бронхолитики В.В.Архипов Кафедра клинической фармакологии ММА им. И.М.Сеченова

В.В. Архипов РОССИЯ: 10 млн. больных ХОБЛ 7 млн. больных АСТМОЙ Чучалин А.Г., 2001 © Image bank

В.В. Архипов Бронхоспазм до… …10 минут после вдыхания аллергена P Howarth

В.В. Архипов Отек слизистой болнхов P Howarth

В.В. Архипов Гипертрофия гладкой мускулатуры P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

В.В. Архипов Утолщение базальной мембраны P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

В.В. Архипов бронхообстукция бронхоспазм бронхоспазм бронхоспазм инфильтрация и отек инфильтрация и отек гиперпродукция слизи гиперпродукция слизи эмфизема эмфизема ремоделирование бронхов ремоделирование бронхов GOLD, 2001

В.В. Архипов нервная система Парасимпатическая AChM-рецепторы [БК] NAα-рецепторы [БК] Симпатическая Aβ-рецепторы [БД] VIPVIP-рецепторы [БД] iNANCNO гуанилатциклаза [БД] NANC eNANC NKNK-рецепторы [БК] БК - бронхоконстрикция БД – бронходилятация NK – нейрокининBarnes P.J., 1998

В.В. Архипов бронхолитики β2-адреностимуляторы (Б2АС) – сальбутамол, фенотерол, формотерол, сальметерол. β2-адреностимуляторы (Б2АС) – сальбутамол, фенотерол, формотерол, сальметерол. M-холиноблокаторы (МХБ) – ипратропиум бромид,. M-холиноблокаторы (МХБ) – ипратропиум бромид, тиотропиум бромид. Ингибиторы ФДЭ - теофиллин, аминофиллин,. Ингибиторы ФДЭ - теофиллин, аминофиллин, селективные ингибиторы ФДЭ.

В.В. Архипов оценка эффективности бронходитиков спирометрия etc. спирометрия etc. газы крови, сатурация газы крови, сатурация симптомы симптомы тесты с нагрузкой тесты с нагрузкой качество жизни качество жизни

стимуляторы β2-адренорецепторов

В.В. Архипов

Изомеры сальбутамола

В.В. Архипов S-альбутерол (-сальбутамол) Са ++ в клетках Са ++ в клетках чувствительность клеток к гистамину чувствительность клеток к гистамину активация эозинофилов активация эозинофилов выводится из легких медленнее, чем R- альбутерол выводится из легких медленнее, чем R- альбутерол Handley D: The asthma-like pharmacology and toxicology of (S)-isomers of beta agonists. J Allergy Clin Immunol 104:S69-76, Mitra S, Ugur M, Ugur O, et al: (S)-Albuterol increases intracellular free calcium by muscarinic receptor activation and a phospholipase C-dependent mechanism in airway smooth muscle. Mol Pharmacol 53: , 1998.

В.В. Архипов Левабетерол (Xopenex; Sepracor, MA). Эквивалентные дозы: левабутеролсальбутамол 0,63 мг 2,5 мг 0,63 мг 2,5 мг РКИ у 362 больных БА: Nelson HS, Bensch G, Pleskow WW, et al: Improved bronchodilation with levalbuterol compared with racemic albuterol in patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 102: , 1998.

В.В. Архипов Modified from P J Barnes AC активизированный рецептор GβGβ GαGα GDP GTP GγGγ AC свободный рецептор GβGβ GαGα GDP GTP GγGγ ATP cAMP

В.В. Архипов PDE 3,4 β 2 -рецептор Gs AC ATP cAMPпротеинкиназа A K+K+ Maxi-K канал CREB Murray & Nadel, 2000

В.В. Архипов протеинкиназа А

В.В. Архипов эффекты cAMP уровня Са в клетке уровня Са 2+ в клетке гидролиза инозитол фосфолипидов гидролиза инозитол фосфолипидов секвестрация внутриклеточного кальция секвестрация внутриклеточного кальция чувствительности мышечных волокон к ионам Са чувствительности мышечных волокон к ионам Са 2+ активация К / Са активация К + / Са 2+ гиперполяризация мембран гиперполяризация мембран стимуляция Na / К-АТФазы стимуляция Na + / К + -АТФазы Barnes P.J. 1999

фармакодинамика β2-агонистов

В.В. Архипов концентрация - эффект J. Lotvall 2001

В.В. Архипов β2-агонисты полныечастичные фенотерол сальбутамол формотерол сальметерол

В.В. Архипов β2-агонисты менее специфичныеспецифичные фенотерол сальбутамол сальметерол формотерол бронхи > миокард бронхи >> миокард

В.В. Архипов Селективность ß 2 -АС ß-агонист ИзопреналинСальбутамолФенотеролФормотеролСальметерол Селективность ß 2 /ß Johnson et al Life Sciences 1993

В.В. Архипов СВОЙСТВА:СЛБФРМСЛМ β2-селективность Kd β2 / Kd β аффинность рКi липофильность характеристика β-агонистов Lotval J. 2001

В.В. Архипов Начало и длительность действия ингаляционных 2 - агонистов (GINA, 2002) Начало действия Продолжительность действия короткоедлительное быстрое фенотерол салбутамол тeрбуталин формотерол медленное салметерол

В.В. Архипов Borgström L, et al (1996) Palmqvist M, et al (1997) Tötterman KJ, et al (1998) Löfdahl C-G, Svedmyr N (1989) Rosenborg J, et al (2000) длительный местный (легкие) эффект короткое системное действие Время (час) условные ед. Formoterol Short-acting 2 -agonist (SABA) Местное действие преобладает над системным системное действие формотерола

В.В. Архипов Теория диффузионной микрокинетики Салметерол липофильный; медленное начало длительное действие Салбутамол гидрофильный быстрое начало короткое действие Формотерол гидро- липофильный быстрое начало длительное действие I II III IV VIVI V V II adapted from G. P. Anderson, 1993

NS * ** *** PlaceboFORM 6 µg bid FORM 12 µg bid FORM 24 µg bid Утр. ПСВ, увеличение vs исходн. (L/min) 12 часов после ингаляции *p

FEV 1 (% от исходн. ) Время, час Formoterol 48 µg Formoterol 24 µg Formoterol 12 µg Formoterol 6 µg Placebo Ringdal N, et al (1998) p

В.В. Архипов Теория диффузионной микрокинетики Салметерол липофильный; медленное начало длительное действие Салбутамол гидрофильный быстрое начало короткое действие Формотерол гидро- липофильный быстрое начало длительное действие I II III IV VIVI V V II adapted from G. P. Anderson, 1993

В.В. Архипов эффекты β2-агонистов расслабление мышц бронхов расслабление мышц бронхов высвобождения TNF-α и IL высвобождения TNF-α и IL высвобождения гистамина высвобождения гистамина тучные клетки тучные клетки эозинофилы эозинофилы холинэргической инервации холинэргической инервации уменьшение проницаемости сосудов (?) уменьшение проницаемости сосудов (?) улучшение мукоцилиарного клиренса улучшение мукоцилиарного клиренса кашля кашля Barnes P. J., 1999

В.В. Архипов прием Б2АС регулярно () и по периодически (- - -)

В.В. Архипов Степень прироста ПСВ при различных режимах дозирования сальбутамола. ОФВ1, % к исходн. Число ингаляций за 6 часов Архипов ВВ 1997

В.В. Архипов down-регуляция (изменение числа рецепторов после приема Б2АС) Nishikawa D.M., 1996

В.В. Архипов Barnes P.J p COOH β-арестин p p p p p сAMP PKA PKC β-ARK десенситизация

В.В. Архипов β 2 -рецептор Gs AC ATP Camp PKA CREB Barnes P.J p p βARK ген β-рецептора mRNA cAMP PKA CREB down-регуляция

В.В. Архипов Назначение больным со стабильным течением БА 100 мкг гидрокортизола способно в течении 1 часа устранить последствия десенситизации β2-рецепторов, вызванной постоянным приемом формотерола. Tan K.S. et al. 1997

В.В. Архипов уровень mRNA β2-рецептора в ткани легкого после экспозиции дексометазона время, час Mak J.S. et al. 1995

В.В. Архипов β2-агонисты активируют ГКР путем: β2-агонисты активируют ГКР путем: транслокации ГКР из цитозоля в ядро транслокации ГКР из цитозоля в ядро соединения ГКР к ГКС-ответственному элементу (GRE) соединения ГКР к ГКС-ответственному элементу (GRE) β2-агонисты инактивируют ГКР путем образования комплекса CREB-ГКР β2-агонисты инактивируют ГКР путем образования комплекса CREB-ГКР ГКС увеличивают синтез β2-рецепторов ГКС увеличивают синтез β2-рецепторов Roth et al, Eur Respir J 2000 Barnes P.J взаимодействие β2-агонистов и ГКС

В.В. Архипов НЛР β2-агонистов тремор мышц тремор мышц тахикардия тахикардия К + в крови К + в крови беспокойство беспокойство гипоксемия при (вентиляция/перфузия) гипоксемия при (вентиляция/перфузия) Barnes P.J. 1999

М-холинолитики

В.В. Архипов Modified from P J Barnes IP 3 PIP 2 cAMP ATP M 3 -рецептор Gq PLC G Ca ++ ________ IP 3 – инозитол 1,4,5-трифосфат Gi AC M 2 -рецептор (-)

В.В. Архипов Modified from Murray & Nadel 2000 PIP 2 IP 3 M 3 -рецептор Gq PLC G Ca ++ ________ IP 3 – инозитол 1,4,5-трифосфат Gs β 2 -рецептор диацилглицерол PKC p p

В.В. Архипов бронхолитическая активность атропин = 1

В.В. Архипов ипратропиум бромид эффект развивается медленно (30 мин) эффект развивается медленно (30 мин) максимальное действие через 1,5-2 часа максимальное действие через 1,5-2 часа длительность эффекта длительность эффекта большинство больных – 4-5 часов большинство больных – 4-5 часов 25-38% больных 5-7 часов 25-38% больных 5-7 часов 15% больных 7-8 часов 15% больных 7-8 часов отсутствие толерантности даже через 5 лет ежедневного использования отсутствие толерантности даже через 5 лет ежедневного использования эффективность

В.В. Архипов ипратропиум бромид эффективность: эффективность: пожилые >> молодые пожилые >> молодые астма физического усилия >> атопическая астма физического усилия >> атопическая ХОБЛ > астма ХОБЛ > астма 10% больных отмечают горький вкус препарата 10% больных отмечают горький вкус препарата НЛР (

В.В. Архипов М-холинолитики рецепторипратропиумтиотропиум Kd Т½ Kd T½ M M M

ингибиторы фосфодиэстеразы

В.В. Архипов N HINHIN O H 3 C - N N I CH 3 O H 2 O N HINHIN O H 3 C - N N I CH 3 O CH 2 – NH 2 + I CH2 – NH2 теофиллинаминофиллин этилендиамин (20%)

В.В. Архипов ингибиторы ФДЭ ЛСтип PDE теофиллинPDE 3, 4, 5 циломиласт (ariflo ® ) – III фазаPDE 4 рофлумиласт – II фазаPDE 4 BAY – II фазаPDE 4 эноксимон (perfan ® )PDE 3

В.В. Архипов ( β2-АС, МХЛ) теофиллин(NO)РЕЦЕПТОР АДЕНИЛАТЦИКЛАЗАГУАНИЛАТЦИКЛАЗА PDE 3,4PDE 5 ATP cAMPcGMP GTP AMP GMP PKA PKG медиаторов воспаления расширение бронхов Barnes PJ 1999

В.В. Архипов Механизм действия теофиллина ингибитор PDE 3,4,5 ингибитор PDE 3,4,5 антогонист аденозиновых рецепторов (А 2В -реценпторы) антогонист аденозиновых рецепторов (А 2В -реценпторы) секрецию адреналина секрецию адреналина высвобождения IL-10 высвобождения IL-10 высвобождения медиаторов тучных клеток, эозинофилов, м/ф; количества Т-лимфоцитов высвобождения медиаторов тучных клеток, эозинофилов, м/ф; количества Т-лимфоцитов Ca 2+ внутри клеток Ca 2+ внутри клеток силы сокращений диафрагмы силы сокращений диафрагмы Murray & Nadel, 2000

В.В. Архипов КФ теофиллина биодоступность: до 95% биодоступность: до 95% активные метаболиты: нет активные метаболиты: нет связь с белками плазмы: 55-70% связь с белками плазмы: 55-70% Vраспред.: 0,4-0,7 л/кг Vраспред.: 0,4-0,7 л/кг нормациррозХОБЛ СL 1,00,70,8 мл/мин/кг СL 1,00,70,8 мл/мин/кг Т½: час Т½: час UpToDate®, 2002

В.В. Архипов метаболизм теофиллина CYP 1A2 CYP 1A2 CYP 2E1 CYP 2E1 CYP 3A4 CYP 3A4 ЛСС теофиллина интерферон 100% фенобарбитал 25% пропранолол 100% рифампицин 20-40% верапамил 20% алкоголь 33% циметидин 70% ципрофлоксацин 40% эритромицин 35% тиабендазол 190% Nuhad Ismail, 1999

В.В. Архипов теофиллин ВВ начальная доза 5,6 мг/кг начальная доза 5,6 мг/кг поддерживающая доза: поддерживающая доза: дети 1-9 лет – 0,8 мг/кг/час дети 1-9 лет – 0,8 мг/кг/час >9 лет – 0,8 мг/кг/час >9 лет – 0,8 мг/кг/час взрослые - 0,5 мг/кг/час взрослые - 0,5 мг/кг/час пожилые – 0,3 мг/кг/час пожилые – 0,3 мг/кг/час ХСН, цирроз, легочное сердце – 0,2 мг/кг/час ХСН, цирроз, легочное сердце – 0,2 мг/кг/час Craig Brater, 2000

В.В. Архипов теофиллин внутрь 0369дни 10 мг/кг (до 300 мг) 13 мг/кг (до 450 мг) 16 мг/кг (до 600 мг) Craig Brater, 2000

В.В. Архипов контроль концентрации теофиллина С, μg/ml 25пропустить 2 следующих приема и вернуться к начальной дозе Craig Brater, 2000

В.В. Архипов НЛР теофиллина тошнота, рвота тошнота, рвота головная боль головная боль диспепсия диспепсия мочегонное действие мочегонное действие аритмии аритмии эпилепсия эпилепсия

В.В. Архипов лечение интоксикации активированный уголь активированный уголь сульфат магния сульфат магния β-блокаторы (метопролол) или верапамил β-блокаторы (метопролол) или верапамил Craig Brater, 2000

В.В. Архипов новые бронхолитики селективные (М 1, М 3 ) холинолитики пролонгированного действия (e.g. тиотропиум) селективные (М 1, М 3 ) холинолитики пролонгированного действия (e.g. тиотропиум) ингибиторы фосфодиэстеразы ¾ (арифло, рофлумиласт) ингибиторы фосфодиэстеразы ¾ (арифло, рофлумиласт) активаторы К + -каналов нитровазодилятаторы активаторы К + -каналов нитровазодилятаторы VIP или аналоги VIP или аналоги предсердный натрийуретический пептид или аналоги (уродилатин) предсердный натрийуретический пептид или аналоги (уродилатин)