Воронина Елена Николаевна Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАМН

Мы привыкли думать, что наша судьба определяется звездами. Сегодня мы знаем, что многое в нашей судьбе определяется генами. Дж. Д. Уотсон, 1989 Здоровье или болезнь есть результат взаимодействия наследственных задатков и среды Генодиагностика - комплекс методов направленных на определение отдельных особенностей структуры исследуемого генома

GGATCTGCAATCCGATGCGC CCTAGACGTTAGGCTACGCG Строение белков определяется последовательностью расположения нуклеотидов в ДНК. Структура и количество белков определяют фенотип человека.

GGATCTTG C CATATGCAA CCTAGAAC G GTATACGTT GGATCTTG А CATATGCAA CCTAGAAC Т GTATACGTT Факторы, повреждающие ДНК

Специфический для каждого человека геномный набор SNP формирует генетический компонент фенотипического разнообразия NCBI dbSNP Build ,811,594

За 9 лет нами проведено более генетических анализов для учреждений г.Новосибирска, г.Кемерово и г.Москвы Разработаны системы генотипирован ия более 200 полиморфных вариантов генома человека

Гестоз Нарушение метаболизма липидовОксидантный стресс Дисфункция эндотелия Иммунологическая дезадоптация Тромбофилии Ишемия плаценты ФПН Нарушение имплантации Недостаточный ангиогенез Вазоспазм LPL, ApoA1, ApoA5 EPHX, GST1, CYP1a1, SOD HLA-G, TNFa, IL-1, IL-10 FV,FVII,FXIII, PAI-1,GPIII, Фибриноген, протромбин AT1R, AGT, ACE AT1R, eNOS, PRCP,VEGF, PIGF ПНБ Гомоцистеин MTHFR, CBS, MTR, MTHFD

привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз).

ЭД1 -Эндотелиальная дисфункция (полная панель). (АСЕ, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), EDNI, p22phox, MnSOD, TNFa, СOX2, AGT, AGTR1, ADD1, CYP11B2, hANP, TGFb, VEGF, HIF1A, MMP3, MMP12) ЭД 2 -Эндотелиальная дисфункция – тонус сосудов. Факторы, влияющие на тонус сосудистой стенки (АСЕ, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), EDNI) СГ7- Гипергомоцистинемия. Факторы риска нарушения обмена фолиевой кислоты. (MTHFR (C677T), MTHFR (A1298G), MTRR, MTR, MTHFD, CBS, BHMT, SLC19A1, SHMT) СГ1- Нарушения системы гемостаза (полная панель) (FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FXI, FXII, FXIII, FGB, FGG, PAI-1, Gp-IIIa, Gp-Iba, Gp-Ia, GpVI, MTHFR (C677T), MTHFD, SERPINC1, ProC(x2), PLAT) СГ2 -Нарушения системы гемостаза – минимум ( FII, FV, FXI, FGG, MTRR, PAI- 1, Gp-IIIa, MTHFR (С677T)) АГ1- Артериальная гипертензия. Факторы риска развития артериальной гипертензии (ACE, AGT, AGTR1, AGTR2, ADD1, CYP11B2, hANP, ADRB1, ADRB2, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), GNB3, CYP2D6 (x2), CYP2C9 (x2))

Оценка степени риска осложнений беременности при тромбофилических полиморфизмах Генетические факторы рискабаллы Гетерозиготный полиморфизм I/D в гене PLAT0 Гетерозиготный полиморфизм G/A в гене фибриногена Гетерозиготные полиморфизмы в генах GP IIIa, GP Ia и PAI-1 1 Гомозиготный полиморфизм I/I в гене PLAT Гомозиготный полиморфизм A/A в гене фибриногена Гетерозиготный полиморфизм C677 – T в гене MTHFR 2 Гомозиготный полиморфизм в генах GP IIIa, GP Ia и PAI-1 Гомозиготный полиморфизм C677 – T в гене MTHFR 3 Гетерозиготный полиморфизм фактора V Лейден Гетерозиготный полиморфизм G20210 – A в гене протромбина Гомозиготный полиморфизм фактора V Лейден4 Гомозиготный полиморфизм G20210 – A в гене протромбина B.C. БАРАНОВ, Институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза.

Клиническое наблюдение с регулярным контролем при помощи: Венозной компрессионной ультрасонографии (КУС) или Импедансной плетизмографии (ИПГ) активная профилактика гепарином(5 ты с. ЕД х 2-3 раза в сутки п/к) или НМГ (150 ICU/кг, 1 р аз в сутки п/к) Наличие родственников с тромботическими осложнениями Гомозиготное носительство или сочетание нескольких мутаций Наличие других дефектов системы свертываемости гепарин в дозе 5000 ЕД х 2-3 раза в сутки п/к в течение 7 дней или НМГ - в дозе 150 ICU/кг в течение дней, затем профилактика антивитамином К варфарином в дозе, поддерживающей MHO в пределах 2,0-3,0.

ОЗ1 -BRCA – 1 (наследственная предрасположенность к раку молочной железы) (BRCA1 – 5382insC) с интерпретацией ОЗ2- BRCA – 4 (наследственная предрасположенность к раку молочной железы) (BRCA1 – 5382insC, C61G, 4154delA), CHEK (1100delC) с интерпретацией ОЗ3 -BRCA – 10 (наследственная предрасположенность к раку молочной железы) (BRCA1 – 5382insC, C61G, 4154delA, 185delAG, 2080delA, 3819del5, 3875del4, BRCA2 – 6174delT, 9318del4, 1528del4), CHEK (1100delC), BLM (Q578X) с интерпретацией При наличии мутации в любом из генов BRCA1 или BRCA2 у женщины рак молочной железы развивается с вероятностью 90%. При этом с вероятностью 30-40% заболевание развивается в возрасте до 40 лет и с вероятностью 60% - до 50 лет. Кроме того, носительство мутаций в генах BRCA1 или BRCA2 до 60% увеличивает риск развития рака яичников у женщин и до 40-50% - рак предстательной железы у мужчин.

РЗ7- Азооспермия (AZFa, AZFb, AZFc) с интерпретацией Р32-Безопасная контрацепция (расширенный блок) (FII, FV, FXI, GpVI, PAI-1, Gp-IIIa, MTHFR (С677T), MTHFD, СYP1A2(2 мутации), CYP2С9(х2)) Р33-Риск осложнения беременности (невынашивание, гестоз, риск ВПР) FV, FII, PAI-1, FXI, GpVI, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, EDN1, MTHFR, MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b (2 мутации), TNFa, MnSOD2, COX2 Р36-СПКЯ ( AR, CYP11A, INS, PPARG) Р38-Мужское здоровье ( CFTR, AR, KLK3, 8q24) РЗ9-FMR1 ген синдрома ломкой Х-хромосомы РЗ1-Ответ на стимуляцию яичников при ЭКО (FSHR, ESR1, ESR2, FMR1) с интерпретацией

% идентичных антигенов у супругов Группа патологии оплодотворения и развития беременности Контрольная группа HLA-A % % HLA-B % % HLA DR % % Обследование семейной пары на варианты генов главного комплекса гистосовместимости HLA второго класса (DRB1, DQA1 и DQB1)

Врачебная тактика. Рекомендовано проведение СКЛ (смешанная культура лимфоцитов). СКЛ позволяет не только оценить состояние иммунологического взаимодействия лимфоцитов отца с лимфоцитами матери, но и проконтролировать процесс лечения с помощью лимфоцито-иммунотерапии, выбрать метод и дозу иммунизации, оценить перспективы применения того или иного способа коррекции. Лечение: Предлагается проведение лимфоцито-иммунотерапии (ЛИТ) лимфоцитов от пула доноров или мужа (ряд авторов отдают предпочтение последнему). (Check JH et al., Clin Exp Obstet Gynecol. 2005)Check JH При включении в программу ЭКО супругов, имеющих совпадения по локусам HLA, необходимо решить вопрос об увеличении количества подсаживаемых эмбрионов. ФИО Название гена Аллель 1Аллель 2Фенотип ХХХХХХХХХХХDRB10407DR04,DR07 dQA DQ2,DQ8 dQB / ХХХХХХХХХХХХDRB DR17,DR13 dQA /03/05 DQ2,DQ7 dQB102 01/ Результат: процент совместимости 12,5% 0% - 20% - не выше, чем в популяции, сопровождается протективным уровнем блокирующих антител % - достоверно значимый процент совместимости, уровень блокирующих антител может быть недостаточным 41% - 100% - высокий процент совместимости, уровень блокирующих антител недостаточен в 80% случаев беременности у данной пары

при наличии в прошлом двух и более выкидышей; при наличии в прошлом тяжелых осложнений беременности (гестоза, внутриутробной гибели плода, задержки развития плода); при наличии в прошлом тромбозов во время беременности или после родов;

при неудачных попытках ЭКО; при планировании гинекологических операций; при планировании гормональной контрацепции. при наличии родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет (тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть);