Бактериальная резистентность: клинико-экономическое значение Ю.Б. Белоусов член-корреспондент РАМН, профессор С.К. Зырянов профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ г. Москва,

Антибиотики в современной медицине Антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в различных областях медицины – до 70% от объема назначений лекарств в стационаре. Затраты на антибиотики составляют в среднем % всех расходов на лекарственные средства, закупаемых многопрофильной больницей. По расходам на лечение инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2007

Нозокомиальные инфекции – клиническая значимость проблемы (1) У 5% госпитализированных пациентов развивается нозокомиальная инфекция Jarvis W.R. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: США – 2 млн. случаев ежегодно, летальных исходов Platt R. et al. Infectious Diseases 2 nd edn pp Великобритания – случаев ежегодно, летальных исходов Plowman R. et al. Hosp Infect 2001; 47:

Нозокомиальные инфекции – клиническая значимость проблемы (2) Развитие нозокомиальной инфекции сопровождается удлинением срока госпитализации в среднем на 10 дней ЛокализацияУдлинение сроков госпитализации, дни Инфекции мочевых путей1-4 Инфекция раневой поверхности7-8,2 Бактериемия7-21 Пневмония6,8-30 Jarvis W.R. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:

Нозокомиальные инфекции – клиническая значимость проблемы (3) Частота развития нозокомиальных инфекций в ОРИТ в 3-5 раз выше, чем в остальных отделениях стационара, и составляет 13-42% Пациенты с сепсисом составляют 17,4% от всех больных, прошедших через интенсивный этап лечения, при этом в 63,2% случаев он являлся осложнением госпитальных инфекций Инфекции являются причиной примерно 50% летальных исходов в ОРИТ Angus D.C. et al. Crit. Care Med. 2001; 29(7): Sanchez-Velazquez L.D. et al. Arch Med Research 2006; 37: P

Нозокомиальные инфекции – экономическая значимость проблемы США – дополнительные затраты составляют 4 млрд. долларов ежегодно Великобритания – 930 млн. фунтов стерлингов ежегодно Yalcin A.N. Indian J Med Sci 2003; 57: 450 Дополнительные затраты в связи с развитием госпитальной инфекции составляют 651 доллар США на 1 день пребывания пациента в профильном отделении и 1780 долларов США на 1 день пребывания пациента в ОРИТ Sanchez-Velazquez L.D. et al. Arch Med Research 2006; 37: P

Резистентность: клинические и экономические исходы MRSA-бактериемия (в сравнении с MSSA): увеличение длительности госпитализации в 1.3 раза и расходов на лечение в 1.4 раза Cosgrove S.E. et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2005; 26: MRSA-раневая инфекция (в сравнении с MSSA): увеличение 90- дневной послеоперационной летальности в 3.4 раза и расходов на $ Engermann J.J. et al. Clin Inf Dis 2003; 36: VRE – инфекция : увеличение летальности в 2.1 раза, длительности госпитализации в 1.73 раза, расходов ЛПУ в 1.4 раза Carmeli Y. et al. Arch Intern Med 2002; 162: Enterobacter (резистентность к ЦС III): увеличение летальности в 5,02 раза, длительности госпитализации в 1,5 раза, расходов ЛПУ в 1,5 раза Cosgrove S.E. et al. Arch Intern Med 2002; 162:

Резистентность Ps. aeruginosa: клиническая и экономическая значимость (489 пациентов, 29% - исходная резистентность к цефтазидиму, ципрофлоксацину, имипенему, пиперациллину, 6% - развитие резистентности в ходе лечения) ИсходПациенты с исходной резистентностью Пациенты с развившейся резистентностью RRp p Смерть Длительность госпитализации

Почему появление резистентности изменяет исходы? ! Нет доказательств, что MR повышает вирулентность! Naimi T.S. et al. JAMA 2003; 290: ! Нет доказательств, что VR повышает вирулентность ! Bjorkman J. et al. Drug Resist Update 2000; 32: ???? Невысокая эффективность АБТ Высокая токсичность АБП Неадекватный выбор антибиотика Неадекватное дозирование АБП Отсроченность назначения АБП Несвоевременная хирургическая активность Cosgrove S.E. Antimicrob Res Pat Outcome 2006; 42: S82-S89

Неадекватный выбор АБП: глобальная проблема Турция: 43% всех назначенных АБП выбраны неправильно, в связи с чем ежедневные затраты госпиталя возросли на 996 $ Etiler BN et al Turk. J. Hosp. Infect. 4, (2000) Нидерланды: 37,4% всех назначений АБП не соответствовали рекомендациям Willemsen I Antimicrob. Agents Chemother. 51(3), (2007) Россия: Соответствие стартовой АБТ национальным и международным рекомендациям по лечению сепсиса не превышало 50%, а при нозокомиальном сепсисе – 28,6% (в Тюмени – 22,2%, Барнауле – 49,1%, Краснодаре – 50%, Уфе – 8,1%, Екатеринбурге – 33,2%, Перми – 2,6%) Руднов В.А с соавт. КМАХ, 2003, 2, том 5

Неадекватный и отсроченный выбор АБП: значение Отсроченное назначение АБП: независимый фактор риска летального исхода (OR 3.8; p=0.01) увеличение длительности госпитализации при бактериемии в 1,4 раза (р=0.05) Неадекватный выбор АБП: Повышение риска летального исхода в 4.5 раза при инфицировании БЛРС K. pneumoniae Cosgrove S.E. Antimicrob Res Pat Outcome 2006; 42: S82-S89

Исходы неадекватной стартовой антибактериальной терапии Повышение смертности пациентов с тяжелыми инфекциями в 1,5-3 раза 1 Увеличение длительности назначения в/в антибиотиков на 5-7 дней 2 Увеличение длительности госпитализации на 4-5 дней 2 1 – Козлов Р.С. и соавт. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? 2 – Показано для использования антибиотиков, неэффективные против MRSA при терапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Kosinski M.A. et al. Update on the treatment of diabetic foot infections. Clin Podiatr Med Surg. 2007; 24 (3):

Современные принципы лечения жизнеугрожающих инфекций Незамедлительное назначение антимикробной терапии после установления инфекции В качестве стартовой терапии – применение монотерапии или комбинации АМП, активных в отношении наиболее вероятных возбудителей с учетом антибиотикорезистентности Экономические последствия неадекватной антибактериальной терапии Клинические последствия неадекватной антибактериальной терапии

Факторы риска мультирезистентной флоры при ВАП предшествующая АБТ в течение 90 дней до ВАП позднее развитие ВАП (через 5 дней после госпитализации ) Diaz E. et al.

Эмпирический выбор АБТ при лечении ВАП Diaz E. et al.

Эмпирический выбор АБТ при лечении сепсиса

Чувствительность нозокомиальных штаммов представителей Enterobacteriaceae spp. в России БЛРС-продуценты г.г., %2003 г., % K. pneumoniae60,284,3 E. coli15,854,7 P. mirabilis18,960,9 Эйдельштейн М.В., Страчунский Л.С. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2005; 7: «… именно карбапенемы могут рассматриваться как адекватные препараты для антибактериальной терапии при выделении БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий, а также для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в стационарах России.»

Карбапенемы Карбапенемы широкого спектра с активностью, включающей ГОНФБ (имипенем, меропенем, дорипенем) Карбапенемы широкого спектра с ограниченной активностью в отношении ГОНФБ (эртапенем)

мы не должны ограничиваться только сравнением цены на лекарственные препараты. Инновационное лекарство Старое лекарство BENEFIT Инновационное лекарство Старое лекарство ** * Все затраты (лекарства, госпитализация, затраты мед. персонала, диагностика, …)

Фармакоэкономика имипенема годТип инфекцииПрепараты сравнения Результат 1992ИНДП, НИ, ИМПКлиндамицин+ АГ Более низкая стоимость лечения 1 больного имипенемом (507$ vs 813$) 1996Нозокомиальная пневмония Различные АББолее низкая по сравнению с другими АБ стоимость терапии имипенемом (5469 DM vs 9334 DM) 1997Инфекции у пациентов с синдромом диабетической стопы Ампициллин/ сульбактам Более высокая стоимость терапии имипенемом 2001ИАИПиперациллин/ сульбактам Более высокий показатель стоимость/эффективность при лечении имипенемом (11390 DM vs 7881 DM) И.Г. Березняков КМАХ, 2003, Т. 5, 2

Имипенем vs Меропенем: проблема выбора (мета-анализ 27 РКИ) Использование меропенема сопровождается: Статистически значимой более высокой клинической эффективностью (RR 1.04, 95% CI ) Статистически значимой более высокой бактериологической эффективностью (RR 1.05, 95% CI ) Статистически значимой меньшей частотой развития НПР (RR 0.87, 95% CI ) Статистически незначимым снижением летальности (RR 0.98, 95% CI ) Edwards S.J. et al. Curr Med Res Opinion 2005; 21, 5:

Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (АСЭТ) 135 пациентов с нозокомиальной инфекцией, 2 схемы АБТ нозокомиальных инфекций в ОРИТ: меропенем (1,5- 3,0/сут) и комбинация β-лактамов и фторхинолонов с АГ и/или метронидазолом КритерийМеронемСтандартная терапия Клиническая эффективность, %80,646,6 Частота эрадикации возбудителей, %89,688,1 Вероятность выздоровления, RR1,73-1,941,0 Эрадикация Ps. aeruginosa, %88,040,0 Эрадикация E. coli, %10046,7 Эрадикация Acinetobacter spp., %90,940,0 Адекватность терапии, %91,133,9 Все приведенные различия статистически достоверны С.В. Яковлев, В.Б. Белобородов, С.В. Сидоренко и др. Клин. фармакол. тер., 2005, 15 (2), С. 1-8

Средняя стоимость суточной терапии Меронемом СД, гЧисло больных (n=62) доляСтоимость дозировки, руб. Стоимость дозировки с учетом доли больных, руб. Средняя стоимость суточной терапии М (+ванкоми цин), руб. 1,5210,342334,63790, ,103112,84301, ,564669,262635,87 +ванкомиц ин 90,15579,243811,96 Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6 СЕА стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии тяжелых нозокомиальных инфекций

Средняя стоимость основной терапии в сутки в группе стандартной АБТ СД, гЧисло больных (n=73) доляСтоимость дозировки, руб. Стоимость дозировки с учетом доли больных, руб. Средняя стоимость суточной терапии, руб. ЦС III + метронидазол (4; 1,5) 270,371739,66643, ,00 Цефепим + метронидазол (6; 1,5) 150,214107,57844,02 АМО/КК 3,6 50,07515,8835,33 Цефоперазон/сульбакт ам 6 40,05824,4645,18 ФХ + метронидазол 1,6; 1,5 220,301003,49302,42 + ванкомицин 70,101158,48111,09 Смена режима 290,40-- Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6 СЕА стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии тяжелых нозокомиальных инфекций

Средняя стоимость пребывания пациента в ОРИТ ГруппыПребывание в ОРИТ, сут. Стоимость пребывания в ОРИТ в сут, руб. Средняя стоимость пребывания Меронем11,102088, Стандартная АБТ16,302088, Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6

Средняя стоимость дополнительной АБТ в подгруппе APACHE II баллов Средняя суточная стоимость дополнительной АБТ, руб. 3455,93 Средняя продолжительность дополнительной АБТ, сут. 9,63 Стоимость курса дополнительной АБТ для 1 больного, руб ,28 Средняя стоимость дополнительной АБТ (назначалась в 37% случаев), руб Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6

Средняя стоимость дополнительной АБТ в подгруппе APACHE II баллов Средняя суточная стоимость дополнительной АБТ, руб. 2474,88 Средняя продолжительность дополнительной АБТ, сут. 23,31 Стоимость курса дополнительной АБТ для 1 больного, руб ,83 Средняя стоимость дополнительной АБТ (назначалась в 43% случаев), руб Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6

Фармакоэкономика меропенема CER меронем = / 0,806 = руб./ 1 случай эффективной терапии CER стандарт АБТ = / 0,466 = руб/ 1 случай эффективной терапии Р.И. Ягудина и соавт., РМЖ, 2006; Т. 14, 21: С. 1-6

Фармакоэкономика эртапенема Назначение эртапенема в качестве эмпирической терапии снижает длительность пребывания пациента в стационаре Использование эртапенема снижает стоимость ухода, повышает комплаентность и снижает риск развития нозокомиальных инфекций Р.С. Козлов, А.А. Никулин КМАХ, 2009, Т. 11, 1

Фармакоэкономика дорипенема Проявляет высокую природную активность в отношении большинства микроорганизмов – Грам(+): = имипенему – Грам(-): = меропенему Walsh F. Drugs 2007;67(7): Доказана фармакоэкономическая эффективность дорипенема в отношении терапии ВАП Ю.Б.Белоусов, В.В,Омельяновский, Д.Ю.Белоусов. Качественная клиническая практика 3, 2008 г,- с.85-89

? Какой карбапенем выбрать ???? Для решения вопроса о сравнительной фармакоэкономической приемлемости применения различных карбапенемов необходимы проспективные сравнительные исследования Как сделать выбор ?