Концепция атерогенеза. Теория Реакции на рану.

Согласно статистике ВОЗ: Россия занимает первое место в мире по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний От них умирают 57 % наших соотечественников. Из каждых 100 тысяч от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, от инсультов – 204 мужчины и 151 женщина. Всего от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирает человек в год.

Связь уровня ХС с риском развития ИМ

Локализация атеросклеротического процесса. Повреждение аорты Бедренные,подкол енные,б/берцовые, Венечные,сонные, Мозговые артерии. Как правило в местах бифуркации.

Атеросклероз Патологический процесс, приводящий к изменению стенки артерий в результате накопления липидов, образования фиброзной ткани с формированием бляшки, сужающей просвет сосуда.

Атерогенез Жировая полоска – с рождения желтоватые пятна 1- 2мм.Содержит липиды макрофагов. Не всегда переходит в др. стадию.

Атерогенез. Фиброзная бляшка Располагается во внутренней стенке артерии,заполняя просвет сосуда. Имеет плотную капсулу(эндотелий,гл. мышечные кл- ки,пенистые кл-ки, фиброзная ткань). Мягкое ядро(эфиры, кристаллы холестерина)

Атерогенез. Комплексные нарушения – появление трещин, язв, разрывов фиброзной бляшки. Ведет к адгезии, агрегации тромбоцитов, тромбозу,развитию картины ИМ, Ишемического инсульта в связи с частичным (полным) прекращении кровотока в пораженных сосудах.

Патогенез атеросклероза…… Атеросклероз хроническое заболевание, связанное с длительно воздействующими повреждающими сосудистую стенку факторами. Насчитывают более 200 факторов риска развития атеросклероза.

Оценка вероятности (в баллах) возникновения ССЗ в зависимости от наличия факторов риска ИМ (107 ) ССЗ (74) Артериальное давление 160/ ( >195) в 3раза Глюкоза > 8,0 ммоль/л Курение Холестерин > 8,5 ммоль/л ЛПВП < 0,9 ммоль/л ЛПНП > 4,7 ммоль/л Триглицериды > 2,28 ммоль/л А сочетание 3-х факторов в 16 раз!!!

Курение Снижает продукцию ЛПВП. Компоненты дыма повреждают эндотелий. Выкуривание >10 сигарет в день утраивает риск развития склероза.

Гипертензия Механическая нагрузка на стенки сосудов, что повреждает эндотелий. Благоприятные условия для проникновения ЛП и активации тромбоцитов.

Пол. Мужской пол – фактор риска ! Андрогены, в отличие от андрогенов, повышают уровень ЛПНП, тормозят процесс окисления в печени холестерина.

Незаменимый друг или смертельный враг? Чума ХХI века Ожирение – одна из главных причин - метаболического синдрома (МС), - инсулинорезистентности (ИР), - пандемии СД 2, и, в итоге, - ССЗ В США МС - - у 22,8% мужчин и - у 22,6% женщин. МС диагностируется: - у 4,6% лиц с нормальным весом, - у 22,4% лиц с избыточным весом - у 59,6% лиц с ожирением

Метаболический синдром. Компоненты МС: 1. Высокие триглицериды > 1.69 ммоль/л, 2. Низкий Х-ЛПВП 1.29 ммоль/л для женщин; 1.03 ммоль/л для мужчин; 3. Высокое артериальное давление – от 130/85 мм и выше; 4. Высокая глюкоза от 6.1 ммоль/л и выше; 5. Объем талии – более 88 см для женщин и более 102 см для мужчин.

Патогенное действие избыточного жира. Жировые клетки секретируют ангиотензин II, который повышает кровяное давление и способствует развитию атеросклероза. СЖК прямым образом повреждают эндотелиальные клетки, что еще больше отягащает атерогенез

Повышенные СЖК вызывают ИР, ИР адипозные клетки еще больше синтезируют СЖК

Предикторы Предиктор – «предсказатель», o от английского to predict - предсказывать. oСоединение, повышение концентрации которого oсвязано с повышением риска возникновения oопределенной патологии oили группы взаимосвязанных патологий. oУровень концентрации предиктора oсоответствует количественному показателю относительного риска oвозникновения патологии и ее тяжести.

При ИР уровень СЖК в печени повышается так как: - повышается липогенез de novo, - этерификиця СЖК превышает их окисление, - Этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами), - понижается регулируемая инсулином мобилизации триглицеридов.

Эффект «падающего домино» Повышение в печени уровней СЖК и триглицеридов приводит к «бегущей волне» нарушений в цепи реакций метаболизма холестерина

Это заканчивается тяжелой дислипидемией

«Плохой» Х-ЛПНП Согласно традиционным представлениям повышение Х-ЛПНП вызывает: - формирование атеросклерозных бляшек, - кальцификацию и сужение артерий, - образование тромбов

«Хороший» Х-ЛПВП Удаляет избыточный холестерин из тканей и из кровотока и «возвращает» его в печень

Если много плохого и мало хорошего Высокие уровни Х-ЛПНП и низкие уровни Х-ЛПВП свидетельствуют об атеросклерозе

«Плохой» Х-ЛПНП может быть «еще хуже» Чем меньше размер частиц Х-ЛПНП, тем выше их атерогенность Мелкие частицы Х-ЛПНП - имеют более высокую плотность Размер Х-ЛПНП – указывает на развития ССЗ и высокую вероятность острых коронарных событий

Почему малые плотные Х-ЛПНП «еще хуже»? Повышена способность: - к окислению - к проникновению через стенки сосудов Изменена конформация АпоВ - из-за этого уменьшено сродство к рецептору Х-ЛПНП (хуже поглощается печенью) Повышенные уровни: м п Х-ЛПНП связаны: с высокими триглицеридами в плазме - с низкими Х-ЛПВП - с инсулинрезистентностью

Гипергликемия делает «хороший» Х-ЛПВП «плохим» Незрелые частицы Х-ЛПВП – акцепторы свободного (неэтерифицированного) ХС Св-ХС на поверхности Х-ЛПВП этерифицируется за счет лецитин-холестерин- ацетилтрансферазы (ЛХАТ), кофактор – Аполипопротеин А-1 Образованные эфиры ХС перемещаются с поверхности Х-ЛПВП внутрь, освобождая место для свободного ХС. При гипергликемииПри гипергликемии Апо А-1 гликозилирован,Апо А-1 гликозилирован, что снижает активность ЛХАТ и,что снижает активность ЛХАТ и, тем самым, обратный транспорт ХСтем самым, обратный транспорт ХС

Задача современной КЛД Переход от постановки диагноза, «когда заболевание уже….», к оценкам рисков возникновения потенциально фатальных патологий, пока они еще в субклинической стадии

«Манифест» 30 ученых из 10 стран oПризыв к новым международным правилам oоценки сердечно-сосудистых рисков Риск атеросклероза связан не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые связываются со стенками сосудов и проникают в артериальные стенки o2. АпоВ - самый точный индикатор риска ССЗ -3. Апо В - самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение липидов 4. Необходимо заменить определение общего холестерина и Х-ЛПНП на измерение концентрации АпоВ. o5. Соотношения АпоВ/АпоА – по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимтомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходят индикаторые свойства - всех других соотношений холестеринов -6. Следует снизить целевые показатели концентрации АпоВ - с

Этот загадочный Lp(a) Lp (a) – опасный родственник «плохого» Х-ЛПНП Состоит из Х-ЛПНП с «довеском» - аполипопротеином (а) Апо (а) связан с Апо В дисульфидной связью

Уровень ЛП(а) в плазме oБолее чем на 90% определяется генетически, oзависит от скорости биосинтеза Апо(а), oкоторая обратно пропорциональна размеру Апо(а). oВ раннем детстве уровень ЛП(a) возрастает, oдостигает плато к зрелости и остается неизменным oДальнейшее повышение уровня ЛП(а) oнаблюдается только у женщин в постменопаузе. oВ отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с высокоми уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, oни от диеты, ни от условий жизни

Lp (a): чем меньше размер – тем выше уровень oИзвестны 34 изоформы Lp (a) – От ~280 to 800 kDa, 30% массы – углеводы (сиаловая кислота). oАпо(a) секретируется в плазму из печени. oЧем меньше размер апо(а) – oТем выше уровень Lp(a) в плазме oФункция не известна. oКатаболизируется в почках

Повышают уровень ЛП(а). Lp (a) – предиктор генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям Генетически опосредованных острых коронарных событий. Генетически опосредованных ишемических инсультов.

Когда следует измерять Lp(a)? -У пациентов с ранними ССЗ, -- При частых случаях ССЗ -в семейной истории -- При диагностированных ССЗ при отсутствии -традиционных факторов риска -- Если липидоснижающая терапия (статинами) -не снижает гиперхолестеринемию, -- При назначении ангиопластики, -- При назначении аортокоронарного шунтирования - При ренальных заболеваниях, -- При СД 1 -- При СД 2.

Что мы определяем, когда измеряем Х-ЛПНП и Apo B? При прямом определении Х-ЛПНП и иммунотурбидиметрическом измерении Apo B oв результаты входят и концентрации Lp(a) oПри высоких уровнях Х-ЛПНП и Apo B целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоатерогенного и протромботического Lp(a) o Это приницпиально для правильной терапии

Можно ли понизить ЛП(а) -Понизить уровень ЛП(а) практически невозможно -ни изменением диеты, -ни снижением веса, -ни обычно применяемыми -препаратами -(статинами). - Препараты, снижающие уровни ЛП(а), -не известны. -Диагностическое значение только повышение. -Норма не более 0,3г/л.

О чем говорят нормальные значения холестерина, Х-ЛПНП и Х-ЛПВП? oОпределение общего холестерина oи прямое определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП oне утратило своей диагностической ценности. oПатологические уровни общего холестерина, o Х-ЛПНП и Х-ЛПВП oдействительно свидетельствуют об атеросклерозе oОднако, согласно общепризнанным исследованиям, oНормальные уровни общего холестерина, oХ-ЛПНП и Х-ЛПВП oне обязательно oсвидетельствуют о том, что атеросклероза нет

Врожденный неспецифический иммунитет oОднотипные реакции на любые чужеродные антигены oКислородзависимый механизм осуществляется миелопероксидазой, oкоторая катализирует образование Н2О2, супероксидного аниона; oсинглетного кислорода, ОН групп и атомарного хлора o Супероксидный анион чрезвычайно токсичен для бактерий и тканей oГипохлорит – наиболее сильный антимикробный агент.

Миелопероксидаза – друг и враг МПО - важнейший фермент полиморфно-ядерных лейкоцитов Ключевая функция - микробицидная. Хлорид за счет МПО превращается в хлорноватистую кислоту HOCl Соли HOCl (гипохлориты) сильнейшие окислители. Способны уничтожать микробов и модифицировать сложные молекулы

МПО окисляет Х-ЛПНП МПО окисляет практически все компоненты Х-ЛПНП: белки, липиды холестерин Именно это приводит к повышению захвата Х-ЛПНП макрофагами с последующим образованием пенистых клеток, нагруженных липидами.

Современная концепция атерогенеза ОКИСЛИТЕЛЬНО - ВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ

Роль СРБ - «опознать чужеродный агент» и привлечь средства для его уничтожения СРБ связывает широкий спектр лигандов – компонентов микроорганизмов, токсинов, частиц поврежденных тканей. Продукты такого взаимодействия активируют комплемент по классическому пути, стимулируя процессы фагоцитоза и удаления вредных соединений. СРБ взаимодействует с Т-лимфоцитами, фагоцитами и тромбоцитами, регулируя их функции в условиях воспаления.

Базовые уровни СРБ oРаньше: при концентрации СРБ ниже 5 мг/л o- констатировали отсутствие воспаления, - точное определение уровня СРБ считали клинически НЕ значимым. oМетод высокочувствительной иммунотурбидиметрии oс латексным усилением hs – high sensitive oНижний предел определения 0,05 мг/л.

Повышенные базовые уровни СРБ Базовые концентрации СРБ Норма – 1 мг/лВозрастают при слабом воспалительномответе,вызываякоронарныезаболевания за счет прямой активации эндотелиальных клеток

Спасибо за внимание!