Нежелательные лекарственные реакции Академик РАМН, профессор Кукес В.Г., профессор Сычев Д.А.

Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить. E.C. Lambert

Согласно определению ВОЗ, к нежелательным лекарственным реакциям относится любая реакция на ЛС, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его использовании для лечения, диагностики и профилактики заболеваний

ДЕЙСТВИЕ ЛС ОСНОВНОЕ - эффект направлен на лечение основного заболевания ПОБОЧНОЕ - эффект не направленный на лечение заболевания

Пример Альфа-адреноблокатор ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА) ГИПОТЕНЗИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ УСТРАНЕНИЕ ДИЗУРИИ ПУТЕМ ПОВЫШЕНИЯ ТОНСУА УРЕТРЫ РЕФЛЕКТОРНАЯ ТАХИКАРДИЯ ОСНОВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДЛЯ БОЛЬНОГО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПОБОЧНОЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДЛЯ БОЛЬНОГО С СОПУТСТВУЮЩЕЙ АДЕНОМОЙ ПРОСТАТЫ ПОБОЧНОЕ ОТИЦАТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ- НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕАКЦИЯ

нежелательные лекарственные реакции наблюдаются от 4 до 29% больных, получающих различные лекарственные средства По данным разных авторов …

Нежелательные лекарственные реакции наблюдаются … У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в 10.8% У больных бронхолегочными заболеваниями в 9.4% У больных заболеваниями ЖКТ в 7.8% По нашим данным …

В США в 1994 г. развитие НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ явилось причиной госпитализации 2 млн человек и более 100 тыс. случаев смертиВ США в 1994 г. развитие НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ явилось причиной госпитализации 2 млн человек и более 100 тыс. случаев смерти Brater et al. 1994, тыс. 2 млн. Однако по данным Brater …

Эпидемиология НЛР в США НЛР выходят на 4-5 место по причинам смертности 136 миллиардов $ тратится на лечение НЛР ежегодно FDA, 2001

антибиотики (до 25 – 30 % всех побочных эффектов), химиотерапевтические средства, анальгетики, психотропные средства, сердечные гликозиды, мочегонные антидиабетические ЛС, препараты калия ЛС наиболее часто вызывающие НЛР в стационаре Кукес В.Г., 1999

сердечные гликозиды, ГК гормоны, гипотензивные средства, антикоагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, оральные контрацептивы ЛС наиболее часто вызывающие НЛР в амбулаторных условиях Кукес В.Г., 1999

Разберем каждый тип НЛР подробнее Тип А- НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие Тип В- аллергические НЛР Тип С- лекарственная зависимость Тип D- отсроченные НЛР Классификация НЛР по ВОЗ

1.Тип А Связаны с фармакодинамикой ЛС или токсичностью самой молекулы Зависят от концентрации ЛС и (или) от чувствительности молекул-мишеней Предсказуемое действие Дозозависимое действие Более распространены (90% НЛР) ВОЗ

Механизм действия НПВС НПВС блокировка Основное действие: Противовоспалительный Жаропонижающий Обезболивающий НЛР: Язвообразование Геморрагический синдром Бронхоспазм Снижение тонуса матки ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ ЖЕЛУДОК, ТРОМБОЦИТЫ БРОНХИ, МАТКА

ПРОТИВО- АЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ЛС ТЕРФЕНАДИН БЛОКАДА Н1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ БЛОКАДА КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЕ СЕРДЦА ОСНОВНОЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ ПО ТИПУ ПИРУЭТ НЕЖЕЛАТЕЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ РЕАКЦИЯ

Обострение синдрома Рейно при приеме бета-адреноблокаторов

В типе А НЛР можно выделить опосредованные реакции Присоединившийся к пиодермии грибковый сепсис у ребенка на фоне приёма антибиотика широкого спектра действия тетрациклина

НЛР типа А могут быть связаны с токсичностью самой молекулы ЛС В основе НЛР, лежат «неспецифические» механизмы такие как повреждение клеточных мембран, нарушение клеточного дыхания, угнетение синтеза белков, нарушение функционирования клеточного цикла и т.д. В некоторых случаях токсичность молекулы ЛС селективна по отношению к определенным органам (органотоксичность), а в других случаях возникает полиорганное поражение.

Органотоксичность лекарственных средств ГепатотоксичностьКумарины, тетрациклины, рифампицин, нейролептики НефротоксичностьАминогликозиды, циклоспорин МиелотоксичностьХлорамфеникол, НПВС из группы пирозалона НейротоксичностьИзониазид Разберем примеры НЛР типа А, связанных с токсичностью молекулы ЛС

Пример Двусторонняя инфильтрация в легких- пульмонит как проявление пульмонотоксичности метотрексата

Частота и тяжесть развития НЛР типа А зависит от следующих факторов Генетические факторы (фармакогенетика) Пол и возраст Тяжесть течения основного заболевания Увеличение концентрации препарата плазме выше терапевтического диапазона Длительность применения Способ введения ЛС

Длительность применения ЛС и НЛР типа А МОЧЕВОЙ СИНДРОМ Чем длительнее применяется ЛС и в большей дозе, тем чаще развиваются нежелательные лекарственные реакции

Доза ЛС и НЛР типа А Развитие синдрома Кушинга через 1,5-2 месяца после применения глюкокортикоидов у детей (в пересчете на преднизолон) Н.М. Грачев Доза глюкокортикоидов %ПД мг/м 2 /сутки 37% 25 мг/м 2 /сутки 62% 50 мг/м 2 /сутки 97%

Классификация НЛР 2. Тип В Возникают по типу аллергических реакций (иммунологический механизм) Непредсказуемое действие Не зависит от дозы Часто имеют серьезные последствия Обычно требуется прекращение приема ЛС ВОЗ

Классификация аллергических реакций Анафилактические реакции Цитотоксические реакции Реакции иммунных комплексов Гиперчувствительность замедленного типа

Связаны с продукцией IgЕ, дегрануляцией тучных клеток и выделением медиаторов (гистамин, серотонин, лейкотриены) Вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др. Проявляются в виде анафилактического шока, отека Квинке, крапивницы, бронхоспазма, кожными сыпями, конъюктивитом 1. Анафилактические реакции

Крапивница при применении новокаинамида у больной в анамнезе которой отмечался анафилактический шокия на местные анест анестетики Крапивница при применении амоксициллина Крапивница при применении индапамида

Отек Квинке, развившийся при приеме ампициллина

Отек Квинке, развившийся применении левомицетиновой мази До лечения Через 3 дня после начала лечения

2. Цитотоксические реакции Связаны с активацией системы комплемента Вызываются сульфаниламидами, производными пирозолона, фенотиазина, барбитуратами Проявляются гемолитической анемией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией

Капилляротоксикоз развился после в\в морфоциклина.

3. Реакции иммунных комплексов Обусловлены образованием IgG и иммунных комплексов Сопровождаются поражением различных тканей (артриты, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит) Проявляется волчаночноподобным синдромом при применении новокаинамида и др.

Клинический пример Больная Ш., страдает сахарным диабетом II типа, на фоне которого развился острый бронхит, назначен бисептол, на 3-й день развилась картина воспаления шейных вен

СИНДРОМ ЛАЙЕЛА СИНДРОМ СТИВЕНСА- ДЖОНСОНА 4. Токсико-аллергические (гиперчувствительность зпмедленного типа)

Больная К., страдающая депрессией в течение 3-х лет принимала хлопротиксен на фоне которого развился дерматотоксикоз- синдром Лаейла

Тип В- лекарственная аллергия- тип V- токсический эпидермальный некролиз (синдрой Лайела) При применении индопамида

Синдром Лайела Синдром ошпаренной кожи «может возникнуть на фоне приёма ЛС, таких как хлорпротиксен,, и проявляется скарлатинозной эритэмой, образованием булл и отторжением поражённых участков кожи. В тяжёлых случаях человек может потерять до 80 % кожных покровов.

Синдрома Стивенса-Джонсона. Клинические проявления. Большая многоморфная, полиморфная, экссудативная эритема. Инфекционный дермато-стоматоофтальмит. Определение. воспалительное заболевание кожи и слизистых оболочек. Впервые описан в 1922 г. Причины возникновения - применение сульфаниламидов

Синдром Стивенса- Джонсона при применении доксициклина

Тщательный сбор фармакологического анамнеза в т.ч. и аллергологический учитывая перекресную аллергию Изучить наследственные факторы в т.ч. и этнические Begg EJ, 2003 Как предотвратить НЛР типа В

«Талидомидовая» трагедия- применение талидомида у беременных в качестве седативного средства (60-е гг ХХ века) Тип D НЛР

F. Kesly

Тератогенность Малая лицевая аномалия (расщелина лобной кости) у ребенка мать которого принимала во время беременности мерказолил Тип D НЛР

При анализе нежелательных лекарственных реакций у 3578 больных(случайная выборка) было отмечено… у больных с легкой формой течения основного заболевания побочное действие лекарственных препаратов отмечалось в среднем в 2,4% ( 0.9-5,8) у больных со средней тяжестью в 13,8% (4,3-26,2) у больных с тяжелой формой течения основного заболевания побочные эффекты наблюдались в 27,4% ( 19,4- 43,7 ) и в 0.87% они угрожали жизни больного Тяжесть течения заболевания и НЛР

Летальные исходы по причине НЛР желудочно-кишечные кровотечения и др. осложнения пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов); другие кровотечения (при применении цитостатиков), апластическая анемия и агранулоцитоза (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, НПВС-производных пиразолона) Кукес В.Г., 1999

Летальные исходы по причине НЛР (ПРОДОЛЖЕНИЕ) поражения печени (противотуберкулезные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин); анафилактический шок на антибактериальные лекарственных средства (особенно группы пенициллина) и новокаин; поражения почек (при использовании нестероидных противовоспалительных средств, аминогликозидов); иммуносупрессия (цитостатики, глюкокортикоиды) Кукес В.Г., 1999

Основные этапы исследования НЛР Доклинические (экспериментальные) исследования- изучение остройи хронической, а также специфической токсичности нового ЛС Клинические испытания Пострегистрационные исследования Спонтанные сообщения Лепахин В.К., 2005

Клинические испытания ЛС и НЛР КИ позволяют выявить наиболее часто возникающие НПР Редко встречающиеся НПР могут быть не выявлены (для выявление НПР с частотой 1:10000 необходимо включить участников) КИ проводятся в «искусственных условиях» Применение ЛС в реальной жизни отличается от КИ Лепахин В.К., 2005

Регистрация НЛР может способствовать предотвращению новых медицинских трагедий Регистрация НЛР может влиять на информацию в инструкциях по применению ЛС Лепахин В.К., 2005

Как распознать НПР (1) Удостовериться, что ЛС выписано в правильной лекарственной форме и принято пациентом в необходимой дозировке Удостовериться, что НПР возникло не до, а после принятия ЛС Определить временной интервал между началом приема ЛС и появлением НПР Оценить влияние прекращения приема ЛС или уменьшения его дозы на НПР и состояние пациента Уточнить реакцию на повторное назначение ЛС Лепахин В.К., 2005

Как распознать НПР (2) Проанализировать альтернативные причины, которые могли вызвать данную реакцию Провести анализ дополнительных данных о свойствах и действии ЛС и НПР, которые они могут вызывать Лепахин В.К., 2005

Диагностика НЛР Совпадение во времени с приемом ЛС Совпадение с известными симптомами Прекращение после отмены ЛС Возобновление при повторном назначении Реагирование на специфический антидот Проявлялась раньше с тем же или «похожим» ЛС Не объясняется другими факторами Begg EJ, 2003

Классификация степеней достоверности причинно- следственной связи: ЛС-НЛР Определенная Вероятная Возможная Сомнительная Есть формализованные методы оценки связи, наиболее распространенный- шкала Наранжо WHO

Вопросы ДаНетНеизвестн о 1.Были ли ранее достоверные сообщения об этой НПР? НЛР возникла после введения (приема) подозреваемого лекарства? Улучшилось ли состояние больного (проявления НПР) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота? Возобновилась ли НЛР после повторного введения препарата? Есть ли еще причины (кроме лекарства), которые могли вызвать НЛР? Было ли лекарство обнаружено в крови (или других жидкостях) в концентрациях, известных как токсические? Была ли НЛР более тяжелой после увеличения дозы и менее тяжелой после ее уменьшения? Отмечал ли больной аналогичную реакцию на то же или подобное лекарство при любых прежних его приемах? Была ли НЛР подтверждена объективно? Отмечалось ли повторение НЛР после назначения плацебо? и более баллов- определенная 5-8 баллов- вероятная 1-4 балла- возможная 0 и менее баллов- сомнительная

Согласно статье 41 Федерального закона о лекарственных средствах: –«субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать федеральному органу исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере здравоохранения, и его территориальным органам обо всех случаях нежелательных лекарственных реакций и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами, которые не соответствуют сведениям о лекарственных средствах, содержащимся в инструкциях по их применению. –За несообщение или сокрытие сведений, предусмотренных пунктом 1 настоящей статьи, лица, которым они стали известны по роду их профессиональной деятельности, несут дисциплинарную, административную или уголовную ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации».

Что следует регистрировать? Для новых ЛС- все, наблюдаемые реакции, включая незначительные (в некоторых странах до 5 лет после регистрации) Для «хорошо» известных ЛС- все серьезные и «необычные» НПР Регистрируются все НПР, связанные с взаимодействием с ЛС, БАД, продуктами Регистрируются все НПР у беременных, лактирующих, при злоупотреблении ЛС Регистрируются все НПР, связанные с отменой ЛС РЕГИСТРОВАТЬ КАК МОЖНО БЫСТРЕЕ!!! СООБЩАТЬ в НЦ НПР

Куда сообщать о НЛР в клинической практике: Региональные центры мониторинга за безопасностью (их 20 и не во всех регионах); Федеральный центр мониторинга за безопасностью ЛС (Москва, , Петровский бульвар, д. 8. Тел. (495) , факс: (499) , Международный Центр НЛР в Упсале (Швеция)

В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились. (В. Г. Кукес)