Фармакодинамика Основной задачей является выяснение механизма действия БАВ на разных уровнях организации организма: органов, тканей, клеток и белковых комплексов. Основная цель: создание (моделирование структуры) БАВ с необходимым фармакологическим эффектом При этом БАВ должно обладать: 1) Низкой токсичностью 2) Избирательностью, т.е. действие на определенную систему (рецептор, орган) 3) Оптимальными фармакокинетическими параметрами («и входит и выходит, замечательно выходит» Ослик Иа) Химическая структура рецептор физиологические эффекты Рецептор (белковое образование) - химически определенный участок, способный связывать лек. в-во или антигены Белковая молекула – генетически детерминированная, лабильная система, ответственная за узнавание молекулы и адекватный ответ клетки. 1Белянин М.Л.

Физические и химические особенности связывания молекул с рецептором Взаимодействия: Ковалентные - энергия связи более 50 ккал/моль (фосфорилирование ФОВ сери нового фрагмента ферментов холинэстеразы серин-О-Р=О(ОН) 2 не ковалентные 1. Координационные связи (донорно- акцепторные) 2. Ионные 3. Дипольное взаимодействие 4. Водородные связи (5 ккал/моль) 5. Ван-дер-ваальс. Временные диполи 2Белянин М.Л.

Агонисты и антагонисты Агонисты- соединения, взаимодействующие с рецептором и вызывающие соответствующий физиологический эффект (внутренняя активность). А) полные агонисты - мах. физиологический ответ. Б) частичные агонисты – слабый физиологический ответ. Внутренняя активность = эффект/число занятых рецепторов Антагонисты (блокаторы) – вещества, взаимодействующие с рецептором и не вызывающие эффекта. 3Белянин М.Л.

рецептор Взаимодействие БАВ с рецептором ведет к изменению конформации (геометрической структуры) последнего с последующим изменением ферментативной активности, изменением ионной проницаемости мембраны клеток (открытие ионных каналов). Рецепторы могут располагаться в мембранах (интегральные белки) и на их поверхности. Часто рецепторы – это активные центры ферментов. 4Белянин М.Л.

Структура белков первичная структура 5Белянин М.Л.

Организация белковой структуры 2. Вторичная структура локальное упорядочивание фрагмента полипептидной цепи, стабилизированное водородными связями. Ниже приведены самые распространённые типы вторичной структуры белков:водородными связями – α-спирали плотные витки вокруг длинной оси молекулы, один виток составляют 3,6 аминокислотных остатка, и шаг спирали составляет 0,54 нм (так что на один аминокислотный остаток приходится 0,15 нм), спираль стабилизирована водородными связями между H и O пептидных групп, отстоящих друг от друга на 4 звена. Спираль построена исключительно из одного типа стереоизомеров аминокислот (L). Хотя она может быть как левозакрученной, так и правозакрученной, в белках преобладает правозакрученная. Спираль нарушают электростатические взаимодействия глутаминовой кислоты, лизина, аргинина. Расположенные близко друг к другу остатки аспарагина, серина, треонина и лейцина могут стерический мешать образованию спирали, остатки пролина вызывает изгиб цепи и также нарушает α-спирали. α-спиралиглутаминовой кислотылизинааргинина аспарагинасеринатреониналейцинапролина – β-листы (складчатые слои) несколько зигзагообразных полипептидных цепей, в которых водородные связи образуются между относительно удалёнными друг от друга (0,347 нм на аминокислотный остаток в первичной структуре аминокислотами или разными цепями белка, а не близко расположенными, как имеет место в α-спирали. Эти цепи обычно направлены N-концами в противоположные стороны (антипараллельная ориентация). Для образования β-листов важны небольшие размеры боковых групп аминокислот, преобладают обычно глицин и аланин. β-листыскладчатые слоиглициналанин – π-спирали; – спирали; – неупорядоченные фрагменты. 3. Третичная или трёхмерная структура пространственное строение полипептидной цепи (набор пространственных координат составляющих белок атомов). Структурно состоит из элементов вторичной структуры, стабилизированных различными типами взаимодействий, в которых гидрофобные взаимодействия играют важнейшую роль. В стабилизации третичной структуры принимают участие: 3. Третичная или трёхмерная структура атомов гидрофобные взаимодействия – ковалентные связи (между двумя остатками цистеина дисульфидные мостики); ковалентные связицистеинадисульфидные мостики – ионные связи между противоположно заряженными боковыми группами аминокислотных остатков; ионные связи – водородные связи; – гидрофильно-гидрофобные взаимодействия. При взаимодействии с окружающими молекулами воды белковая молекула «стремится» свернуться так, чтобы неполярные боковые группы аминокислот оказались изолированы от водного раствора; на поверхности молекулы оказываются полярные гидрофильные боковые группы. гидрофильно-гидрофобные 4. Четверичная структура (или субъединичная, доменная) взаимное расположение нескольких полипептидных цепей в составе единого белкового комплекса. Белковые молекулы, входящие в состав белка с четвертичной структурой, образуются на рибосомах по отдельности и лишь после окончания синтеза образуют общую надмолекулярную структуру. В состав белка с четвертичной структурой могут входить как идентичные, так и различающиеся полипептидные цепочки. В стабилизации четвертичной структуры принимают участие те же типы взаимодействий, что и в стабилизации третичной. Надмолекулярные белковые комплексы могут состоять из десятков молекул. 4. Четверичная структура доменная 6Белянин М.Л.

Функции белков 1. Регуляторные (гормоны) 2. Защитные белки (антитела) 3. транспортные белки 4. каталитические белки 5. сократительные белки 6. структурные 7. рецепторные 8. питательные и запасные белки 9. токсические (яды змей, пауков) 7Белянин М.Л.

Молекулярная модель антитела с антигеном и фермента уреазы 8Белянин М.Л.

Виды белков Простые и сложные белки. Сложные – липопротеины (белок + липиды), гликопротеиды, фосфопротеиды, хромопротеиды (белок + простетическая группа). Денатурация- изменение пространственной структуры белков 9Белянин М.Л.

Каталитические белки или ферменты Катализируют термодинамически возможные реакции, обладают субстрат специфической активностью. Единица действия (катал) – превращение 1 моль субстрата в 1 сек при 25 0 С. Удельная активность –скорость реакции, рассчитанная на 1 мг белка. Определение ферм. активности проводят при оптимальной температуре и рН (оптимальная ионизация). 10Белянин М.Л.

Типы ферментного катализа Нуклеофильный Электрофильный (металлы с перементной валентностью) Кислотно-основной катализ При образовании комплекса S-E (субстрат- энзим) происходит обмен электронами и протонами. 11Белянин М.Л.

Кинентика ферментативной реакции U=k[E], где [E]-концентрация фермента при избытке субстрата [S] К м -константа Михаэлиса т.е. концентрация субстрата, при котором скорость реакции равна половине максимальной. Все активные центры фермента должны быть заняты субстратом 12Белянин М.Л.

Ингибиторы ферментов Конкурентные – структурно схожие с субстратом соединения. Малоновая кислота ингибитор сукцинатдегидрогеназы. Сульфаниламидные препараты ингибиторы фолатредуктазы, аналоги пара- аминобензойной кислоты Ингибирование снимается избытком субстрата. 13Белянин М.Л.

Неконкурентные – нарушают структуру фермента (тяжелые металлы ) не в области активного центра. Безконкурентные – необратимо дезактивируют активный центр. ФОВ. 14Белянин М.Л.

Активаторы работы ферментов – металлы, входящие в активный центр. Аллостерическая регуляция. Регуляторный центр. Регуляция активности ферментов происходит путем экстенсивного синтеза. Считывание генетической информации с генов, ответственных за синтез данного фермента. Изоферменты - катализируют одну и ту же реакцию, но имеют различные структуры. 15Белянин М.Л.