08/991 От Яда Змеи к SAVE Выгоды от ИАПФ и блокаторов рецепторов AT2 by John Hakim, M.D.

08/992 Содержание l Ренин-ангиотензин-брадикининовая система l История ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТ2 l Механизм действия l Клинические показания n АГТ n ХСН или дисфункция ЛЖ n Дисфункция ЛЖ после ИМ n Диабетическая нефропатия l Побочные эффекты l Заключение

08/993 Ренин-Ангиотензин-Брадикининовая Система l Ренин секретируется JG аппаратом почек l Aнгиотензиноген производится печенью l Ренин откалывает декапептид ангиотензин 1 от ангиотензиногена l Во время прохождения через легкие АПФ превращает ангиотензин 1 в ангиотензин 2 l Ангиотензин II обладает эффектом повышения АД l АПФ катализирует превращение брадикинина в неактивные пептиды

08/994 Ангиотензин-превращающий фермент : Что это? l Киназа 2 – бивалентная дипептидил карбоксил металлопептидаза l Две формы : n Эндотелиальная ( в сосудах и головном мозге) n Растворимая – в крови и биологических жидкостях

08/995 Yin and Yang of ACE l Bradykinin (via B 2 receptor) n Осуществляет вазодилатацию, стимулируя синтез метаболитов арахидоновой кислоты, NO и фактор релаксации эндотелия n Усиливает почечный Na-урез через прямой тубулярный эффект Увеличивает проходимость сосудов, увеличивает секрецию слизи l Angiotensin 2 Мощный вазоконстриктор, действует непосредственно на клетки гладкой мускулатуры сосудов. AT2 взаимодействует с симпатической нервной системой : и периферически и центрально Вызывает задержку натрия и жидкости посредством альдостерона и НУФ Усиливает миграцию, пролиферацию и гипертрофию клеток n Усиливает рост клеток гладких мышц и гипертрофию кровеносных сосудов и сердца.

08/996 История ингибиторов АПФ l 1-ым ИАПФ был teprotide, IV нонапептид n из яда Bothrops jararaca n Выделен и синтезирован в 1971 l Captopril был первым пероральным ИАПФ (1978) n Быстрое начало действия с пиком активности через минут, ноT 1/2 плазмы всего 2 часа

08/997 l Современные ингибиторы АПФ n Длительный T 1/2, более мощные. n В настоящее время 9 пероральных ИАПФ, одобренные FDA-Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Ramapril, Quinapril, and Trandolapril n антагонисты рецепторов AT1 (ARB) Losartan, Valsartan, Irbesartan История ингибиторов АПФ

08/998 Фармакология ИАПФ l Различия : n Центр активации –сульфгидрил -Captopril –фосфинил -Fosinopril –карбоксил -Enalapril,lisinopril, Benzapril, Quinapril, Ramapril, Trandilopril, Moexipril n Мощность & Т1/2 n Распределение и проникновение в ткани n Накопление в сердце –quniapril=benazapril>lisinopril>fosinopril>captopril n экскреция- у всех через почки (fosinopril и trandolapril – также и печёночный метаболизм)

08/999 Ангиотензиновые рецепторы l Ангиотензиновые Рецепторы подтипа AT1 - мишень для новых препаратов n Трансдуктором выступает G Protien (Gq/11), который активизирует фосфолипазу C, чтобы произвести диацилглицерол и инозитолтрифосфат n инозитолтрифосфат активирует выход Са из внутриклеточных депо n 2 Са и диацилглицерол активизируют протеинкиназы, фосфорилирующие ферменты и влияющие на функционирование клетки n Ген находится в хромосоме 3 l Ген рецептора AT2 находится в хромосоме X

08/9910 ИАПФ : клинические показания l Артериальная гипертензия l Застойная сердечная недостаточность l Дисфункция ЛЖ после ИМ l Атеросклеротическая болезнь l Диабетическая нефропатия

08/9911 Клинические показания : гипертензия l ИАПФ уменьшают ОПСС, не изменяя частоты сердечных сокращений l При постоянном приёме ИАПФ, уровень АТ-2 и альдостерона имеет тенденцию к возвращению на исходные позиции (AJC 1982;49: ) l В-адреноблокаторы и диуретики являются первой линией терапии для несложной АГТ ИАПФ показаны при АГТ, сочетающейся с ХСН иди диабетической нефропатией

08/9912 Клинические показания : гипертензия Расовые отличия l В VA Cooperative Study Group Trial каптоприл в течение 7 недель уменьшил уровень АД у пациентов белой расы больше чем у негров. l т.о. отмечены расовые различия (BR J Clin Pharm 1982; 14:97S-101S) l Расовые Различия пока не известны в отношении блокаторов рецепторов АТ2

08/9913 ХСН или дисфункция ЛЖ l Ингибиторы АПФ вызывают n Регрессию гипертрофии ЛЖ n Снижение дисфункции ЛЖ n Уменьшение смертности у пациентов с ХСН l Клинические исследования n CONSENSUS n SOLVD-TREATMENT n V-HEFT II n SOLVD-Prevention

08/9914 Накопление ИАПФ в сердце l Quinipril – самый высокий показатель накопления в сердце n Показано, что он превосходит эналаприл в плане распределения в сердечной мышцы у животных Circulation 1995;91; Relavance of Blockade of Cardiac and Circulatory ACE for the prevention of Volume Overload induced Cardiac Hypertrophy

08/9915 Блокаторы АТ2R столь же эффективны при ХСН как и ИАПФ l ELITE Study- Evaluation of Losartan in the Elderly n Отмечена эквивалентная эффективность Лозартана и Каптоприла на прогрессировании ХСН у пожилых пациентов n Отмечено неожиданное уменьшение риска внезапной смерти в группе Лозартана Lancet 1997;349: Randomized trial of Losartan vs Captopril in patients over 65 with heart failure.

08/9916 Исследования ИАПФ при дисфункции ЛЖ после ИМ l SAVE NEJM 1992:327: l CONSENSUS II NEJM 1992;327: l AIRE Lancet 1993;342: l ISIS-4 Circulation 1993 Supplement I l GISSI 3 Lancet 1994;343: l TRACE NEJM 1995;333: l SMILE NEJM 1995;332:80-85

08/9917 ИАПФ после ИМ Анализ Подгруппы SAVE (Captopril-Study) и TRACE(Trandolapril Cardiac Evaluation Study- ACE post MI) документировал преимущество длительного применения ИАПФ после ИМ l Преимущество в предотвращении дисфункции ЛЖ и ХСН сохраняется даже, когда анализ был ограничен диабетиками

08/9918 ИАПФ и острый ИМ GISSI-3 analysis* ИАПФ (лизиноприл) сокращают как 6-недельную (30%), так и 6-месячную (20%) смертность (по сравнению с placebo) у диабетиков. Преимущество в выживаемости сохранялось в течение шести месяцев несмотря на факт, что пациенты получали препарат только шесть недель. Преимущество было представлено и в IDDM и NIDDM. l Пациенты с Cr > 2.0, САД < 100mmHg и Killip классом 4 были исключены * Circulation 1997;96: Zuanetti et al, Effect on Ace Inhibitor Lisinopril on mortality in diabetic patients with AMI.

08/9919 ИАПФ и острый ИМ Настоящие руководства в лечении ОИМ рассматривают принудительное назначение аспирина и фибринолитиков для всех пациентов. l "Острое" применение ИАПФ, по-видимому, особенно необходимо при ОИМ у больных с сахарным диабетом (Circulation 1997;96: Zuanetti et al, Effect on Ace Inhibitor Lisinopril on mortality in diabetic patients with AMI)

08/9920 ИАПФ и ишемия l ИАПФ снижали риск повторного ИМ на 25% в исследовании SAVE. (Circulation 1994; 90: Effects of Captopril on ischemia after myocardial infarction.) l Применение ИАПФ связано с уменьшением на 37% числа ишемических событий в исследовании CATS JACC 1997;30: Long term anti ischemic effects of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients after myocardial infarction.

08/9921 l ИАПФ увеличивают парасимпатическую активность и помогают восстанавливать автономный баланс при ХСН. JACC 1993; 21: Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin converting enzyme inhibition in patients with CHF. l ИАПФ могут уменьшать общую симпатическую активность. l ИАПФ напрямую уменьшают риск симпатической коронарной вазоконстрикции путём уменьшения концентрации ангиотензина 2 Circulation 1997;96: Intracoronary Angiotensin 2 potentiates coronary artery sympathetic vasoconstriction in Humans. ИАПФ и ишемия

08/9922 ИАПФ и ремоделирование l Ремоделирование ЛЖ после ИМ может быть отмечено в пределах 3 часов в виде увеличения КДО и КСО. l Раннее назначение Рамаприла при Переднем Инфаркте было связано с существенным восстановлением амплитуды движения стенки в пределах 14 дней после ИМ* *Circulation 1997; 95: Healing and Early Afterload Reducing Therapy (HEART) Trial Investigators.

08/9923 Атеросклеротическая болезнь l Изучение использования ИАПФ при дисфункции ЛЖ показали, что ИАПФ уменьшают частоту ишемических событий Несколько исследований показали, что ИАПФ предотвращают ишемические события у пациентов группы высокого риска без дисфункции ЛЖ l ИАПФ полностью изменяют эндотелиальную дисфункцию у пациентов с АГТ и сахарным диабетом 2 типа l ИАПФ улучшили эндотелиальную функцию путём увеличения синтеза брадикинина и эндотелиального NO

08/9924 Диабетическая нефропатия l ИАПФ предотвращают прогрессирование микроальбуминурии до явной протеинурии. l Большой проспективное placebo-контролируемое исследование у пациентов с ИЗСД показало, что каптоприл замедляет прогрессирование нефропатии до стадии диализа, трансплантации почек и смерти NEJM 1993; 329: l Эффект - выборочное расширение эфферентных артериол и уменьшение давления клубочковой фильтрации.

08/9925 ИАПФ : побочные эффекты n Классические эффекты –гипотензия, –кашель (10% европейцев и 40% азиатов) – гиперкалиемия, почечная недостаточность, аномалии плода, –ангиоотёк (2/1000 у белокожих чаще чем у чернокожих) n Сульфгидрил-обусловленные эффекты (Captopril) –Нейтропения, нефротическая протеинурия

08/9926 Блокаторы АТ2R : Неблагоприятные эффекты l Гипотензия l Ухудшение функции почек l Фето/Неонатальная заболеваемость и смертность l Пожалуйста, обратите внимание, что блокаторы АТ2R показаны в настоящее время только при АГТ

08/9927 ЗАКЛЮЧЕНИЕ l ИАПФ n гипертензия n ХСН n дисфункция ЛЖ после ИМ n атеросклеротическая болезнь n диабетическая нефропатия l Блокаторы АТ2R n Показаны при АГТ n Преимущество у пожилых пациентов (> 65 лет) с ХСН (меньше риск внезапной смерти и прогрессирования ХСН)

08/9928 Исследование ATLAS l Сравнивался эффект низких ии высоких доз лизиноприла l 3000 пациентов с ФК ХСН - II, III, IV l Все пациенты, которые могла быть показана доза лизиноприла 12.5 mg, рандомизированы к приёму мг и 35мг лизиноприла

08/9929 Результаты ATLAS l Высокие дозы n Низкий риск смерти и госпитализации n (12% reduction in all cause mortality and hospitalization) l Низкая Доза дает Вам 50 % выгоды ИАПФ