Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Монотерапия -IFN (24 недели) – УВО от 6% до 12%; Монотерапия -IFN (48 недель) – УВО от 12% до 18%; Монотерапия -IFN (48 недель) – УВО от 12% до 18%; Комбинированная терапия -IFN + RIB (48 недель) – УВО от 38% до 47% Комбинированная терапия -IFN + RIB (48 недель) – УВО от 38% до 47% Комбинированная терапия Рeg IFN + RIB (48 недель) – УВО от 54% до 56% Комбинированная терапия Рeg IFN + RIB (48 недель) – УВО от 54% до 56% ЭТАПЫ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ОПТИМАЛЬНЫЕ СХЕМЫ

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ Начальная вирусологическая нагрузка Генотип Ранняя динамика вирусологической нагрузки Комплексность квазивидов Специфические мутации (C, E2, NS5) Факторы вируса Полиморфизм MHC SNPs (последовательности единичных нуклеотидов) и ISGs (стимулированные интерфероном гены) SNP промотора IFN g SNP IL 28B Факторы хозяина

RVR 16% (90/569) cEVR 42% (240/569) pEVR 22% (128/569) No EVR 20% (111/569) SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111) SVR: 27% (34/128) SVR: 68% (162/240) Peg-IFN α-2a (40KD) 180 g/wk plus ribavirin 1000/1200 mg/day for 48 weeks (n=569) Lee SS & Ferenci P. AVT 2008; 13 (Suppl 1): 9

Продлить до 24 недели HCV+ Неделя Продлить до 12 недели HCV+ HCV+ STOP Рассмотреть 24 недели лечения (уровень HCV RNA,возраст,цирроз) HCV– 24 недели наблюдения Продлить до 48 недели HCV– 24 недели наблюдения Продлить до 72 недели HCV– 24 недели наблюдения Peg-IFN + RBV

Peg-IFN α-2a 180 g/wk plus ribavarin 800 mg/day for 24 weeks: ACCELERATE SVR: 90% (370/410) RVR, HVL**: 42% No RVR: 34% RVR, LVL*: 24% SVR: 49% (105/215) SVR: 94% (141/150) SVR: 88% (229/260) *LVL: IU/mL **HVL: > IU/mL Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340

Продлить до 16 недели HCV+ Неделя Продлить до 12 недели HCV+ HCV+ STOP Рассмотреть16 недель лечения (уровень HCV RNA,возраст,цирроз) HCV– 24 недели наблюдения Продлить до 24 недели HCV– 24 недели наблюдения Продлить до 48 недели ? HCV– 24 недели наблюдения 40 Peg-IFN + RBV

Средний возраст больных 43,88±1,29* лет Индекс массы тела 30,9±0,05* кг/м 2 Средний возраст больных 34,16±1,35 лет. Индекс массы тела 22,4±0,2 кг/м 2

Примечание: * - р

Примечания: * - р

IL-28B открыт в 2003 году Zytogenetics

λ- интерферон Семья цитокинов, открытая посредством вычислительного прогнозирования из геномной последовательности IL29(λ1- интерферон)IL29(λ1- интерферон) IL28A(λ2- интерферон)IL28A(λ2- интерферон) IL28B(λ3- интерферон)IL28B(λ3- интерферон)

IL28B rs ассоциируется с СВО у пациентов европейского происхождения IL28B rs тесно связан с СВО у японских пациентов (отношение шансов~12) IL28B rs ассоциирован с СВО (отношение шансов~2-3) у пациентов европейского и африканского происхождения IL28B rs ассоциируется со спонтанной элиминацией ВГС у пациентов европейского и африканского происхождения (отношение шансов~2-3) Nature Genetics,

Частота аллеля -IL28B rs C Thomas et al., Nature 2009

СВО и частота rs C соответственно рассы Ge et al., Nature 2009

Функциональный механизм IL28B Предшествующие исследования экспрессии гена экспрессия стимулированных интерфероном генов ассоциировалась с СВО Активация эндогенной системы интерферона может препятствовать ответу на терапию, вызывая рефрактерное состояние ИФН сигнального пути

Функциональный механизм IL28B IL28B генотип связан с внутрипеченочной экспрессии стимулированных интерфероном генов IL28B-CC экспрессия стимулированных интерфероном генов СВО

Альфа-интерферон, λ – интерферон и гепатит С Спонтанную элиминацию ВГССпонтанную элиминацию ВГС Ответ на лечения ВГСОтвет на лечения ВГС Генотип IL28B влияет на:

Модель роли полиморфизма IL28B в развитии хронической HCV инфекции Хроническая ВГС - инфекция Индукция ISG Эндогенный α - инф IL28B генотип респондера IL28B генотип нереспондера Низкое ISGВысокое ISG Сильная индукция Il28B Сильная индукция ISG Слабая индукция Il28B Слабая индукция ISG Высокий шанс для вирусного ответа Высокий шанс для отсутствия ответа Активация ИНФ ингибиторного пути Лечение α ИНФом Ингибиция F. Imazeki et al., 2010

п.н. 110 п.н. Определение полиморфизма rs , асоциированного с геном IL28B. Электрофорез в 2% агарном геле продуктов ПЦР, расщепленных рестриктазой Hpy8I: 1, 10 – маркер молекулярной массы ДНК (GeneRuler 50bp DNA Ladder); 2-7 – лица с генотипом C/T; 8,9 – лица с генотипом T/T.

Частота аллелей гена IL-28B в популяции населения Украины (n=85) Мороз Л.В., Лившиц Л.А., Пампуха В.Н., 2010

IL-10 IL-19 IL-20 IL-24 Кластер гена IL-10 локализируется на участке I хромосомы в 2000 Кв в пределах локуса q31-32, который содержит 4 гена:

Полиморфизм IL-10 и исход ХГС генотип IL (-592) АА (OR=2,05; p=0,028) Самоограничивающая инфекция генотип IL-10 (-1082) GG (OR=0,48; p=0,005) Персистирующая инфекция генотип IL-10 (-1082) АА и АТА/АТА и АСС/АСС Гомозиготные гаплотипы Быстрое прогрессирование фиброза Knapp et all., 2003

А/А=6,0 А/С=2,2 С/С=1,0 Средний балл фиброза для генотипа IL составил Не было выявлено отличий в уровнях АЛТ и ВГС-РНК Zaigham Ablas et all., 2005 P=0,020

Определение полиморфизма G>A гена IL-10. Электрофорез в 2%-м агарозном геле продуктов ПЦР, расщепленных рестриктазой EcoNI: 1, 2, 5 – индивиды с генотипом G/A; 3,4 – индивиды с генотипом G/G; 6 – индивиды с генотипом A/A; 7 – маркер молекулярной массы ДНК - 50 b.p. DNA Ladder.

Частота выявления полиморфизма IL-1beta (-511C/T) и IL10 (-1082G/A) у пациентов с ХГС, 1 генотип SNP (-511C/T) гена IL-1beta и SNP(-1082G/A) гена IL10 Здоровые n=92 I группа n=59 II группа n=38 n=38p С/С44 (47,83%)23 (39%)8 (21%)*0,0006 С/Т44 (47,83%)31 (53%)26 (68%)0,07 Т/Т4 (4,34%)5 (8%)4 (11%)0,2175 аллель Т28,26%35%45%0,26 A/A19 (20,65%)13 (22,03%)16 (42,11%)0,1324 A/G56 (60,87%)31 (52,54%)18 (47,37%)0,3437 G/G17 (18,48%)15 (25,4%)4 (10,53%)0,2782 аллель A51,1%48,3%65,8%0,965

IL-28B (rs ) Здоровые – 51,92% ХГС – 28,11% Генотип С/С Генотип С/С – 54,34% Генотип Т/Т – 29,16% СВО IL-10R 1087 Здоровые – 37,15% ХГС – 52,74% Генотип G/G Генотип G/G – 41,26% Генотип А/А – 28,57% СВО Par A. et al., 2010

Ранний вирусологический ответ регистрируется у 60% с ХГС, инфицированных 1 генотипом вируса, при использовании комбинированной противовирусной терапии PegIFN-α2a (Пегасис) и рибавирина (Копегус) Среди больных нон-респондеров преобладали лица в возрасте старше 40 лет (60,71%) и длительностью болезни более 5 лет (69,05%). Кроме того больные нон-респондеры имели индекс массы тела и высокую вирусную нагрузку в 1,3 раза чаще по сравнению с больными респондерами. Клиническое течение ХГС у больных нон-респондеров сопровождался преобладанием желтухи и гепатомегалии по сравнению с группой респондеров (соответственно, на 6,35% и 12,3%), кроме того в 6,4 и 3,9 раза чаще встречались лица с нормальным уровнем АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Повышенные уровни ЛФ и ГГТ в 4 раза чаще выявлялись в группе больных нон-респондеров. Уровень ферритина может быть одним из предикторов эффективности противовирусной терапии Среди больных нон-респондеров было выявлено достоверно большее количество лиц со значительными воспалительными изменениями в печени (89,3%) и выраженным фиброзом (60,7%). На современном этапе лечения ХГС обязательным является исследование RNA –HCV на 4, 12, 24 неделе терапии. Отмечается тенденция к индивидуализации терапии при различных генотипах вируса в зависимости от величины вирусной нагрузки, индекса массы тела, а также генетических особенностей человека.