurley BJ и соавт. [23] Экстракт пустырника Пустырник Leonurus cardiaca CYP3A4ИнгибированиеLiu KHLiu KH и соавт. [24] CYP2C9Ингибирование CYP2C19Ингибирование CYP1A2Ингибирование *- в состав Капилара входит не сам кверцитин, а его производное- дигидрокверцетин. Влияние лекарственных растений, применяемых пациентом М., на активность изоферментов цитохрома Р-450, участвующих в биотрансформации аценокумарола (синкумара)

ЛС и зверобой на уровне CYP3А4 и P-gp: в инструкциях по применению 55 ЛС FDA внесена информация об этом взаимодействии В инструкции по применению циклоспорина в разделе «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ» указано предостережение о недопустимости применения данного ЛС с препаратами зверобоя соком в связи с опасностью отторжения трансплантата (внесено в 2006) FDA

Фармакокидинамическое взаимодействие: клюква и варфарин В различных отчетах по безопасности описано 18 случаев повышение МНО более 4 при применении варфарина как следствие взаимодействия варфарина с клюквенным соком, 1- смерть от желудочно- кишечного кровотечения и гемоперикарда. Griffiths APGriffiths AP, Beddall A, Pegler S. Fatal haemopericardium and gastrointestinal haemorrhage due to possible interaction of cranberry juice with warfarin. J R Soc Promot Health Nov;128(6):324-6Beddall APegler S

Однако, предупреждение о возможном взаимодействии клюквенного сока с варфарином внесена FDA в инструкцию по медицинскому применению В инструкции по применению варфарина в разделе «ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ» указано предостережение о недопустимости применения данного ЛС с клюквенным соком в связи с опасностью кровотечений (внесено в 2006). FDA В российской инструкции по применению варфарина и ТКФС такой информации в разделе «ВЗАВИМОДЕЙСТВИЕ» такая информация появилась в 2009 году.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА СОПУТСТВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ «КРАЙНИЙ» ВОЗРАСТ ПОЛИПРАГМАЗИЯ УЗКАЯ ТЕРПАВТИЧЕСКАЯ ШИРОТА Факторы риска взаимодействия ЛС

Наиболее часто взаимодействуют с другими лекарственными средствами: Оральные антикоагулянты Сердечные гликозиды Пероральные гипогликемические ЛС Теофиллин / эуфиллин Противосудорожные Цитостатики Антидепрессанты Нейролептики …

Что делать чтобы предотвратить негативные последствия взаимодействия лекарственных средств?

Что делать лечащему врачу? При назначении нескольких лекарственных средств необходимо ознакомится с разделом «Взаимодействие» инструкция по применению лекарственных средств и их ТКФС При выборе лекарственного средства необходимо учитывать уже назначенные препараты Необходимо согласовывать назначения лекарственных средств разными специалистами Обучение врачей и пациентов (БАДы!!!) Уменьшить количество ЛС (борьба с полипрагмазией / полифармацией)!!!

Что делать врачу-клиническому фармакологу? «Организация системы информации…по взаимодействию ЛС…» «Организация … мониторинга серьезных и непредвиденных нежелательных реакций» в т.ч. и развившихся в результате применения нерациональных и потенциально опасных комбинаций и соответствующее оповещение уполномоченных органов (НУЖНО- ТОТАЛЬНЫЙ МОНИТОРИНГ ВСЕХ НАЗНАЧЕНИЙ, НО НА ПРАКТИКЕ ЭТО НЕ РЕАЛЬНО!) Порядок оказания медицинской помощи населению по специальности «Клиническая фармакология», 2010

Что делать врачу-клиническому фармакологу? Использовать в клинической практики источники информации для прогнозирования межлекарственного взаимодействия ЛС… Какие и как???

Комплексная компьютерная программа для врачей- клинических фармакологов (Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск при участии Сычев Д.А., Кукес В.Г., Москва)

Сайт программы: Контактный Сообщение для разработчиков так же возможно послать из самой программы.

Interaction checker Medscape для мобильных устройств

ФГ калькулятор для мобильных устройств: учет межлекарственного взаимодействия

Что делать лечащему врачу? При назначении нескольких лекарственных средств необходимо ознакомится с разделом «Взаимодействие» инструкция по применению лекарственных средств и их ТКФС При выборе лекарственного средства необходимо учитывать уже назначенные препараты Необходимо согласовывать назначения лекарственных средств разными специалистами Обучение врачей и пациентов (БАДы!!!) Уменьшить количество ЛС (борьба с полипрагмазией / полифармацией)!!!

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007 г. N 110 «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания». «… при одновременном назначении 5 и более ЛС одному больному в стационаре необходимо согласование данного назначения с заведующим отделением и клиническим фармакологом…»- протокол ВК!!!

Алгоритм применялся 1 год у 119 пожилых пациентов (старше 80 лет), группа контроля- 71 человек Было отменено 332 ЛС- 2.8 ЛС на 1 пациента, что не сопровождалось снижением частоты НПР Смертность в основной группе составила 21%, в контрольной- 45%, р

Как избежать межлекарственных взаимодействий? Формирование компетенций у врача и пациента в области межлекарственного взаимодействия Разработка и внедрение в практику автоматизированных систем проверки врачебных назначений (системы поддержки принятия решений) Разработка и внедрение алгоритмов уменьшения количество применяемых ЛС

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (2009)