Современные проблемы лечения пневмоний А.Л.Хохлов профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ЯГМА, главный клинический фармаколог Департамента здравоохранения и фармации Ярославской области

Пневмония - статистика Одно из наиболее частых инфекционных заболеваний, в РФ ежегодно регистрируется Одно из наиболее частых инфекционных заболеваний, в РФ ежегодно регистрируется случаев (среди лиц старше 18 лет – 3,9 % 0 ), реальное количество – 1,5 млн. случаев случаев (среди лиц старше 18 лет – 3,9 % 0 ), реальное количество – 1,5 млн. случаев 3 Одна из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний 2 Одна из ведущих причин смертности от инфекционных заболеваний 2 смертность от инфекций органов дыхания в РФ составляет 70,5 на населения 1 смертность от инфекций органов дыхания в РФ составляет 70,5 на населения 1 летальность : амбулаторные больные 1-5 % 2 госпитализированные больные 2-40 % 2 летальность : амбулаторные больные 1-5 % 2 госпитализированные больные 2-40 % 2 1 Госкомстат России, Huchon&Woodhead, 1998; Ward & Ayres, 2000;File, 2000; ATS statement, А.Г. Чучалин (2004 г.) Consilium Medicum, Федеральная программа по д-ке и лечению ВП

Структура заболеваний в стационарах, при которых применяется антибиотикотерапия Ярославль, 2005 Структура заболеваний в стационарах, при которых применяется антибиотикотерапия Ярославль, 2005

Наиболее частые возбудители внебольничной пневмонии Streptococcus pneumoniae 60-65% Streptococcus pneumoniae 60-65% Chlamydophila pneumoniae 10-15% Chlamydophila pneumoniae 10-15% Mycoplasma pneumoniae 10-15% Mycoplasma pneumoniae 10-15% Moraxella catarrhalis 3-5% Moraxella catarrhalis 3-5% Haemophilus influenzae 3-5% Haemophilus influenzae 3-5% K. pneumoniae 3-5% K. pneumoniae 3-5% Legionellae pneumofila 1-2% Legionellae pneumofila 1-2%

Наиболее частые возбудители тяжелых пневмоний, ВАП Грамположительные S. aureus 8-25% S. aureus 8-25% S.pneumoniae 4,4-21% S.pneumoniae 4,4-21%Грамотрицательные P.aeruginosa 21-47% P.aeruginosa 21-47% Acinobacter spp. 3,5-40% Acinobacter spp. 3,5-40% Enterobacteriacae spp % Enterobacteriacae spp % H.influenzae 18% H.influenzae 18% Анаэробы 3,5% Грибы 3,5-5,5%

*Распространенность продуцентов бета- лактамаз вне стационара и при внутрибольничных инфекциях K. Pneumoniae от 24 до 100% K. Pneumoniae от 24 до 100% Семейство энтеробактерии – от 66% до 100% Семейство энтеробактерии – от 66% до 100% E. coli – от 20% до 60% E. coli – от 20% до 60% Proteus mirabilis – от 22% до 100% Proteus mirabilis – от 22% до 100% *Частота резистентных штаммов пневмококка от 2 до 60% (в России: 7-9% к пенициллину, к макролидам – 6%)

Задачи антибактериальной терапии пневмоний Оптимизация клинического исхода Уменьшение вероятности селекции резистентных микроорганизмов Минимизация стоимости лечения

АВС-анализ использования антибиотиков в стационарах (группа А) Ярославль, 2005

АВС-анализ (группа В) Ярославль, 2005

АВС-анализ (группа С) Ярославль, 2005

Коррекция проводимой антибиотикотерапии клиническими фармакологами, Ярославль, 2005 Коррекция проводимой антибиотикотерапии клиническими фармакологами, Ярославль, 2005

Ведение больных ВП в амбулаторных условиях Группа Препараты выбора Альтернативные препараты 1 Амоксициллин внутрь или макролиды внутрь Респираторные ФХ (левофлоксацин внутрь и др.) Доксициклин внутрь 2 Амоксициллин/ клавуланат внутрь или цефуроксим аксетил внутрь Респираторные ФХ (левофлоксацин внутрь и др.) Рекомендации ВНОП, 2003

Кларитромицин Ванкомицин Пенициллин Азитромицин Левофлоксацин Тетрациклин Хлорамфеникол Эритромицин 00 Клиндамицин РЕЗИСТЕНТНОСТЬ (%) СТРЕПТОКОККОВ ГРУППЫ А В РОССИИ (ИССЛЕДОВАНИЕ ПеГАС-I, ФАЗА «Б», гг.) Число штаммов Мидекамицин 1

Неэффективность стартового режима терапии (в амбулаторных условиях)

Ведение больных ВП в условиях стационара Группа Препараты выбора Альтернативные препараты 3 группа Бензилпенициллин в/в, в/м Ампициллин в/в, в/м Амоксициллин/ клавуланат в/в Цефуроксим в/в, в/м Цефотаксим в/в, в/м Цефтриаксон в/в, в/м Респираторные ФХ (левофлоксацин в/в и др.) Рекомендации ВНОП, 2003

Выбор антибактериального препарата при неэффективности стартового режима терапии внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов I этап леченияII этап леченияКомментарии АмпициллинЗаменить на или добавить макролид. При тяжелой ВП заменить на ЦС III поколения +макролид Атипичные микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella spp.) Амоксициллин/ клавуланат Цефуроксим Присоединить макролидАтипичные микроорганизмы (C.pneumoniae, Legionella spp.) Цефалоспорины III поколения Присоединить макролидАтипичные микроорганизмы (C. pneumoniae, M. pneumoniae, Legionella spp.)

Ведение больных ВП тяжелого течения в условиях стационара (ОИТР) ГруппаПрепараты выбора Альтернативные препараты 4 группа Амоксициллин/ клавуланат в/в + макролид в/в Цефотаксим в/в + макролид в/в Цефтриаксон в/в + макролид в/в Цефепим в/в + макролид в/в Респираторные ФХ (левофлоксацин в/в и др.) Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин в/в, офлоксацин в/в) + цефалоспорины III в/в Рекомендации ВНОП, 2003

Возможности и ограничения антибактериальной терапии ВП Антибиотики Активность в отношении основных возбудителей Активность в отношении «атипичных» возбудителей Биодос- тупность Кратность введения НЯ Пенициллины Вариабельная активность против PRSP, возбудителей, продуцирующих -лактамазы ОтсутствуетНизкая Много- кратное введение Аллер- гические реакции -Лактамы/ ингибиторы -лактамаз Вариабельная активность против PRSP Отсутствует Вариабель- ная Много- кратное введение Гастро- интестиналь- ные явления, аллергичес- кие реакции

Возможности и ограничения антибактериальной терапии ВП Антибиотики Активность в отношении основных возбудителей Активность в отношении «атипичных» возбудителей Биодос- тупность Кратность введения НЯ Макролиды/ азалиды Снижение активности некоторых препаратов против S.pneumoniae, низкая активность против PRSP, H.influenzae Высокая активность Низкая Много- кратное введение (эритро- мицин) Гастро- интестиналь- ные явления, удлинение QT (эритромицин) Тетрациклины Снижение активности против S.pneumoniae Высокая активность Абсорбция при приеме молочных продуктов, антацидов Много- кратное введение (тетрацик- лин) Гастро- интестиналь- ные явления, фотосенсиби- лизация

Возможности и ограничения антибактериальной терапии ВП Антибиотики Активность в отношении основных возбудителей Активность в отношении «атипичных» возбудителей Биодос- тупность Кратность введения НЯ Ко- тримоксазол Снижение активности против S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis ОтсутствуетВысокая 2-кратное введение Кожные, гема- тологические, аллергические реакции

Критерии достаточности антибактериальной терапии ВП Температура ниже 37,5 ºС Температура ниже 37,5 ºС Отсутствие интоксикации Отсутствие интоксикации Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в мин.) Отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в мин.) Отсутствие гнойной мокроты Отсутствие гнойной мокроты Количество лейкоцитов в крови менее 10х10 9 /л, нейтрофилов менее 80%, юных форм менее 6% Количество лейкоцитов в крови менее 10х10 9 /л, нейтрофилов менее 80%, юных форм менее 6% Отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме Отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме

Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (1) Стойкий субфебрилитет Стойкий субфебрилитет Может быть проявлением неинфекционного воспаления, постинфекционной астении (вегетативной дисфункции), медикаментозной лихорадки Может быть проявлением неинфекционного воспаления, постинфекционной астении (вегетативной дисфункции), медикаментозной лихорадки

Сохранение остаточных изменений на R-грамме (инфильтрация, усиление рисунка) Сохранение остаточных изменений на R-грамме (инфильтрация, усиление рисунка) Могут сохраняться в течение 1-2 месяцев после перенесенной ВП Могут сохраняться в течение 1-2 месяцев после перенесенной ВП Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (2)

Сухой кашель Сухой кашель Может сохраняться в течение 1-2 месяцев после перенесенной ВП, особенно у курильщиков, пациентов с ХОБЛ Может сохраняться в течение 1-2 месяцев после перенесенной ВП, особенно у курильщиков, пациентов с ХОБЛ Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (3)

Сохранение хрипов при аускультации Сохранение хрипов при аускультации Могут сохраняться в течение 3- 4 недель и более и отражают естественное течение заболевания (локальный пневмосклероз на месте фокуса воспаления) Могут сохраняться в течение 3- 4 недель и более и отражают естественное течение заболевания (локальный пневмосклероз на месте фокуса воспаления) Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (4)

Увеличение СОЭ Увеличение СОЭ Неспецифический показатель, не является признаком бактериальной инфекции Неспецифический показатель, не является признаком бактериальной инфекции Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (5)

Сохраняющаяся слабость, потливость Сохраняющаяся слабость, потливость Проявления постинфекционной астении Проявления постинфекционной астении Клинические признаки и состояния, не являющиеся показаниями для продолжения антибактериальной терапии или замены антибиотика (6)

Ступенчатая терапия - когда? Т ниже 37.5°С Уменьшение одышки Отсутствие нарушения сознания Положительная динамика других симптомов Нормальное всасывание из ЖКТ Согласие больного

Респираторные инфекции и «популярные» антибиотики Амоксициллин 17 млн. * Амоксициллин 17 млн. * Кларитромицин 8,5 млн. Кларитромицин 8,5 млн. Амоксициллин/клавуланат 8,0 млн. Амоксициллин/клавуланат 8,0 млн. Рокситромицин 7,8 млн. Рокситромицин 7,8 млн. Доксициклин 7,0 млн. Доксициклин 7,0 млн. Левофлоксацин 2,8 млн. Левофлоксацин 2,8 млн. Ципрофлоксацин 2, 6 млн. Ципрофлоксацин 2, 6 млн. *число выписанных рецептов Grassi, 2002 EU, 2001

«Рейтинг» антибиотиков при респираторных инфекциях ВПОбострение ХБСинуситыТонзиллит КларитромицинАмоксициллинДоксициклинАмоксициллин ЛевофлоксацинДоксициклинАмоксициллин Феноксиметил- пенициллин Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат ЦефподоксимАзитромицин РокситромицинЛевофлоксацин Амоксициллин / клавуланат Амоксициллин/ клавуланат IMS, 2002 EU, 2001

ВП: выбор антибиотиков Фторхинолоны -Лактамы, макролиды, тетрациклины Или… или…

Макролиды и азалиды 14-членное кольцо 14-членное кольцо эритромицин, 1952 эритромицин, 1952 рокситромицин, 1987 рокситромицин, 1987 кларитромицин, 1990 кларитромицин, 1990 диритромицин, 1993 диритромицин, членное кольцо мидекамицин, 1980 миокамицин, 1988 джозамицин спирамицин азалиды азитромицин, 1988

Устойчивость к макролидам Небольшая устойчивость между внебольнично приобретенными патогенами. Небольшая устойчивость между внебольнично приобретенными патогенами. Между всеми 14-членными макролидами и азалидами отмечается перекрестная устойчивость в отношении стафилококков, стрептококков (включая S. pneumoniae) и H. influenzae. Между всеми 14-членными макролидами и азалидами отмечается перекрестная устойчивость в отношении стафилококков, стрептококков (включая S. pneumoniae) и H. influenzae. Образование бета-лактамаз не влияет на устойчивость к макролидам. Образование бета-лактамаз не влияет на устойчивость к макролидам. Кларитромицин оказывает эффективное действие на культуры устойчивых к пенициллину пневмококков. Кларитромицин оказывает эффективное действие на культуры устойчивых к пенициллину пневмококков.

Противомикробный спектр действия макролидов грамположительные бактерии грамположительные бактерии грамотрицательные бактерии, кроме Enterobacteriaceae грамотрицательные бактерии, кроме Enterobacteriaceae внутриклеточные патогенные микроорганизмы внутриклеточные патогенные микроорганизмы анаэробы анаэробы

Влияние макролидов на цитохром Р450: Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По степени выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин

Соотношение концентраций (очаг инфекций/сыворотка крови) различных антибиотиков 1.Acar Y.F., Goldstein F.W. In vitro activity against gram-positive and gram-positive bacteria. In: The new macrolides, azalides, streptogramins. Pharmacology and clinical applicates. Ed. New H., Young L., Zinner S., Marcer Dekker Inc, New Yorc 1998, Spiramycin in the treatment of Infections at Children and Adults I.P.Fomina, L.B.Smirnova National Research Centre of Antibiotics 2001 АнтибиотикВеличина соотношения очаг инфекции/сыворотка Амоксициллин0,40,49 Офлоксацин0,160,36 Цефамандол0,390,52 Доксициклин2,3 Амикацин0,5 Тобрамицин0,5 Эритромицин1,75 Спирамицин2,238

Применение Ровамицина в режиме ступенчатой терапии: (по 1,5 млн МЕ 3 раза в день в/в 2-3 дня; далее внутрь по 3 млн МЕ 2 раза в сутки) Длительность лечения: в среднем 12 дней) по поводу острой пневмонии, в том числе «атипичной пневмонии» средней тяжести и тяжелой, А вторы отмечают быструю положительную динамику клинических симптомов заболевания (на 3-й день лечения) В ысокую клиническую и бактериологическую эффективность ( в 90 и 93,4% случаев соответственно) терапии. Отмечено отсутствие повышения активности ферментов печени, как дополнительное преимущество антибиотика Российский опыт применения Ровамицина® при инфекциях нижних дыхательных путей 1.Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Мелихов О.Г. Ровамицин (спирамицин) – макролидный антибиотик для внутривенного введения: опыт лечения пневмонии. Тер архив 1995; 3: 14.

Кларитромицин в сравнении с азитромицином

Кларитромицин в сравнении с амоксициллином/клавуланатом

Кларитромицин в сравнении с эритромицином

Макролиды в сравнении с респираторными фторхинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин) 1. РФХ являются препаратами резерва для лечения внебольничных ИДП, макролиды – препараты выбора (Рекомендации по ведению пациентов с внебольничной пневмонией у взрослых, 2003 г.). 2. РФХ запрещены к использованию у детей младше 12 лет, кларитромицин можно использовать у детей старше 6 месяцев. 3. Спирамицин разрешен при пневмонии у беременных. 4. Высокая стоимость РФХ ограничивает возможности их использования. 5. Частое применение РФХ может привести к их неэффективности при тяжелых, в том числе госпитальных инфекциях, поэтому в более легких случаях оптимально использовать их в качестве препаратов резерва.

1962 г. - открытие налидиксовой кислоты 1986 г. - начало применения норфлоксацина 1978 г. - создание норфоксацина Темафлоксацин* Спарфлоксацин* Моксифлоксацин Первое десятилетие: 1960-е гг. Второе десятилетие: 1970-е гг. Третье десятилетие: 1980-е гг. Четвёртое десятилетие: 1990-е гг. Пятое десятилетие: 2000 г. - настоящее время Пипемидиевая кислота Оксолиниевая кислота Ципрофлоксацин Офлоксацин Грепафлоксацин* Левофлоксацин Тровафлоксацин* Гатифлоксацин Гемифлоксацин Гареноксацин будущее * запрещён к применению Хинолоны: десятилетия создания и клинического применения Emmerson, Jones, 2003

Классификация хинолонов/фторхинолонов ПОКОЛЕНИЕПОКОЛЕНИЕ I Нефторированные хинолоны с ограниченным и показаниями для применения (ИМВП): налидиксовая к-та, оксолиниевая к-та и др. II ФХ с широкими показаниями для применения, но субоптимальной антипневмококковой активностью: ципрофлоксацин, офлоксацин и др. III ФХ с повышенной активностью против Гр+ и атипичных микроорганизмов: левофлоксацин IV ФХ с высокой активностью против Гр+, атипичных и анаэробных микроорганизмов: моксифлоксацин и др. Guidelines of P.Ehrlich Society of Chemotherapy & the GRA, 2000

Механизм устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам Устойчивый штамм Другой человек ФХ в анамнезе ФХ в данный момент

Механизм устойчивости S. pneumoniae к фторхинолонам Частота мутаций 1 на 10 6 –10 9. В паренхиме инфицированного легкого > микроорганизмов.

Эффективность левофлоксацина при ВП Исследование Эффективность, % Авторы клиническая микробиоло- гическая LEV vs. CFT CEF ER I/DOX File et al., 1997 LEV vs. AMO/CLA Carbon et al., 1999 LEVO vs. GAT Sullivan et al., 1999 LEV vs. CLA (sr) Gotfried et al., 2002

Левофлоксацин: эффективность при тяжелой ВП % 89,5 84,9 83, Клиническая эффективность Микробиологическая эффективность Левофлоксацин, n-132 Цефтриаксон + эритромицин, n-137 Kahn et al., 2001

Левофлоксацин при нозокомиальной пневмонии Возбудитель Левофлоксацин, …/…%* Имипенем, …/…%* MSSA66,7/61,968,4/78,9 P.aeruginosa58,8/64,729,4/41,2 E.coli83,3/58,363,6/72,7 K.pneumoniae81,8/45,585,7/42,9 H.influenzae81,3/62,593,3/73/3 S.pneumoniae75,0/75,071,4/57,1 * - микробиологическая/клиническая эффективность Oross et al., 2002

I II III IV ЦЕФАЛОСПОРИНЫ СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ГРАМ ГРАМ + ГРАМ

СПЕКТРДЕЙСТВИЯ Анаэр. Грам + Другие Acinetobacter spp. Aeromonas spp. Alcaligenes spp. Citrobacter spp. Enterobacter spp. (некоторые штаммы резистентны) Escherichia coli Haemophilus ducreyi Haemophilus influenzae Грам Streptococcus Gr. A,B,C,G Strep. pneumoniae Strep viridans, milleri Strep. pyogenes Actinomyces Bacteroides spp. (кр. прод. бета- лактамазы) Borrelia burgdorferi Haemophilus parainfluenzae Klebsiella spp. Moraxella catarrhalis Morganella spp. Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurela multocida Plesiomonas shigelloides Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Pseudomonas aeruginosa (умеренно чув.) Salmonella spp. Serratia spp. Shigella spp. Vibrio spp. Yersinia spp. Staphylococcus aureus (кроме MRSA) Staph. epidermidis (кроме MRSE) Clostridium spp. (кроме Cl. difficile) Fusobacterium spp. (кр. F. mortiferum, F. varium) Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Prevotella melaninogenica (умеренно чув.) ЦЕФТРИАКСОН Strep. bovis Strep. agalactiae

цефтриаксонФАРМАКОКИНЕТИКА имеет 2 равнозначных пути экскреции: почки и печень при почечной или печеночной недостаточности дозировка не требует коррекции

ДОЗИРОВКА И ПРИМЕНЕНИЕ цефтриаксон СПОСОБПРИМЕНЕНИЯ СТАНДАРТНАЯСУТОЧНАЯДОЗА ИНТЕРВАЛ ВВЕДЕНИЯ В/МВ/Винъекция В/В инфузия (30 мин, растворы без Ca++) 24 или 12 часов ВЗРОСЛЫЕ и ДЕТИ (>12 лет или >50 кг) 1-2 г 4 г (вводить по 2 г через 12 часов) МАКСИМАЛЬНАЯСУТОЧНАЯДОЗА

Этиотропность, т.е. знание наиболее частых возбудителей Оценка пациента, его сопутствующих заболеваний и стиля жизни Использование препаратов узкого спектра действия Применение а/б препарата в адекватной дозе Использование антибактериального препарата в течение возможно короткого промежутка времени Назначение экономически приемлемым схем лечения Принципы современной антибактериальной химиотерапии

Dr. Karl Beyer, «Клинический фармаколог должен быть необходим».