МЕТАБОЛ И ЗМ Л И П И Д О В: ПЕРЕТРАВЛИВАНИЕ ЛИПИДОВ. ТРАНСПОРТНЫЕ ФОРМЫ ЛИПИДОВ. МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ

Ф И З И ОЛОГ И Ч ЕСКАЯ РОЛЬ Л И П И Д О В Э нергетич еская роль Компонент ы мембран (структурна я роль) предшественники гормон о в (стеро и д о в) Сигнальн ые молекул ы (простагландин ы ) За щитная роль Кофактор ы фермент о в (в и там и н K) Перенос чики э лектрон о в (уб и х и нон) За щ ищают от перепад о в температур

ТРИАЦИЛГЛ И ЦЕРОЛ Ы –ДЕПО Э НЕРГ ИИ Триацилгл и церол ы (ТГ) и гл и коген – дв е основн ые форм ы сохранения э нерг ии ТГ – б о л ее эф фективн ое депо э нерг ии то тому что : (1) О ни сохраняются в безводн о й форм е (2) Жирн ые кислот ы б о ле е в осстановленные чем моносахарид ы

Жирн ые кислот ы и гл и церол – используются к ак топливо орган и змом человека. Жирн ые кислот ы (ЖК) и гл и церол для метабол и ч еских них потреб ностей образуются с триацилгл и церол о в: (1) пищи (2) сохраненных в адипоцитах Для обеспечения жирн ы х кислот, как топ лива для орган и зм а, триацилгл и церол ы должны б ы т ь перетравлен ы

Перетравливание липидов Пищевые липиды : триацилгл и цероли (ТАГ) фосфол и п и д ы холестерол Перетравливание – в тонк.кишечник е. Фермент – панкреатич еская л и паза Л и паза катал и з ирует г и дрол и з в C1 и C3 положен и ях ТАГ образуя свободные жирн ые кислот ы и 2- моноацилгл и церол

Сол и ж елчных кислот необх о д имя для перетравливания л и п и д о в. Синтез ируются в печ ени и з холестерол а. Таурохолева я и гл и кохолева я – на иболее распростаненные ж елчные кислот ы. Амф и патич еские : содержат г и дроф и льн ые и г и дрофобн ые части

ТАГ - водо нерастворимые, а л и паза - водоро астворимая. Перетравливание ТАГ осуществляется на грани л и п и д- вода. Скорость перетравливания за висит от площ ади поверхн ости л ипидных капель. Сол и жирн ы х кислот - амф и патич еские, они д ействуют к ак детергент ы, э мульг ируя л и п и дн ые капл и и увеличивая площ адь поверхн ости л и п и дн ы х капель.

Сол и жирн ы х кислот такж е актив ируют л и пазу. Недостат очное образование солей жирн ы х кислот приводит к стеаторе е.

Фосфол и п и д ы перетравл иваются фосфол и пазами Л и зофосфогл и - церид ы вс асываются в и нтест и нальн ые кл е т ки, г де ре э стериф ициру ются н азад к фосфол и п и д ам. Фосфол и паз ы синтез ируются в п о д желужочной железе. Основна я фосфол и паза – фосфол и паза A 2 ( образование л и зофосфогл и церид о в).

Л и зофосфогл и церид ы мо г уть д ействовать к ак детергент ы и поэ тому при висок о й концентрац ии мо гут р азрушать кл е т очные мембран ы. Л и зофосфогл и церид ы в норм е присут ствуют в кл е т ках в низких концентрац и ях. Яды зм е й содержат фосфол и пазу A 2 и ви зывают л и зис э ритроцит о в

Холестерол пищи Б о льш енство холестерол а пищи находится в свободном (не э териф ицированном ) с ос т оянии Э ф и р ы холестерол а г и дрол и з ир уются в кишечник е э стеразо й Свободный холестерол солюб и л и з ируется м и целами солей ж елчных кислот и абсорб ируется П о сл е абсорбц ии в и нтест и нальн ы х кл е т к ах холестерол реаг ирует с ацил-КоА с образованием э ф и р о в холестерол а.

ВС АСЫВАНИЕ Л И П И Д О В 2-моноацилглцерол ы, жирн ые кислот ы, л и зофосфогл и церол ы, с в ободный холестерол форм ируют м и цел лы с солями ж елчных кислот. Вс асывание л и п и д о в осуществляется пас с ивно й диф ф уз ией.

М и цел ы м и гр ируют к м и кроворсинк ах и л и п и д ы дифунд ир уют в кл е т ки. Сол и ж елчных кислот вс асываются активно и транспорт ир уются к печ е ни через портальну ю вену. Сол и ж ел чн ы х кислот мо г уть циркул ировать через кишечник и печ ень н е с к о льк о раз на день.

Эти л и п и д ы об ъе д иняются с фосфол и п и дами и апопроте и нами с образованием сферич еских части че к л и попроте и н о в Структура: Г и дрофобн ое ядро: Г и дроф и льна я поверхн ость ТРАНСПОРТН ЫЕ ФОРМ Ы Л И П И Д О В ТАГ, холестерол и э ф и р ы холестерол а нер астворимые в вод е и не мо г ут транспорт ироваться в кров и или л и мф е в с в ободном с остоянии

Основн ые клас сы л и попроте и н о в 1.Х и лом и крон ы. 2.Л и попроте и н ы очень низько й плотности 3.Липопротеины пром ежуточной плотности (ЛПЩ). 4.Липопротеины низькой плотности 5. Липопротеины високо й плотности (ЛВЩ).

на и б ольшие л и попроте и н ы ( нм ) синтез ируются в Э Р и нтест и нальн ы х кл е т ках содержат 85 % ТАГ (основна я транспортна я форма пищевых ТАГ). апопроте и н B-48 (aпо B-48) – основний білковий компонент Х и лом и крон ы екзоцитоз Лімфатич- ні судини

Apo B Apo E triacylglycerol cholesteryl esters phospholipids cholesterol Липопротеины очень низкой плотности образуются в печ е н и содержат 50 % ТАГ и 22 % холестерол а два апопроте и н а aпо B-100 и aпo E основн ые транспортн ые форм ы ТАГ, которые синтез ируются в орган и зм е (печ е н и )

Л ипопротины низкой плотности ЛНЩ образуются в кров и и з ЛП П и в печ ени из ЛП П (фермент – печ еночная л и паза) ЛНЩ богаты холестеролом и э ф и рами холестерол а ( близко 50 % холестерол а ) Б е лков ы й компонент - aпo B-100 ЛНЩ – основн о й перенос ч ик холестерол а (транспорт ируют холестерол к перифер ии)

врож д ен н а я болезнь ко гда рецептор ы к ЛН П не синтез ируются (мутац и я) концентрац и я холестерол а в кров и знач ительно увеличивается розвива е тья тяж елый атеросклероз уз елки холестерол а (ксантом ы ) образуются в коже и сухожил иях большинство гомозиготн ы х пац ие нт о в у мирают от и нфаркт а в д е тств е С е мейна я г и перхолестеролем и я atherosclerosis xanthomas

Л ипопротеины высокой плотности образуются в печ ени и част ично в тонком кишечник е содержат большое колличество б е лка (40 %)

Транспортн ые форм ы л и п и д о в

Функц ии холестерол а предшествен ник стеро и дн ы х гормон о в (прогестерон а, тестостерон а, э страд и ол а, кортизол а ) предшественник солей ж ёл чн ы х кислот предшественник витамин а D МЕТАБОЛ И ЗМ ХОЛЕСТЕРОЛ А

Источники холестерол а ди е та Може т синтез иро ват ь ся de novo ( 800 мг/день) - в печ ен и (в основном) - в кишечник е холестерол доставля е тся в кл е т к и липопроте и нами

Синтез холестерол а Три стади и синтез а холестерол а Ацетил CoA (C 2 ) изопентенил пирофосфат (C 5 ) сквален (C 30 ) холестерол (C 27 ) 1. Синтез изопентенил пирофосфат а, 2. Конденсация шести молекул изопентенил пирофосфат а с образованием сквален а 3. Циклизация сквален а и образование холестерол а

Вс е углероды холестерол а п р о ис ходят из цитозольного ацетил CoA (транспорту е тся и з митохондрий цитратно й транспортно й системо й ) A. Стадия 1: Ацетил CoA в изопентенил пирофосфат

Посл е дов атель на я конденсация тр ё х молекул ацетил CoA Дв е молекул ы ацетил CoA конденс иру ются с образованием ацетоацетил CoA. Фермент – тиолаза.

Ацетоацетил CoA реаг ир у ет с ацетил CoA и водо й с образование м 3-гидрокси-3- метилглютарил CoA Фермент: гидроксиметилглютарил CoA синтаза

В цитоплазм е 3-гидрокси-3-метилглютарил CoA восстанавливается к мевалонату. В митохондриях 3- гидрокси-3- метилглютарил CoA расщепляется до ацетил CoA и ацетоацетат а. Фермент: ГМГ-CoA лиаза. Фермент: ГMГ-CoA редуктаза

ГМГ-CoA редуктаза - интегральн ый мембранн ый б е л о к в э ндоплазматич еско м ретикулум е Основна я точка регуляци и синтез а холестерол а Холестерол- снижая статин ы (напри мер, л овастатин) и нгиб ируют ГMГ-CoA редуктазу ГМГ-CoA редуктаза Ловастатин напоминает мевалонат

Мевалонат превращается в 3-изопентенил пирофосфат в трёх последовательных реакциях, которые используют ATФ и декарбоксилирование.

B.Стадия 2: изопентенил пирофосфат в сквален изопентенил пирофосфат изомериз ируе тся в диметилалил пирофосфат.

C. Стадия 3: сквален в холестерол

Ланостерол превр ащается в холестерол

РЕГУЛЯЦ И Я Б И ОСИНТЕЗ А ХОЛЕСТЕРОЛ А Регуляторн ы й фермент - 3-гидрокси-3- метилглютарил CoA редуктаза. Тетрамерн ы й фермент. НАДФН - кофермент

Атеросклероз Хроническое прогрессирующее заболевание, главным проявлением которого является отложение в сосудистых стенках липидных образований (атером), основными биохимическими компонентами которых является холестерол и его эфиры.

Поражает большие сосуды. Одна из основных медицинских проблем ХХ и ХХІ ст. Биохимическая основа - гиперхолестеролемия Уровень холестерола в плазме крови: (

Для здоровых людей ЛНП/ЛВП = 2.5-3/1 В развитии атеросклероза важным является не столько уровень холестерола, сколько его содержание в липопротеинах низкой и высокой плотности, соотношение между этими липопротеинами.

Вступление ацетил CoA в цикл Кребса зависит от наличия оксалоацетата. Концентрация оксалоацетата снижается если углеводы не поступают (голодание) или не метаболизируются (диабет). В норме оксалоацетат образуется из пирувата пируват- карбоксилазой (анаплеротическая реакция). Жиры сгорают в пламени углеводов. КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА

При голодании или диабете активируется глюконеогенез и оксалоацетат используется в этом пути. Жирные кислоты окисляются, образуя избыток ацетил CoA который превращается в кетоновые тела: -Гидроксибутират Ацетоацетат Ацетон Кетоновые тела синтезируются в митохондриях печени и экспортируются к различным органам.

A. Синтез кетоновых тел Две молекулы ацетил СоА конденсируются с образованием ацетоацетил CoA. Фермент – тиолаза.

Ацетоацетил CoA реагирует с ацетил CoA и водой с образованием 3- гидрокси-3- метилглутарил CoA (HMG-CoA) и CoA. Фермент: HMG-CoA синтаза

3-Гидрокси-3- метилглутарил CoA потом расщепляется до ацетил CoA и ацетоацетата. Фермент: HMG-CoA лиаза.

3-Гидроксибутират образуется при восстановлении ацетоацетата 3- гидроксибутират- дегидрогеназой. Ацетоацетат спонтанно декарбоксилируется до ацетона. Запах ацетона может быть обнаружен у больного с высоким уровнем ацетоацетата в крови.

B. Кетоновые тела - основной вид топлива для некоторых тканей Кетоновые тела дифундируют из митохондрий печени в кровь и транспортируются к периферическим тканям. Кетоновые тела - необходимые молекулы в энергетическом метаболизме. Сердечная мышца и кора надпочечников используют ацетоацетат в большей степени, чем глюкозу при физиологических условиях. Мозг утилизирует ацетоацетат при голодании и диабете.

3-Гидроксибутират окисляется с образованием ацетоацетата и НАДН. 3-hydroxybutyrate dehydrogenase

Ацетоацетат активируется перенесением CoA от сукцинил CoA в реакции, которая катализируется специфичной CoA трансферазой. Ацетоацетил CoA расщепляется тиолазой с образованием двух молекул ацетил CoA (вступает в цикл Кребса). CoA трансфераза присутствует во всех тканях кроме печени. Кетоновые тела - водо- растворимые, транспортные формы ацетила

Пищеварение и всасывание белков. Азотистый баланс Азотистый баланс

Пищеварение белков Пищеварение в желудке Ацетилхол и н, г и стам и н и гастрин образуются в ответ на стимуляц и ю едой Нагромождение ацетилхол и н а, г и стам и н а и гастрин а вызывают освобождение желудочного сока. Муцин – всегда секрет ирует ся в желудке HCl - pH ( секретируется пар и етальн ы ми кл е т к ами) Пепсиноген (зимоген, секрет ируе тся основн ы ми кл ек ами) Соляна я кислота: Cо здаёт оптимальн ое pH для пепсин а Денатур ирует б е лки У бива ет б ольшинство бактер и й

Пепсиноген актив ир у е тся ферментом пепсином, который присут ствует в желудке и НСи. Пепсиноген р ас щепл яе тся с образованием пепсин а и пептидного фрагмент а. Пепсин част ично перетравл ивает б е лки, р ас щепл яя пептидн ые св язи, образованные ароматич еск ими ам и нокислотами: Phe, Tyr, Trp

Перетравливание в Duodenum Стимул ированные пищей секретин и холецисток и н ин регул ирую т секрец и ю б и карбонат а и профермент о в трипсиноген а, х и мотрипсиноген а, про эл ластаз ы и прокарбоксипептидаз ы pancreas в duodenum Б и карбонат ы изменяют pH приблиз итель но к 7 интест и нальн ые кл е т к и секрет ируют фермент э нтеропептидазу, которая действует на трипсиноген, р ас щепл яя е го к трипсину

Трипсин превр ащает х и мотрипсиноген в х и мотрипсин, прокарбоксипептидазу в карбоксипептидазу и про эл ластазу в эл ластазу, и трипсиноген а в трипсин. Трипсин, который р ас щепл яет пептидн ые св язи м е ж ду основны ми ам и нокислотами Lys и Arg Х и мотрипсин расщепляет с вязи м е ж ду ароматич еск ими ам и нокислотами Phe, Tyr и Trp Карбоксипептидаза от щепл яет по одн о й ам и нокислот е с С к о нц а пептидно й цепи Ам и нопептидаза секрет ируется в тонком кишечник е и от щеп ляет по одн о й ам и нокислот е с N к о нц а

Б о льш инство б е лк о в по лностью перетравл ивают ся до свобод н ы х ам и нокислот Ам и нокислот ы и иногда коротк ие ол и гопептид ы абсорб иру ются втори ч н ы м активн ы м транспортом Ам и нокислот ы транспорт ир уются кров ь ю к кл е т кам орган и зм а.

Пут и поступлен и я и использовани я ам и нокислот в ткан я х Источники ам и нокислот: 1) вса сывание в кишечник е ; 2) р ас пад б е лк о в; 3) синтез с углевод о в и л и п и д о в. Использование ам и нокислот: 1) для синтез а б е лк о в; 2) для синтез а азот содержащ их со единений (креатин а, пурин о в, хол и н а, п и рим и дин о в); 3) источник энергии; 4) для глюконеогенеза.

ОБОРОТ БЕЛКОВ Оборот белков деградация и ресинтез белков Структурные белки – обычные стабильные (белок хрусталика кристаллин живёт на протяжении всей жизни организма) Регуляторные белки – временные (смена колличества этих белков может быстро изменять скорость метаболических процессов)

ОБЩИЕ ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ Пути использования аминокислот: 1) синтез белков; 2) синтез других азотсодержащих соединений (креатина, пуринов, холина, пиримидина); 3) источник энергии; 4) для глюконеогенеза.

Общие пути обмена аминокислот: Дезаминирование Трансаминирование Декарбоксилирование Основное место обмена аминокислот - печень.

Дезаминирование аминокислот Дезаминирование – отщепление аминогруппы от аминокислоты с образованием аммиака. Четыре типа дезаминирования: - окислительное - восстановительное - гидролитическое - интрамолекулярное

Восстановительное дезаминирование: R-CH(NH 2 )-COOH + 2H + R-CH 2 -COOH + NH 3 аминокислота жирная кислота Гидролитическое дезаминирование R-CH(NH 2 )-COOH + H 2 O R-CH(OH)-COOH + NH 3 аминокислота гидроксикислота Интрамолекулярное дезаминирование : R-CH(NH 2 )-COOH R-CH-CH-COOH + NH 3 аминокислота ненасыщенная жирная кислота

Окислительное дезаминирование L-Глутаматдегидрогеназа играет центральную роль в дезаминировании аминокислот В большинстве организмовв глутамат является единственной аминокислотой, которая имеет активную дегидрогеназу Присутствует в цитозоле и митохондриях печени

Трансаминирование аминокислот Трансаминирование – перенос аминогруппы от -аминокислоты к -кетокислоте (обычно к -кетоглутарату) Ферменты: аминотрансферазы (трансаминазы). -amino acid -keto acid -amino acid

Существуют разные трансаминазы Наиболее распространённые: аланинаминотрансфераза (АлАТ) аланин + -кетоглутарат пируват + глутамат аспартатаминотрансфераза (АсАТ) аспартат + -кетоглутарат оксалоацетат + глутамат Аминотрансферазы переносят -аминогруппы от разных аминокислот на -кетоглутарат с образованием глутамата.Глутамат может быть дезаминированный с образованием NH 4 +

Аспартат + -кетоглутарат оксалоацетат + глутамат

Декарбоксилирование – виделение СО 2 от аминокислот с образованием аминов. Обычно амины имеют високую физиологическую активность (гормоны, нейромедиаторы и др.). амин Фермент: декарбоксилаза Кофермент – пиридоксальфосфат Декарбоксилирование аминокислот

1. Образование физиологически-активных соединий глутаматГама-аминомасляная к-та (ГАМК) ГАМК – медиатор нервной системы гистамин гистидин Гистамин – медиатор воспаления, аллергических реакций.

2. Катаболизм аминокислот во время гниения белков орнитин путресцин лизинкадаверин Ферменты микроорганизмов (в толстом кишечнике) декарбоксилируют аминокислоты с образованием диаминов.

МЕТАБОЛИЗМ БЕЛКОВ: УТИЛИЗАЦИЯ АММИАКА; ЦИКЛ МОЧЕВИНЫ Основные механизмы обмена азота были изучены на голубях

МЕТАБОЛИЗМ АММИАКА Пути образования аммиака 1. Окислительное дезаминирование аминокислот 2. Дезаминирование физиологически активных аминов и азотистых оснований. 3. Всасывание аммиака из кишечника (деградация белков кишечными микроорганизмами приводит к образованию аммиака). 4. Гидролитическое дезаминирование AMФ в мозге (фермент – аденозин дезаминаза)

Аммиак – токсическое соединение для животных и растений (особенно для мозга) Нормальная концентр.: моль/л ( мг/л) Аммиак должен быть удален из организма Высшие животные и люди синтезируют мочевину (экскретируется почками) – уреолитические организмы Птицы, рептилии синтезируют мочевую кислоту Образование мочевины происходит в печени

Из периферических тканей азот транспортируется к печени Два пути транспорта азота из периферических тканей (мышц) к печени: 1. Цикл аланина. Глутамат образуется путём трансаминировання Глутамат не дезаминируется в периферических тканях

Азот переносится к пирувату с образованием аланина, который освобождается в кровь. Печень захватывает аланин и превращает его назад к пирувату трансаминированием. Глутамат, образованный в печени, дезаминируется и аммиак утилизируется в цикле мочевины.

2. Азот может транспортироваться как глутамин. Глутаминсинтетаза катализирует синтез глутамина из глутамата и NH 4 + в ATФ- зависимой реакции

Цикл моче вин ы – цикл и ч еск ий путь синтез а мо ч е вин ы ( открыл H.Krebs) ЦИКЛ МОЧЕ ВИН Ы Источник ом атом о в азот а в молекул е мо ч е вин ы являются : - аспартат; - NH 4 +. Атом карбона п р о ис ходит и з CO 2.

Свободный ам ми ак соединяется с диоксидом углерода с образование м карбомо и лфосфат а Реакц и я проходит в матрикс е м и тохондр и й печ е ни Фермент: карбомо и лфосфатсинтетаза (20 % б е лка м и тохондр и ального матри к с а )

Карбомо и лфосфат отдает карбомо и лову ю груп п у орн и тин а Продукт - цитрул ли н Э нзим: орн и тинкарбомо и лтрансфераза Реакц и я протекает в матрикс е м и тохондр и й Цитрул ли н оставляет матрикс и проходит в цитозоль

В цитозол е цитрул ли н в присут ствии ATФ реаг ирует с аспартатом с образование м арг и н и носукцинат а Фермент: арг и н и носукцинатсинтетаза

Aрг и н и носукцинат р асщепляется до свобод ного арг и н и н а и фумарат а Фермент: арг и н и носукцинатл и аза Фумарат вступа ет в цикл трикарбонов ы х кислот

Арг и н и н г и дрол и з ирует ся с образование м мо ч е вин ы и орн и тин а Фермент: арг и наза (присут ствует только в печени ) Орн и тин транспорт ируе тся назад в м и тохондр и ю чтоб на чат ь следующ ий цикл Мо ч е вина э кскрет ируе тся (приблиз итель но 40 г в сутки )

ВРОЖ ДЁННЫЕ БОЛЕЗНИ И МЕТАБОЛ И ЗМ А АМ И НОКИСЛОТ Алкаптонурия – врож дённое нарушение метаболизм а тирозин а, обусловленное отсутствием гомогентизатоксидаз ы. гомогентизинова я кислота ак к умул ируе тся и э кскрет ируе тся мочёй приобретает ч ё рн ый цвет на воздухе У д е тей: моча на пел ёнк ках темн еет У взрослы х: потемн ение у шей темн ые пя тна на склер е и рогивц е артрит ы

Болезнь кленового сироп а – р асстройства окис литель ного декарбоксил иро вання - кетокислот, образованы х и з валин а, изолейцин а, и лейцин а, дефект дегидрогеназ ы р азветвлённых цепей. Уровень аминокислот з разветвлённой цепью и -кетокислот знач итель но п о в ышается к ак в крови так и в печ е ни. Мо ча с запах ом кленового сироп а Ранни е симптом ы : летаргия кетоацидоз потеря сознания, ком а и смерт ь

Фенилкетонурия дефицит фенилаланингидроксилаз ы Фенилаланин превр ащает ся в фенилпируват. Нарушение ми е лин ирования нерв о в Маса мозку ниже норм ы. Умственное и физич еско е отставание. Диагностич еские критери и : у р о вень фенилаланин а в крови FeCl 3 тест проб ы ДНК (пренатально)