Клиническая фармакология противотуберкулезных средств

1993 год – ВООЗ: В мире началась эпидемия туберкулеза, которая в большинстве стран вышла из-под контроля и является глобальной угрозой для человечества из-под контроля и является глобальной угрозой для человечества

Украина За гг. заболеваемость на туберкулез возросла на 30 %, становит 42/10000 населенияЗа гг. заболеваемость на туберкулез возросла на 30 %, становит 42/10000 населения Всего – больных, из них 30 тис.– с открытой формойВсего – больных, из них 30 тис.– с открытой формой возростает смертность и становит свыше 14/10000.возростает смертность и становит свыше 14/ Каждый час умирает 1 больной на туберкулезКаждый час умирает 1 больной на туберкулез

Тернопольськая область За гг. заболеваемость возросла на 44 %За гг. заболеваемость возросла на 44 % 58 % – свежие больные58 % – свежие больные 48 % – из запущенными формами48 % – из запущенными формами 25 % – люди до 30 лет25 % – люди до 30 лет

Лечение больных на туберкулез Химиотерапия туберкулостатическими средствамиХимиотерапия туберкулостатическими средствами Гигиенческий режимГигиенческий режим ДиетаДиета ФитотерапияФитотерапия Санаторно-климатическое лечениеСанаторно-климатическое лечение КоллапсотерапияКоллапсотерапия Хирургические методыХирургические методы Другие медикаментыДругие медикаменты

Противотуберкулезные средства Производные ГИНК: изониазид, фтивазид и др.Производные ГИНК: изониазид, фтивазид и др. Антибиотики: рифампицин, рифабутин, стрептомицин, канамицин, флоримицин, капреомицин, циклосеринАнтибиотики: рифампицин, рифабутин, стрептомицин, канамицин, флоримицин, капреомицин, циклосерин Производные пиразинкарбоновой кислоты: пиразинамидПроизводные пиразинкарбоновой кислоты: пиразинамид ЭтамбутолЭтамбутол Тиоурены: тиоацетазон (тибон), солютизонТиоурены: тиоацетазон (тибон), солютизон Производные тиамид-α-этилизоникотиновой кислоты: этионамид, протионамидПроизводные тиамид-α-этилизоникотиновой кислоты: этионамид, протионамид Соли ПАСК: ПАСК-Na и др.Соли ПАСК: ПАСК-Na и др. Комбинированные тубекулостатики:Комбинированные тубекулостатики: рифатер (изониазид + рифампицин + пиразинамид)рифатер (изониазид + рифампицин + пиразинамид) инабутол (изониазид + этамбутол)инабутол (изониазид + этамбутол) инфирицин (рифампицин + изониазид)инфирицин (рифампицин + изониазид)

Классификация Международной асоциации по лечению туберкулеза Противотубер- кулезная активность Препарат Стандартная суточная доза взрослого с масой свыше 50 кг (граммы) Высокая Изониазид Рифампицин Рифабутин0,450,60,45 Средняя Стрептомицин Амикацин Канамицин Пиразинамид Этамбутол Этионамид Протионамид ЦипрофлоксацинОфлоксацин Норфлоксацин 1,01,01,01,5–2,01,2–1,60,5–0,750,5–0,751,00,6–0,80,4–0,8 Низкая Тиоацетазон ПАСК-Na0,1512,0

Чаще всего используемые в клинике средства Изониазид Пиразинамид Рифампицин Стрептомицин Этамбутол

Свойства противотуберкулезного средства – залог высокой эффективности: Хорошее проникновение во все органы и ткани, в т.ч. через ГЭБХорошее проникновение во все органы и ткани, в т.ч. через ГЭБ Влияние на микобактерии, находящиеся внутриклеточноВлияние на микобактерии, находящиеся внутриклеточно Влияние на атипичные формы микобактерийВлияние на атипичные формы микобактерий Влияние на микобактерии, которые находятся в латентной фазе развития (L-формы)Влияние на микобактерии, которые находятся в латентной фазе развития (L-формы)

Изониазид Угнетает синтез миколиевых кислот, которые являются важным компонентом клеточной стенки и фактором кислоторезистентности микобактерийУгнетает синтез миколиевых кислот, которые являются важным компонентом клеточной стенки и фактором кислоторезистентности микобактерий Ингибирует синтез фосфолипидов и повреждает мембраны МБТИнгибирует синтез фосфолипидов и повреждает мембраны МБТ Образует хелатные соединения из двухвалентными катионамиОбразует хелатные соединения из двухвалентными катионами Повреждает образование РНК и ДНКПовреждает образование РНК и ДНК Ингибирует окислительные процессыИнгибирует окислительные процессы Действует на МБТ, которые находятся в состоянии активного размножения, находящиеся внутри- и внеклеточноДействует на МБТ, которые находятся в состоянии активного размножения, находящиеся внутри- и внеклеточно проникает во все органы, ткани, полости, каверныпроникает во все органы, ткани, полости, каверны

Изониазид Внутрь – 0,45-0,9 г 1 раз/сутки (10 мг/кг)Внутрь – 0,45-0,9 г 1 раз/сутки (10 мг/кг) В/в капельно - 0,15-0,18 % растворыВ/в капельно - 0,15-0,18 % растворы Эндобронхиально, промывание полостей, свищи – 5-10%Эндобронхиально, промывание полостей, свищи – 5-10% 100 % биодоступность при применении внутрь100 % биодоступность при применении внутрь

Метаболизм в печенке (ацетилирование) Инактиваторы (ацетиляторы) ГИНК (генетика) МедленныеБыстрые Посля дозы 4 мг/кг ч/з 6 час. > 0,2мкг/мл в крови можна проводить интермитирующюю химиотерапию После дозы 4 мг/кг ч/з 6 час. < 0,8 мкг/мл в крови возростает риск гепатотоксического действия (моноацетилгидразин), интермитирующая терапия не показана

Побочное действие изониазида (производных ГИНК) (5-18 % больных) ЦНС – головная боль, эйфория, бессонница, умопомрачениеЦНС – головная боль, эйфория, бессонница, умопомрачение периферические невриты (производные ГИНК – антивитамины В 6 ), профилактика – 50 мг вит. В 6 каждый деньпериферические невриты (производные ГИНК – антивитамины В 6 ), профилактика – 50 мг вит. В 6 каждый день аллергия (лечение – противогистаминные)аллергия (лечение – противогистаминные) сердце – тахикардия, аритмиисердце – тахикардия, аритмии диспепсические расстройства, стоматитдиспепсические расстройства, стоматит гепатитыгепатиты

Рифампицин бактерицидное действие, широкий спектр действия (стафило-, стрептококки, H. influenzae, Legionella pneumophila, M. leprae и др.)бактерицидное действие, широкий спектр действия (стафило-, стрептококки, H. influenzae, Legionella pneumophila, M. leprae и др.) повреждает синтез белков МБТповреждает синтез белков МБТ действует на внутри- и внеклеточные МБТдействует на внутри- и внеклеточные МБТ проникает во все органы, участки поражения (молекула неионизирована)проникает во все органы, участки поражения (молекула неионизирована) концентрация в органах в 3-4 раза превышает плазменнуюконцентрация в органах в 3-4 раза превышает плазменную

Рифампицин

Рифампицин 0,6 г 1 раз в сутки натощак0,6 г 1 раз в сутки натощак энтеро-гепатическая рециркуляцияэнтеро-гепатическая рециркуляция индуцирует микросомальную ферментную систему печени аутоиндукция возрастание метаболизма рифампицинаиндуцирует микросомальную ферментную систему печени аутоиндукция возрастание метаболизма рифампицина

Побочное действие рифампицина (8-22%) гепатотоксичностьгепатотоксичность имуно-аллергические осложненияимуно-аллергические осложнения –псевдогриппозный синдром –тромбопеническая пурпура –гемолиз –острая почечно-печеночная недостаточность индукция микросомальных ферментов снижение эффективности оральных контрацептивов и др.индукция микросомальных ферментов снижение эффективности оральных контрацептивов и др. диспепсические явления, стоматитыдиспепсические явления, стоматиты окрашивание испражнений в оранжево-красный цветокрашивание испражнений в оранжево-красный цвет

Рифабутин (микобутин) широкий спектр действияширокий спектр действия активность в 10 раз выше, чем рифампицинаактивность в 10 раз выше, чем рифампицина действует на внутри- и внеклеточные МБТдействует на внутри- и внеклеточные МБТ концентрация в органах в 5-10 раз выше, чем в плазме, в нейтрофилах –концентрация в органах в 5-10 раз выше, чем в плазме, в нейтрофилах – в 9 раз, в моноцитах – в 15 раз в 9 раз, в моноцитах – в 15 раз действует на атипичные формы микобактерий (M. avium complex и др.) действует на атипичные формы микобактерий (M. avium complex и др.)

Рифабутин Т 1 / часовТ 1 / часов Внутрь – 0,45 г 1 раз/суткиВнутрь – 0,45 г 1 раз/сутки

Побочное действие рифабутина диспепсические расстройства, гепатит, желтухадиспепсические расстройства, гепатит, желтуха лейко-, тромбоцитопения, анемия (особенно при комбинировании с изониазидом)лейко-, тромбоцитопения, анемия (особенно при комбинировании с изониазидом) артралгия, миалгияартралгия, миалгия аллергические реакции (в т.ч. редко – анафиллактический шок)аллергические реакции (в т.ч. редко – анафиллактический шок) оборотный увеит (поражение сетчатки глаза)оборотный увеит (поражение сетчатки глаза)

Стрептомицин широкий спектр действияширокий спектр действия действует только на МБТ, находящиеся внеклеточнодействует только на МБТ, находящиеся внеклеточно не всасывается в ЖКТне всасывается в ЖКТ концентрация в тканях в раз ниже, чем в кровиконцентрация в тканях в раз ниже, чем в крови не проникает в каверны, очаги, через ГЭБне проникает в каверны, очаги, через ГЭБ

Стрептомицин применяют: в/м (стрептомицина сульфат)в/м (стрептомицина сульфат) эндолюмбально (стрептомицин- хлоркальциевый комплекс)эндолюмбально (стрептомицин- хлоркальциевый комплекс) в полости, свищи, эндобронхиальнов полости, свищи, эндобронхиально 1 г/сутки – свежие формы туберкулеза1 г/сутки – свежие формы туберкулеза

Побочное действие стрептомицина аллергические реакцииаллергические реакции ототоксическое действиеототоксическое действие периферические невритыпериферические невриты нефротоксическое действиенефротоксическое действие

Этамбутол действует на атипичные микобактериидействует на атипичные микобактерии на внутри- и внеклеточные МБТ, которые быстро размножаютсяна внутри- и внеклеточные МБТ, которые быстро размножаются депонируется в эритроцитахдепонируется в эритроцитах проникает во все органы и ткани, в каверныпроникает во все органы и ткани, в каверны

Этамбутол внутрь 1,2-1,6 г 1 раз в суткивнутрь 1,2-1,6 г 1 раз в сутки

Побочное действие этамбутола (1-2 %) ретробульбарный неврит зрительного нерва (нарушение цветового зрения – зеленого, красного, нечеткость) – не призначают детям до 12 летретробульбарный неврит зрительного нерва (нарушение цветового зрения – зеленого, красного, нечеткость) – не призначают детям до 12 лет бронхоспазмбронхоспазм

Этионамид действует на резистентные МБТдействует на резистентные МБТ атипичные МБТатипичные МБТ вне- и внутриклеточные МБТвне- и внутриклеточные МБТ активность возростает в кислой среде казеозных массактивность возростает в кислой среде казеозных масс проникает во все органы и тканипроникает во все органы и ткани

Этионамид внутрь 0,5 –0,75 г/сутки внутрь 0,5 –0,75 г/сутки Побочное действие Побочное действие аллергические реакцииаллергические реакции нарушение функции ЖКТнарушение функции ЖКТ токсические гепатитытоксические гепатиты нейротоксичностьнейротоксичность (ЦНС, периферические невриты) (ЦНС, периферические невриты) эндокринологические расстройства (гинекомастия, меноррагия, импотенция, гипогликемия)эндокринологические расстройства (гинекомастия, меноррагия, импотенция, гипогликемия)

Пиразинамид действует на МБТ, которые находятся в состоянии метаболического спокойствиядействует на МБТ, которые находятся в состоянии метаболического спокойствия на внутри - и внеклеточные МБТна внутри - и внеклеточные МБТ проникает во все органы и тканипроникает во все органы и ткани активность возростает в кислой среде казеозных массактивность возростает в кислой среде казеозных масс

Пиразинамид 1,5-2,0 г внутрь1,5-2,0 г внутрь Особенно при торпидном (вялом) течении туберкулеза, при тяжело доступных и казеозных очагах, в периоде долеченияОсобенно при торпидном (вялом) течении туберкулеза, при тяжело доступных и казеозных очагах, в периоде долечения

Побочное действие пиразинамида гепатотоксичностьгепатотоксичность – ранняя – на 7-й день – поздняя – через 6-8 мес. диспепсические нарушениядиспепсические нарушения артралгии (удерживает в организме мочевую кислоту – пиразинкарбоновая кислота является ее антагонистом)артралгии (удерживает в организме мочевую кислоту – пиразинкарбоновая кислота является ее антагонистом) фотосенсибилизацияфотосенсибилизация

Ципробай (ципрофлоксацин)

Абактал (пефлоксацин)

Нолицин (норфлоксацин)

Другие фторхинолоны ЛомефлоксацинЛомефлоксацин МоксифлоксацинМоксифлоксацин

Стандартные режимы противотуберкулезного лечения за методикой ВООЗ Категория больных Схема лечения Основной курс лечения (месяцы) Впервые выявленный туберкулез органов дыхания (МБТ+), тяжелые распространенные формы (МБТ–) 2-3 месяца - 4 препарата, потом 4-5 месяцев - 2 препарата 6–8 Больные с рецидивом туберкулеза и неэффективно леченные, впервые выявленные больные (МБТ+ в мазке мокроты) 2 месяца - 5 препаратов 3-й месяц - 4 препарата 4-5 мес. - 3 препарата 6–8 Впервые выявленный туберкулез (МБТ-) Сначала - 3 потом - 2 препарата 6 Хронические формы туберкулеза Индивидуальные режимы (в зависимости от чувствительности МБТ) с 5 препаратов 12

Принципы рациональной химиотерапии Своевременное применение химиопрепаратов Своевременное применение химиопрепаратов Применение комбинаций препаратов Применение комбинаций препаратов Длительное лечение Длительное лечение Непрерывное лечение Непрерывное лечение Назначение оптимальных доз Назначение оптимальных доз Выбор способа введения (внутрь, в/в капельно или болюсно, в/м, эндолимфатически, ингаляционно, эндотрахеально, эндоплеврально, интракавернозно) Выбор способа введения (внутрь, в/в капельно или болюсно, в/м, эндолимфатически, ингаляционно, эндотрахеально, эндоплеврально, интракавернозно)

3 основные схемы применения противотуберкулезных препаратов І. Традиционное длительное (непрерывное) лечение І. Традиционное длительное (непрерывное) лечение ІІ. Интермитирующая химиотерапия ІІ. Интермитирующая химиотерапия 3 раза в неделю 1 раз в неделю (ГИНК в медленных ацетиляторов) химиотерапия, которая чередуется (взаимозамена одного препарата в избранной комбинации - ежедневно 3-4 препарата с 5-6 назначенных) раза в неделю меняют ІІІ. Кратковременные курсы непрерывного лечения ІІІ. Кратковременные курсы непрерывного лечения

Проницаемость противотуберкулезных препаратов через ГЭБ Проникают Не проникают ИзониазидРифабутин РифампицинСтрептомицин ЭтамбутолПАСК-Na Этионамид Пиразинамид Фторхинолоны