ЛФ для глаз Особенности экстемпорального изготовления жидкие мягкиетвердые Средства местной терапии каплирастворымазипленкикапсулыпримочки
ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛАЗНЫХ ЛФ. «…среди органов чувств человека самым драгоценным является орган зрения». офтальмолог ак. В.П.Филатов ( ) 90 % информации человек получает с помощью зрения. Факторы защиты глаза от инфекции: В слезной жидкости здорового глаза содержится лизоцим (бактерицид), при заболеваниях и травмах содержание его снижается. При повреждениях эпителия роговой оболочки, при попадании, микроорганизмы, могут вызывая тяжелые заболевания Слизистая глаза - самая чувствительная из всех слизистых организма: резко реагирует на внешние раздражители механические включения, несоответствие осмотического давления и значения рН ЛП осмотическому давлению и значению рН слезной жидкости. при изготовлении глазных ЛФ учитывают: анатомические, физиологические и биохимические особенности глаза факторы, влияющие на терапевтическую активность группы ЛФ.
Глазные капли ( ГК) характеристика Глазные капли жидкая ЛФ, предназначенная для инстилляции в глаз, представляют собой водные или масляные растворы или тонкие взвеси ЛВ. «-» 1. нестерильность, 2. нестойкость, 3. дискомфорт при использовании, 4. короткий срок терапевтического действия, 5. нерациональная упаковка общая статья ГФ X «Guttae ophthalmicae» в глазной практике применяют около 80 ЛВ, + их разнообразные сочетания. в составе ГК : витаминны (кислота аскорбиновая, тиамина бромид, рибофлавин), антибиотики (бензилпенициллин, левомицетин, неомицин и др.), антисептики (цинка сульфат, кислота борная, сульфацил- натрий), соли алкалоидов (атропина сульфат, пилокарпина г/х и др.). стероиды (кортизон, гидрокортизон и др.), cуспензии промышленного производства (размер частиц 1012 мкм (как для инъекций), что безопасно для глаза).
требования, предъявляемые к ГК: стерильность, отсутствие механических включений, комфортность (изотоничность, изогидричность), химическая стабильность, пролонгированное действие.
Обеспечение стерильности Изготовление в асептических условиях Стерилизация Введение консервантов поражения глаза (слепота) особенно опасны синегнойная палочка и золотистый стафилококк – нестойкость ГК при хранении. видимые признаки микробной контаминации - муть, плесень, осадок Проверка стерильности ГК, изготовляемых в аптеках - СЭС. Консерванты препятствуют росту и размножению микроорганизмов, попавших в ГК в процессе использования, и способствуют сохранению их стерильности в течение всего времени применения. консерванты: хлорбутанола гидрат (0,5 %), спирт бензиловый (0,9 %), сложные эфиры параоксибензойной кислоты (нипагин и нипазол 0,2 %), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, 0,01 %), кислота сорбиновая (0,05 - 0,2%).
Стерилизация ГК Способ стерилизации ГК зависит от устойчивости ЛВ в растворах к температуре Термическая стерилизация при С 8-12 мин или при С 30 мин без стабилизаторов. Растворы амидопирина, атропина сульфата, HBO 3, дикаина,KI, CaCl 2, NaCl, кислоты никотиновой, пилокарпина г/х, прозерина, рибофлавина, сульфопиридазин-Na, фурацилина, ZnSO 4, эфедрина г/х, (рибофлавин + кислота аскорбиновая и глюкоза) и др. Термическая стерилизация с добавлением стабилизаторов см. «Обеспечение химической стабильности глазных капель». Стерилизующая фильтрация бензилпенициллин, стрептомицина с-т, колларгол, протаргол, резорцин и др. – Одновременно с розливом !!!!
Обеспечение отсутствия механических включений фильтрование через стеклянные ( 3), бумажные или мембранные фильтры с одновременной стерилизацией.. Если выписаны ГК объемом мл, то раствор готовят в половинном количестве растворителя, фильтруют через промытый фильтр и смывают его оставшимся количеством растворителя. точность концентрации зависит от точности отвешивания ЛВ, если меньше 0,05 г: использование концентрированных растворов. (те же требования к качеству) изготовление раствора большего объема. Для изготовления глазных капель используют ВАЗ концентраты : 0,02 % раствор рибофлавина, 4 % раствор кислоты борной, 2 % раствор цинка сульфата, 2 % или 10 % раствор кислоты аскорбиновой и др. Перечень концентратов и сроки их хранения указаны в МУ и приказах 214,308. Качество! - изменившиеся растворы к использованию не допускаются.
Обеспечение комфортности « дискомфорт» обусловлен: несоответствием осмотического давления (Росм.) слезной жидкости несоответствием значения рН ГК слезной жидкости. 4,5 – 9,0 рН слез.жидкости = рН плаз.крови = рН р-ра NaCl (0,9 %)= 7,4 Р осм. ГК = Р осм. раствора NaCl от 0,7 % до 1,4 %. Выписывают: изотонические, гипо- и гипертонические ГК. гипертонические ГК оказывают более быстрое, антимикробное действие, но плохо переносятся больными, особенно детьми. если выписаны гипотонические ГК, их «доводят» до изотонических.
Обеспечение химической стабильности Аналогично инъекционным растворам, с учетом обеспечения комфортности. Основные способы стабилизации ГК: регулирование рН буферные растворители растворов солей слабых оснований и сильных кислот в качестве буферного растворителя широко применялась кислота борная в концентрации 1,92% (рН 5,0). введение в состав растворов (содержащих легкоокисляющиеся вещества) антиоксидантов. натрия сульфит, натрия метабисульфит, трилон Б и др.. 30 % раствор сульфацил-Na по промышленной прописи Сульфацил-натрия 300 г*Упаковка: флаконы под обкатку Натрия метабисульфит 5 гСтерилизация: 100 °С 30 мин Раствор едкого натра 1 г до рН 7,78,0 Срок годности: 18 мес Воды для инъекций до 1 л
Сульфацил-Na 100 г, 200 г, 300 г Na 2 S 2 O 3 1,5 г, Раствор HCl 1 н. 3,5 мл рН 7,5-8,5 Воды очищенной до 1 л Упаковка: флаконы под обкатку стерилизация: 120 °С - 8 мин Срок годности: 1 мес Фетанол 3 % 1 % пилокарпина г-х - 1 % Na метабисульфит 0,5% Нипагин 0,07% Нипазол 0,03% Боратно-ацетатный буфер до 100% рН 6,05 без термической стерилизации. срок хранения 18 мес. Витаминные 1 2 рибофлавин 0,02 0,02 к-та аскорбиновая 0,2 - KI - 2,0 глюкоза 2,0 2,0 трилон Б 0,03 0,03 Na метабисульфит 0,1 - вода для инъекций или поливинол 1,5% или до 100,0 метилцеллюлоза 1 % срок хранения: 1) 3 мес при 20 0 C, 6 мес при 4 °С. 2) 3 года клофелин 0,125%; 0,25%; 0,5 % пилокарпина г/х 1 %. цитилпиридиния хлорид 0,01 % Вода для инъекций до 100% Упаковка: флаконы под обкатку стерилизация: 120 °С - 8 мин Срок годности: 18 мес.
Обеспечение пролонгирования действия Слезная жидкость быстро вымывает раствор ЛВ (15-20 мин) короткий период терапевтического действия частые инстилляци и неудобно для больных и мед.персонала опасность для глаза гипотензивный эффект 2% водного раствора пилокарпина г/х при глаукоме до 2 ч, введение ГК до 6 раз в сутки - резкие колебания в/глазного давления - вторичное инфицирование. Добавление 2 % NaКМЦ введение до 3 раз в сутки
в конце Х1Х начале ХХ века применяли: таблетки (oculents), - введение в конъюнктивальный мешок. полупроницаемые капсулы из папиросной бумаги, пропитанной коллодием, желатиновые диски, желатинно-глицериновые диски (так называемые ламеллы) (lamellae). «+» продолжительное действие «-» плохая растворимость в слезной жидкости. Глазные лекарственные пленки (ГЛП) на биорастворимой основе.
Способ пролонгирования ГК: включение в состав вязких растворителей, замедляющих вымывание ЛВ из конъюнктивального мешка ранее использовали масла (рафинированное подсолнечное, персиковое, абрикосовое, рыбий жир), камедь абрикосовую, трагакант синтетические г/фильные ВМС: МЦ (0,5-2 %), поливинол (1,5 %), микробный п/cахарид аубазидан (0,1-0,3 %), полиглюкин «+» не раздражают слизистую, ускоряют эпителизацию поврежденной роговицы, совместимы со многими ЛВ, консервантами, близкие слезной жидкости показатели преломления. Механизм пролонгации - медленное и полное всасывание ЛВ через роговицу за счет увеличения времени нахождения ЛВ в конъюнктивальном мешке,.
Упаковка и укупорка Требования: обеспечение стерильности удобство для использования Флаконы 510 мл, резиновые пробки, с металлическими колпачками. «-» при многократном использовании микробная контаминация. Тюбик-капельница Стандартная пипетка – точное и легкое дозирование ЛП
Пример изготовления ГК растворением ЛВ Rp.:Solutionis Atropini sulfatis 1 % 10 ml D. S. По 2 капли 2 раза в день в левый глаз В НД состав раствора: атропина сульфата 0,1 г, натрия хлорида 0,08 г, воды для инъекций 10 мл Стерилизация: 100 °С - 30 мин; Хранение: по списку А; срок годности: при t 3-5 °С 30 сут
В асептических условиях в стерильной подставке растворяют 0,1 г атропина сульфата и 0,08 г NaCl в приблизительно 5 мл воды для инъекций. Раствор фильтруют через предварительно промытый бумажный фильтр (или стерильный стеклянный фильтр с размерами пор мкм) в стерильный флакон нейтрального стекла, через тот же фильтр фильтруют оставшееся количество воды. Контроль: подлинность, количественное содержание атропина сульфата и NaCl, отсутствие механических включений. Укупорка: пробка под обкатку алюминиевым колпачком, маркировка и стерилизация Контроль качества после стерилизации: отсутствие механических включений, Оформление к отпуску: этикетка розового цвета, «Обращаться осторожно». Опечатывают, выписывают сигнатуру.
Пример приготовления ГК из концентрированных растворов Rp.: Riboflavini 0,001 Acidi ascorbinici 0,02 Kalii iodidi 0,3 Solutionis acidi borici 2 % 10 ml M. D. S. По 2 капли З раза в день в оба глаза На данную пропись НД нет. Расчет свидетельствует о том, что за счет выписанных количеств калия йодида и кислоты борной раствор является гипертоническим. Все ингредиенты имеются в виде стерильных концентрированных растворов. В стерильный флакон отмеривают 3,3 мл воды дистиллированной, 5 мл 0,02 % раствора рибофлавина в комбинации с 4 % раствором кислоты борной, 0,2 мл 10% раствора кислоты аскорбиновой, 1,5 мл 20 % раствора калия йодида. Раствор контролируют на отсутствие механических включений. Флакон укупоривают и оформляют этикеткой.
Пример ВАЗ ГК Rp.: Riboflavini 0,002 Solutionis Citrali 0,01 % 10 ml В соответствии с НД, раствор на 10 флаконов готовят следующим образом. 0,02 г рибофлавина и 0,9 г NaCl растворяют в 99 мл горячей воды для инъекций. Раствор фильтруют и стерилизуют. После охлаждения раствора к нему в асептических условиях добавляют 1 мл 1 % раствора цитраля спиртового. Срок годности: 2 сут при температуре не выше 25 °С, 5 сут при температуре 35°С. малый срок годности ГК, т.к. цитраль сорбируется резиновой пробкой, если пробка полиэтиленовая, то срок годности 30 сут в холодильнике.
ГЛАЗНЫЕ РАСТВОРЫ примочки ирригационные растворы (для орошения в офтальмо- хирургии), растворы для очистки, дезинфекции и хранения мягких контактных линз. Требования: Растворы должны быть стерильны, стабильны, не содержать механических включений. Примочки и ирригационные растворы должны быть изотоничны. В форме глазной примочки растворы : фурацилина, NaHCO 3, HBO 3, этакридина лактата и др. При химических ожогах глаз - стабильный стерильный фосфатный буферный растворитель (рН 7,2). для обработки и хранения контактных линз: антисептики, неионогенные ПАВ, поливинол, производные целлюлозы, ПЭО, изотонические буферные растворители
Примеры глазных растворов Rp.:Solutionis Furacilini 1: ml D.S.: глазная примочка. В асептических условиях в стерильной подставке 0,02 г фурацилина и 0,85 г NaCl растворяют в 100 мл горячей воды очищенной(изотонируют), фильтруют в стерильный флакон НС-1, проверяют отсутствие механических включений, укупоривают резиновой пробкой под обкатку, маркируют Стерилизация: при 120 °С - 8 мин. проверяют на отсутствие механических включений и оформляют этикеткой. срок годности: 30 сут при 25 °С Р-р для орошения роговицы и промывания передней камеры глаза для ее восстановления при операции на глазном яблоке. NaCl 5,30 г KCl 0,75 г, CaCl 2 (б/в) 10,48 г CH3COONa (б/в) 3,90 г глюкоза (б/в) 0,80 г HCl 8 % 0,05 мл, воды очищенной до 1 л. Мембранная фильтрация: Владипор из ацетата целлюлозы Упаковка: флаконы на 250 мл пробки резиновые ИР-21 под обкатку алюминиевыми колпачками Стерилизация: при 120°С-12 мин. Срок хранения: 1 мес.
ГЛАЗНЫЕ МАЗИ (ГМ) общие требования к основе для ГМ: равномерность распределения ЛВ, Индифферентность Стойкость дополнительные требования: Отсутствие посторонних примесей, Нейтральность Стерильность равномерно распределение на слизистой глаза; Состав ЛВ: антибиотики (тетрациклин), сульфаниламиды, HgO KI стероиды (гидрокортизон ) Цель применения ГМ: дезинфекция, обезболивание, расширение или сужение зрачка, понижение внутриглазного давления. ГМ мази закладывают за веко ГМ готовят в асептических условиях; ЛВ в ГМ должны находиться в оптимальной степени дисперсности во избежание повреждения слизистой.
Основы для ГМ По ГФ Х1: основа для ГМ ланолин б/в1 ч (фиксация мази на слизистой и высвобождение ЛВ) вазелин «для глазных мазей» 9 ч. смесь расплавляют на водяной бане фильтруют через 2 слоя марли фасуют по 10 г в банки, обвязывают пергаментом Стерилизация: С мин или С мин Хранение: в плотно закрытых банках Метод очистки вазелина: вазелин расплавляют в эмалированной емкости с 1-2 % угля активированного, нагревают при 150 °С 1-2ч. Фильтруют через бумажный фильтр, разливают в стерильные банки. Контролируют: органические примеси и рН
мазь глицериновая : крахмал-вода–глицерин 7:7:93. «+» устойчива к микробной порче, гидрофильна, нейтральна. «-» водоотнимающий эффект – раздражение слизистой, (смягчается обволакивающим действием крахмала), синерезис при хранении. Природные жиры: «–» прогоркают, раздражают слизистую. Вазелин: «+» не раздражает, стоек, хим. индиферентен «-» слабая адгезия на слизистой (г/фоб) гели ВМС: камеди, альгинаты, NaКМЦ «+» гидрофильны - легко отдают ЛВ хорошо распределяются по слизистой, «-» быстро подвергаются микробной порче - необходимо введение консервантов.
Условия изготовления и технология ГМ глазные мази готовят в асептических условиях все вспомогательные материалы, мазевую основу, термостабильные ЛВ, банки и средства укупорки стерилизуют способам, указанными в ГФ последнего издания. Оценку качества глазных суспензионных мазей проводят в соответствии с требованиями ГФ последнего издания
достижение оптимальной степени дисперсности вводимых ЛВ достигается путем: предварительного растворения ЛВ, растворимые в воде, соли алкалоидов, новокаин, протаргол и др., растворяют в минимальном количестве стерильной воды, а затем смешивают с мазевой основой протаргол предварительно смачивают несколькими каплями стерильного глицерина резорцин, пирогаллол и цинка сульфат растворяют в воде тщательного растирания с небольшим количеством жидкости, родственной основе. нерастворимые или труднорастворимые ЛВ (ртути оксид желтый, ксероформ, цинка оксид и др.) вводят в состав глазных мазей в виде мельчайших порошков после тщательного диспергирования с несколькими каплями стерильного парафина жидкого, глицерина или воды.
Упаковка ГМ стеклянные или фарфоровые банки с плотно закрывающимися крышками. (со стерильной лопаточкой) «-» при взятии больным первых порций мази - микробная контаминации.. тубы с навинчивающейся крышкой и наконечником для введения мази за веко «+» незначительная микробная контаминацию (не более 100 микробных клеток в 1 г). «-» при неоднократном использовании возможно инфицирование мази. добавление консервантов: бензалкония хлорид 1:1000, смесь нипагина 0,12% и нипазола 0,02%, - 0,1-0,2 %, кислота сорбиновая (0,10,2%)
Пример изготовления ГМ Rp.: Unguenti Zinci sulfatis 0,5% 10,0 D. S. Глазная мазь. За веко правого глаза 2 раза в день В асептических условиях в стерильной ступке растворяют 0,05 г цинка сульфата в нескольких каплях стерильной воды очищенной (в отличие от дерматологических мазей с этим ЛВ), добавляют 10 г стерильной основы для глазных мазей, тщательно перемешивают. Мазь переносят в стерильную стеклянную банку, укупоривают навинчиваемой пластмассовой крышкой с прокладкой, оформляют этикеткой розового цвета «Глазная мазь».
ОСНОВНЫЕ, НАПРАВЛЕНИЯ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ КАЧЕСТВА И ТЕХНОЛОГИИ ГЛАЗНЫХ ЛФ разработка современных приборов – для фильтрования, дозирования, упаковки, стерилизации глазных растворов внедрение новых ВВ - биоадекватных белка коллагена и полисахарида аубзидана, карбопола (сополимера акриловой кислоты с пентаэритритом), консервантов, стабилизаторов, буферных растворителей, пролонгаторов и т. д. разработка адекватных экспресс-методов оценки качества ГК и растворов, в т.ч. стерильности, Унификация рецептуры, расширение ВАЗ и сокращение изготовления по индивидуальным прописям для снижения себестоимости; Создание глазных ЛФ в виде ГЛС в однодозовых упаковках.
Новые ЛФ для глаз ГК и растворы в лиофилизированом виде, высокодисперсные эмульсии, офтальмологические стержни из акрилового полимера длиной 50 мм, на конец стержня наносят ЛВ. Стержень упаковывают в воздухонепроницаемую полипропиленовую пленку и стерилизуют с помощью этилена оксида или радиационным методом. Стержнем смазывают конъюнктиву глаза в течение 2- 3 сек, тонкий слой ЛВ растворяется в слезной жидкости. пластырь, при аллергических конъюнктивитах и других заболеваниях глаз, получают импрегнированием соответствующей подложки раствором кислоты аскорбиновой в буферной смеси натрия гидрокарбоната и кислоты борной глазные лекарственные пленки, аэрозоли
Особенности изготовления ЛФ с антибиотиками А/б могут быть в любой ЛФ (реже в жидких) В рецепте выписаны в ЕД (пересчет в соответствии с частными статями ГФ) Изготовление в асептических условиях – во избежание инактивации антибактериального ЛВ, для повышения стабильности других ЛВ в ЛП Ограниченный срок годности 1 сутки Мази с антибиотиками готовят на дифильной абсорбционной основе вазелин-ланолин б/в 4:6 Несовместимости (антибактериальные окислители)