Терапия цирроза печени в исходе вирусного гепатита С Проф. Николаева Н.Н., Грищенко Е.Г., Николаева Л.В., Байкова О.А. кафедра терапии ИПО КРАСГМУ 10 марта 2011

Цирроз печени - диффузное полиэтиологическле заболевание, характеризующееся образованием узлов-регенератов, выраженного фиброза, нарушающими дольковую структуру органа и его сосудистую архитектонику

Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth Valeer J. Desmet, Tania Roskams Journal of Hepatology 40 (2004) 860–867 Необратимая (?) стадия цирроза печени с формированием порто-центральной васкуляризированной септы (F6 по Ishak) Внутрипеченочный порто-системный шунт (нарушение контакта портальной фракции крови с метаболически активной лобулярной паренхимой) Ключевым моментом при постановке диагноза истинно цирротической стадии является находка васкуляризированных септ – прямых анастомозов между афферентными сосудами (печеночная артерия и портальная вена) и эфферентными сосудами (центролобулярная вена)

Эпидемиология Среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения ЦП отличается самым высоким показателем смертности Смерть наступает в результате фульминантной печеночной недостаточности, кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), осложнений асцита (спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, портальная гастро-, энтеро-, колопатия с оккультными кровотечениями) и развития ГЦК

Эпидемиология В мире от вирусного ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развивающейся на фоне носительства вируса гепатита В или С, ежегодно умирают 40 млн. человек В США среди причин смерти ЦП занимает 4 место, в Германии - 10

Декомпенсация ЦП (прогрессирование ПКН и ПГ), развитие ГЦК и смерть наблюдается с частотой : 3,6-6,0 1,4-3,3 и 2,6- 4,0 % в год соответственно

Эпидемиология В настоящее время доля больных ЦП среди инфицированных HCV (а их в мире насчитывается более 200 млн человек) составляет %

С внедрением в клиническую практику противовирусной терапии (ПВТ) концепция фиброза печени как динамического процесса с возможностью прогрессирования и регрессии признана как научно доказанный факт

Обратное развитие фиброза при ЦП в исходе ХГС у 49% больных при лечении ИФН- 2b ± рибавирином Poynard et al Gastroenterology, 2002 До лечения После лечения 3

рекомендации AASLD (2009) Поэтому в настоящее время, больные компенсированным ЦП в исходе ХГС класса А по Child-Turcotte-Pugh подлежат ПВТ, в качестве которой используют: стандартную комбинированную терапию пегилированными интерферонами (Пег ИФН альфа- 2b и α-2a – ПегИнтрон и Пегасис по 1,0-1,5мг\кг\нед или мг\нед соответственно в течение 1-3 лет) в сочетании с противовирусными препаратами группы Рибавирина (Ребетол по 10,6 мг\кг\сут) или поддерживающую низкодозовую монотерапию (0,5 мг\кг) Пег ИФН в течение 3-6 лет

даже при отсутствии вирусологического ответа у 54% больных ЦП отмечается улучшение гистологической картины в печени (значительно более, чем на 2 балла снижается выраженность фиброза), понижается градиент давления в печеночных венах (исследование HALT-C), частота кровотечений из ВРВП (исследование COPILOT), частота «печеночной» смерти

Известно, что ЦП длительное время протекает бессимптомно, соответствуя градации А по Child- Turcotte-Pugh. Именно в этот период наиболее целесообразно проводить ПВТ с целью предотвращения прогрессирования заболевания и развития ГЦК, поскольку в этот период возможно использование полноценной по дозам и срокам ПВТ.

диагностика ЦП в стадии компенсации, при отсутствии каких- либо значимых проявлений ПКН и ПГ, является достаточно трудной задачей. Поэтому в последние годы предпринимаются попытки противовирусного лечения декомпенсированного ЦП (класс В и С по Child-Turcotte-Pugh)

Эффективность ПВТ ЦП доказана существенная разница в прогнозе в зависимости от достижения УВО при проведении ПВТ риск печеночно-ассоциированной смертности у больных с УВО был в 10 раз ниже, а частота развития ГЦК – в 3 раза ниже, чем у больных без ответа на ПВТ Bruno S., Stroffolini S et al.,2005)…

цель исследования анализ эффективности ПВТ у больных с компенсированным и декомпенсированным ЦП, ассоциированным с ХГС

Материалы и методы исследования в исследование включены данные 31 пациента с компенсированным и декомпенсированным ЦП в исходе HCV 21- проводилась комбинированная ПВТ 10 пациентов составили контрольную группу

Материалы и методы исследования Клиническое исследование было простым, контролируемым и состояло из двух этапов На первом этапе проводилась верификация диагноза в соответствии с международной классификацией хронических гепатитов и циррозов печени (Лос-Анджелес, 1994).

Материалы и методы исследования связь заболевания с НСV-инфекцией подтверждалась наличием в крови RNA-HCV, а так же специфических маркеров гепатита С (анти-НСV) В определении RNA-HCV использовалась тест- система ПЦР, для верификации генотипов вируса гепатита С - Ампли-Сенз НСV-генотип. Активность патологического процесса в печени оценивалась по выраженности синдрома цитолиза (АЛаТ и АСаТ) и морфологическим данным (ИГА по R.G. Knodell, 1981).

Материалы и методы исследования Функциональное состояние печени классифицировалось по системе Child-Turcotte-Pugh, где класс А соответствовал 6 баллам включительно, класс В -7-9, класс С баллам

общепринятое стандартное лабораторное и инструментальное обследование содержание билирубина, общий белок и фракции, концентрация глюкозы, мочевины, креатинина в сыворотке крови, альфа-фетапротеин, гормоны щитовидной железы, развернутый анализ крови, мочи, УЗИ, ЭФГДС

Второй этап заключался в проведении ПВТ, оценке результатов лечения. Особое внимание обращалось на наличие и частоту возникновения нежелательных явлений (НЯ), динамику выраженности синдрома ПГ, ПКН и формирования УВО. Наблюдение продолжалось в среднем 5 лет

Режимы ПВТ больных ЦП в исходе ХГС Комбинированная ПВТ проводилась согласно современного стандарта с учетом класса по системе Child-Turcotte-Pugh и состояла в назначении при классе А (до 5 баллов) Пег-ИФН- a2b в дозе 1,5 мкг\кг подкожно 1 раз в неделю и Рибавирина в дозе мг\сут сроком на недель вне зависимости от генотипа вируса. при классе В и С (от 6 до 11 баллов) ПВТ проводилась в режиме LADR (Low – Accelerating – Dose Regimen ) - назначение Пег-ИФН- a2b начинается с низких доз (0,5 мг\кг\нед) с последующим увеличением до оптимально переносимых (1-1,5 мг/кг\нед) и отсроченным назначением (на 4 неделе) Рибавирина. Корректировка дозы Пег-ИФН- a2b и Рибавирина проводилась каждые 2 недели

Режимы комбинированной противовирусной терапии ЦП-HСV класс А Child-Turcotte-Pugh (до 5 баллов) РВО получен РВО не получен Пег-ИФН- a2b в дозе 1,5 мкг\кг подкожно 1 раз в неделю и Рибавирина в дозе мг\сут сроком на недель вне зависимости от генотипа вируса. Терапия в стандартном режиме Эффективность терапии: УВО, прогрессирование ПГ и ПКН, печеночная кома, кровотечение из ВРВП, смерть низкодозовая монотерапия Пег- ИФН- a2b (0,5 мг/кг/нед) в течение 1,5-2 лет

Режимы комбинированной противовирусной терапии ЦП-HСV класс В и С по Child-Turcotte-Pugh (до 11 баллов) РВО получен РВО не получен ПВТ в режиме LADR-Пег-ИФН- a2b 0,5 мг\кг\нед - до 1 – 1,5 мг/кг/нед на 4 неделе + Рибавирин 600 мг/сутки Терапия в режиме LADR Эффективность терапии: УВО, прогрессирование ПГ и ПКН, печеночная кома, кровотечение из ВРВП, смерть низкодозовая монотерапия Пег- ИФН- a2b (0,5 мг/кг/нед) в течение 1,5-2 лет

Режимы ПВТ больных ЦП в исходе ХГС При отсутствии РВО в дальнейшем назначалась низкодозовая монотерапия Пег-ИФН- a2b (0,5 мг/кг/нед) в течение 1,5-2 лет Пациентам класса С (от 12 баллов) ПВТ не проводилась ПВТ назначалась при условии, если Hb г/л; абсолютное число нейтрофилов 1500/мм3; тромбоциты тыс/ мм3

Всем больным в начале проводилась патогенетическая терапия Задача: снижение оценки по шкале Child-Turcotte-Pugh на 2 балла и более, для того, чтобы начать полноценное по дозе и продолжительности этиологическое лечение отказ от алкоголя был обязательным

Патогенетическая терапия больные со средней и выраженной степенями ВРВП без прогностических признаков кровотечения получали длительное профилактическое медикаментозное лечение неселективными бета-адреноблокаторами при отсутствии противопоказаний к их применению и при хорошей их переносимости с ежегодным эндоскопическим контролем ( препаратом выбора был карведилол)

Патогенетическая терапия При наличии асцита препаратом первой линии являлся спиронолактон (верошпирон), в случае недостаточности эффекта которого назначались петлевые диуретики. Подбор дозы диуретиков основывался на выраженности асцита и контролировался диурезом и уровнем электролитов.

Патогенетическая терапия Препаратами выбора при печеночной энцефалопатии являлись: L-орнитин-L-аспартат (ГепаМерц), антибиотики широкого спектра действия, подавляющие кишечную микрофлору (метронидазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин)

Контрольные осмотры проводили ежедневно в течение первых 10 дней, затем 1 раз в 2 недели. Исследование клинического и биохимического анализов крови проводили вначале каждые 10 дней, затем - 1 раз в 2-3 недели

Пациенты контрольной группы получали только патогенетическую терапию Критериями эффективности проводимой терапии являлись: получение БВО, РВО и УВО, динамика выраженности синдрома ПГ ( диаметр воротной вены, размеры селезенки, наличие асцита, степень варикозного расширения вен нижней трети пищевода), синдрома ПКН (уровень сывороточных альбуминов, билирубина, мочевины, ПТВ), отсутствие осложнений – кровотечений из ВРВП, печеночно-ассоциированной смерти

Характеристика больных 1 группа (n=21) Контрольная группа ( n=10) женщины172 мужчины48 Средний возраст42,35 ±5,248,3 ±6,1 класс А по Ч-П 1 (4 балла) - класс В по Ч-П 16 (6± 1,01 балл ) 7 (7 ± 0,91 балл) Класс С по Ч-П4 (10± 0,75 баллов)3 (10 ± 0,87 баллов) Вирусная нагрузка 2,3±1,1×10 в 7 ст. коп/мл 3,6±1,8 ×10 в 6 ст. коп /мл.

Характеристика больных Функциональные пробы печени 1 группа (n=21) Контрольная группа ( n=10) АЛТ (ммоль/л) 1,52±0,191,66±0,23 Билирубин (мкмоль/л) 58,4 ± 8,963,4 ± 5,1 Альбумины (г/л) 35,2±2,336,2±3,3 ПТВ (сек) 15± 1,9 сек16± 1,1 сек

Данные УЗИ 1 группа (n=21) Контрольная группа ( n=10) ККР (мм) 178 ±10,6181 ±12,9 Размеры селезенки (мм) 136± 12,4145± 17,4 Диаметр воротной вены (мм) 16±0,816,5±1,01 Диаметр селезеночной вены (мм) l.9±0,7l.4±0,05 асцит 52,4% 60%

Данные ФГС 1 группа (n=21) Контрольная группа ( n=10) ВРВП 1 и 2 степени 47,6%50%

Патогенетическая терапия, предшествовавшая этиотропной, позволила купировать такие проявления ПГ как асцит (у 9 из 11 пациентов в 1 группе и у 3 из 6 - контрольной группы) и уменьшить выраженность ВРВП у 5 из 10 пациентов 1 группы и у 3 из 5 – в контрольной) и, таким образом -снизить оценку по шкале Child-Turcotte-Pugh на 2 балла и более у 14 пациентов

Нежелательные явления (НЯ) комбинированной ПВТ, % НЯ 1 группа (n=21) 4 недели12 недель гриппоподобный синдром 10023,8 депрессивная симптоматика 33,323,8 алопеции 23,8 астенический синдром 10085,7 Диспептический синдром 85,771,4

Нежелательные явления (НЯ): Гематологические расстройства, % Гематологически е расстройства 1 группа (n=21) 4 недели12 недель тромбоцитопения (×10 в 9 ст /л) 57,14% 86 ±6,2 85,7% 67± 7,1 нейтропения ( кл/мкл ) 76,2 % 1450± 58,6 71,4% 930± 46,6 анемия (гемоглобин –г/л) 19 % 102±3,1 57,14% 100±0,18

Частота БВО, РВО, МВО % 1 группа (n=21) БВО ( 4 недели) 14,3 РВО ( 12 недель) 14,3 МВО ( на 24 неделе ) 9,5 Снижение вирусной нагрузки на 2 десятичных lg 14,3

ЦП класса С по Child- Turcotte-Pugh В группе пациентов ЦП класса С по Child-Turcotte-Pugh (4 человека) БВО, РВО, МВО получен не был, снижение вирусной нагрузки было минимальным

Согласно полученным результатам, 7 пациентов ЦП класса А и В по Child-Turcotte- Pugh с зарегистрированным РВО продолжали начатую ПВТ в стандартном или LADR режиме, 14 больных ЦП класса В и С, у которых не был получен РВО, были переведены с терапии LADR на длительную (в течение 1,5-2 лет) низкодозовую монотерапию Пег- ИФН- a2b (0,5 мг/кг/нед).

У 18 пациентов (85,7%) в ходе лечения возникли 25 нежелательных явлений (кровотечения из ВРВП, усиление асцита, тяжелая тромбоцитопения, энцефалопатия, инфекционные осложнения)

Предварительные результаты ПВТ и патогенетического лечения, оцененные через 2 года наблюдения УВО получен у 7 из 21 пациента 1 группы (41,2%) даже при использовании низкой дозы ИФН- a2b (0,5 мг/кг/нед) Из них у 5 ранее был зарегистрирован БВО и РВО, у 1 – МВО на 24 недели и 1- отмечено снижение вирусной нагрузки на 2 и более десятичных lg через 12 недель терапии

При вторичном анализе, проведенном через 5 лет аблюдения было выявлено, что по частоте осложнений цлидировали пациенты группы контроля (что особенно касалось нарастания степени ВРВП и асцита. Печеночно-ассоциированная смерть за период наблюдения зарегистрирована у 2 пациентов 1 группы и у – 2 контрольной.

Осложнения ЦП 1 группа (n=21) Контрольная группа ( n=10) оценке прогрессирования ЦП (частота наступления Child-Turcotte-Pugh С, нарастание степени и формирования ВРВП) 28,6% 50% Печеночно- ассоциированная смерть 9,5%20% Рецидив НСV 9,5%-

1. противовирусная терапия показана при любой стадии ЦП, в т.ч. декомпенсированной, если базисная терапия уменьшает явления ПГ и ПКН 2. Эффективность этиотропной терапии при ЦП значительно ниже, чем при ХГС. Вместе с тем, при компенсированном и декомпенсированном ЦП класса В с помощью комбинированной ПВТ, даже при использовании низких доз интерферона, можно достичь УВО у 41,2% больных, а также снизить возможность прогрессирования и осложнений синдрома ПГ, частоту печеночно-ассоциированной смерти

3. Низкая частота вирусологического ответа при декомпесированном циррозе объясняется высокой частотой 1 генотипа, непереносимостью полных доз интерферона и рибавирина из-за возникновения побочных эффектов и дозолимитирующей цитопении, а также риска осложнений, связанных с ухудшением функции печени 4. Данная группа больных требует непрерывного наблюдения у врачей с профессиональным гепатологическим и гематологическим образованием. Кратность наблюдения в специализированных центрах должна быть 1 раз/2 недели первые месяцы терапии, в последующем – не реже 1 раза/месяц.

Практика показывает, что тромбоцитопении (30-50 тыс.), лейкопения (1-1,5 тыс.) носят транзиторный характер и ими можно управлять. И только при стойко низких показателях, нарастании геморрагического синдрома требуется отмена ПВТ