Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность Соломон Ставчанский кандидат наук Преподаватель фармацевтики Алькон Сентенниал Техасский университет в Остине Колледж фармации факультет фармацевтики Остин Техас Программа преквалификации на семинаре ВОЗ Киев Украина июня 2007 года

Исходные данные Биодоступность и биоэквивалентность выступают важными элементами -Новое исследуемое лекарственное средство -Заявки на утверждение нового лексредства -Сокращенная заявка на новое лекарственное средство -Изменений до утверждения -Изменений после утверждения

Новое исследуемое лекарственное средство и Заявка на утверждение нового лексредства Документация по биоэквивалентности может пригодиться для -Сравнения рецептур клинических испытаний с препаратами которые должны поступить в рыночную сеть -Сравнения рецептур которые используются в клинических испытаниях и в анализах на стабильность на возможные расхождения -Увязывания рецептур ранних и последующих клинических испытаний -Выявления сопоставимости

Сокращенная заявка на новое лекарственное средство (ANDA) Исследования биоэквивалентности выступают неотъемлемой частью Сокращенной заявки на новое лекарственное средство ( ANDA ) для демонстрации биоэквивалентности между фармацевтически эквивалентным генериком и соответствующим контрольным лекарственным средством из списка 21 CFR Параллельно с установлением фармацевтической эквивалентности установление биоэквивалентности позволяет регулирующим органам сделать вывод о терапевтической эквивлалентности Изменения после утверждения Растворение ин витро и биоэквивалентность ин виво Немедленное высвобождение SUPAC IR Измененное высвобождение SUPAC MR

Определение биодоступности Скорость и степень впитывания активного вещества или активной части вещества из лекарственного средства приобретая таким образом доступность на месте действия. Для лекарственных средств, которые не должны впитываться в кровоток, биодоступность можно измерять таким образом, чтобы отобразить как активное вещество или активная часть вещества становится доступным на месте дейстия. Обратить внимание: на само высвобождение активного вещества или активной части вещества из системы подачи

Определение биоэквивалентности Отсутствие значительных различий в скорости и степени приобретения активным веществом или частью активного вещества доступности в фармацевтических эквивалентах по отношению к фармацевтическим альтернативам на месте действия после назначения в той же самой молярной дозе в одинаковых условиях во время исследований, построенных соответствующим образом Обратить внимание: на высвобождение активной части из системы подачи

Parent Compound Metabolite(s)? Pdynamic Response Single Dose Multiple Dose параметры заданы на 5% Нужен препарат сравнения ? схожесть вариабельность Статистический анализ Риск для отрасли Риск для потребителя Высоко вариабельные Воздействие пищи Узкий терапевтический индекс Лексредства с длинным T Факторы для рассмотрения в БЭ Продукт(ы)? обмена первоначального соединения Фармакодинамическая реакция Однократная доза Многократная доза

Инновационный фармпрепарат ( безопасность и эффективность) Генерическое лекарство не должно быть препаратом сравнения до тех пор, пока инновационный находится на рынке. Выбор необходимо делать на уровне национального регуляторного агентства –Национальный инновационный препарат –Препарат сравнения ВОЗ ( качество-безопасность- эффективность и имеет ссылку на производственный участок) –Препарат сравнения ICH или заменитель в стране Препарат сравнения

Если инновационный продукт невозможно найти на рынке Важные критерия для отбора –Препарат находится в перечне ВОЗ –Регистрация в ICH – Associate Country- Преквалификация ВОЗ –Extensive documented use in clinical trials reported in peer-reviewed scientific journals –Длительное безпроблемное постмаркетинговое исследование (хорошо подобранный препарат сравнения) Регистрация препарата, основанное на сравнении с незарегистрированным в стране не могут быть взаимозаменяемыми с присутствующими в данное время на рынке препаратами

Ошибки первого и второго типа при оценке БЭ

Риск для производителя Риск объявления двух лексредств НЕ биоэквивалентными, когда на самом деле они биоэквивалентны, называется риском производителя Говоря языком статистики это погрешность или ошибка второго типа - риск принять нулевую гипотезу которая недостоверна

Риски взаимосвязаны При уменьшении риска для потребителя, возрастает риск производителя Говоря языком статистики если Вы сократите приемлемый риск совершить погрешность первого типа, то дадите возможность увеличить вероятность погрешности второго типа

Риск для потребителя Риск объявления двух лексредств биоэквивалентными, когда они такими не являются, называется потребительским риском В статистическом выражении это ошибка первого типа -Риск отказаться от нулевой гипотезы, когда она является достоверной -Потребительский риск задан на 5%

Предписываемость, переключаемость, индивидуальное терапевтическое окно Время предписываемость переключаемость Изменения после утверждения

Вопросы для рассмотрения Предписываемость и переключаемость Индивидуальное терапевтическое окно Взаимодействие субъект-рецептура Вариабельность в анализируемом и контрольном препаратах внутри субъекта Масштабирование как выстроить ориентиры-цели -Шире рамки для высоковариабельных лекарств -Уже для лекарств узкого терапевтического окна Рекомендация Ставчанского: ФДА должна надавить на компании, занимающиеся собственными разработками, чтоб они установили доверительный интервал для своих высоковариабельных лексредств

В чем вопрос? -Существенные отличия На что мы хотим опереться? -Информационные источники, максимальное значение кривой, площадь под кривой Насколько уверенно мы хотим себя чувствовать? - критерий, ориентиры

между внутри

Источники отклонений в исследований БЭ Неминуемые отклонения Различия в субъектах Между субъектами В субъектах различия в рецептуре Взаимодействие субъект – рецептура Случайная ошибка Контролируемые отклонения Влияние переноса Остаток продуктов обмена лексредства введение Торможение Временные факторы Время отбора проб Факторы хранения Физиологические фаткоры Опорожнение желудка Пищевая жидкость и прочие лекарства Расхождения в распорядке дня

Контрольный препарат против генерика Фармацевтическая эквивалентность -Одно то же активное вещество -Одна и та же доза -Одинаковая дозированная форма -Одинаковый способ приема -Сопоставимые этикетки Биоэквивалентность Измерение активного вещества или веществ ин виво в биожидкостях – крови и моче Клиническая сопоставимость ин виво Фармакодинамическое сравнение ин виво Прочее ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ БИОЛОГИКА Терапевтическая эквивалентность плюс фармацевтическая эквивалентность равно GE

Методы документирования БД и БЭ Фармакокинетические измерения -Кровь -Плазма -Моча -Сыворотка -Фармакодинамические измерения -Методы ин витро -Исследования единой дозы и /или исследования множественных доз -Пилотное исследование -Валидация аналитической методологии -Оценка вариабельности -Оптимизация отбора проб -Время предварительных проб: немедленное высвобождение -Время запаздывания и сброс дозы : измененное высвобождение

Отбор и время отбора проб Кровь Моча Ткань В большинстве случаев лексредство и метаболиты измеряются в плазме или сыворотке От 12 до 18 проб включая пробу перед дозой следует отбирать для каждого субъекта на дозу Минимум три и больше окончательных циклов полувыведения лексредства Максимальное значение кривой и степень окончательного выведения надо точно рассчитывать Следует получить минимум от трех до четырех проб во время окончательной прямопропорциональной фазы

Терапевтическую эквивалентность можно обеспечить когда многоисточниковое лексредство является: Фармацевтически эквивалентным и биоэквивалентным. ТЭ = ФЭ + БЭ Терапевтическая эквивалентность многоисточниковых лексредств Понятие взаимозаменяемости касается: 1. – дозированной формы и 2. – показаний и инструкции к применению.

Сравнение мер БД в исследованиях БЭ Рекомендуемый подход опирается на: 1) критерий позволяющий сделать сравнение 2 ) доверительный интервал для критерия 3 ) пределы БЭ Перед статистическим анализом рекомендуется сделать логарифмическую трансформацию Исследования БЭ проводятся перекрестно на основе однократной дозы Используйте средний критерий БЭ для сравнения мер БД для повторяемых и неповторяемых исследований БЭ для лексредств как быстрого так и измененного высвобождения

Рекомендуемая фармакокинетическая информация концентрация плазмы и временные точки субъект, период, очередность, лечение AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Tmax, lambda, t1/2, MRT, MAT Между субъектами, внутри субъектов, и или полная вариабельность если имеется Отклонения из-за взаимодействия между субъектом и рецептурой если используется индивидуальный критерий БЭ Ранняя экспозиция Использование частичного AUC в виде меры ранней экспозиции. Этот отрезок надо уменьшить по медиане совокупности значений Т макс для контрольной рецептуры. Надо взять минимум две пробы в количественном выражении перед тем как наступит ожидаемая кульминация для адекватной оценки частичного отрезка Экспозиция кульминации С макс Полная экспозиция AUC0 inf однократная доза AUC0 tau многократная доза

Исследования в спокойном состоянии С мин – концентрация в конце интервала между приемами лексредства Сav - средняя концентрация во время интервала между приемами лексредства Степень флуктуации С макс минус С мин разделить на Сav и Амплитуда колебания С макс минус С мин разделить на С мин Частичное AUC Случаи полезного применения исследований многократной дозы указаны в 21 CFR фармакокинетические исследования для лексредств быстрого и измененного высвобождения Фармакокинетические исследования Исследования ин витро Для высокорастворимых, высокопроницаемых, быстро растворяемых, пероральных лекарственных средств лучше использовать метод ин витро (исследования растворимости) в документации по БЭ на основе системы биофармклассификации Кроме того подходы ин витро для документирования БЭ по небиопроблемным лекарсвтенным средствам утвержденные до 1962 еще остаются приемлемыми 21CFR

УСРЕДНЕННАЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ МИРОВЫЕ СТАНДАРТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО КАЧЕСТВА ?

Происхождение УБЭ Наблюдения врачей показали, что для большинства лексредств разница до 20% в дозе между двумя лечениями не имеет никакого клинического значения

Усредненная биоэквивалентность Два лексредства биоэквивалентны в среднем когда (1-2α) доверительный интервал возле среднего геометрического коэффициента полностью попадает в % (регуляторный контроль в заданных пределах)

УСРЕДНЕННАЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Некоторые международные критерии Страна /Регион AUC 90% Доверительный интервал критерии Cmax 90% доверительный интервал критерии Канада (боьшинство лексредств) 80 – 125%Ни одного (расчет только до запятой) Европа (некоторые)80 – 125%75 – 133% ЮАР (большинство)80 – 125%75 – 133% (или шире если можно обосновать) Япония (некоторые)80 – 125%Некоторые шире чем 80 – 125% Во всем мире (ВОЗ)80 – 125% рамки приемлемости для Cmax могут быть шире чем рамки для AUC

Статистические параметры биоэквивалентности

Наименьший квадрат означает ANOVA t-статистика с 0.05 в одном конце Стандартная ошибка

Пределы БЭ Понятие 20% разницы лежит в основе пределов БЭ (ориентиров) Если бы данные зависимые от концентрации были линейными, то предел БЭ составлял бы % По логарифмической шкале предел БЭ составляет % 90% доверительный интервал должен полностью поместиться в конкретные пределы БЭ например в %

Рамки 90%-го доверительного интервала В двух односторонних анализах рамки 90% ДИ зависят от –Величины вариабельности внутри субъекта ВВС (ANOVA-CV) –Числа субъектов в исследованиях БЭ Чем больше вариабельность внутри субъекта, тем шире ДИ Если ВВС большое, тогда большему числу субъектов надо дать статистическую силу в отличие от случаев когда ВВС низкая

В итоге данная статистическая информация должна быть предоставлена для AUC0-t, AUC0-inf, Cmax: Среднее геометрическое Среднее арифметическое Коэффициент усреднений Доверительные интервалы Нужно представить логарифмическую трансформацию для мер, используемых в демонстрации БЭ Округление значений доверительных интервалов Значения ДИ не должны округляться, таким образом чтоб пройти ДИ в пределах , значение должно минимум быть и никак не больше

Стержневые исследования БЭ Неповторяемые проекты исследований Рекомендуются для большинства пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения Анализируемые и контрольные препараты нужно назначать в 240 мл воды соответствующему числу субъектов натощак если исследование не исследует исследования БД или БЭ под воздействием пищи Как правило наибольшую дозу на рынке следует назначать как однократную дозу для приема. Если того требуют аналитические соображения, можно назначать множественные соединения максимальной дозы если конечно однократная доза полностью останется в заявленных пределах Адекватный период вымывания например более пяти полувыведений активных веществ для измерения должен предварять каждое лечение

Неповторяемые проекты исследований продолжение Количество лотов как анализируемого так и контрольного лексредства из списка нужно указать вместе с датой окончания срока годности контрольного препарата Содержание лексредства анализируемого изделия не должно отличаться от содержания контрольного препарата не более чем на 5% Перед каждым и во время каждого этапа исследований субъекты должны Получать воду сколько им хочется кроме одного часа до и после приема лекарства Будут быть обеспечены стандартным питанием не менее чем за 4 часа после приема лекарства Не принимать алкоголь за сутки до начала каждого периода исследований до тех пор пока не будут собраны последние пробы от каждого периода При возрастании рецептур возрастает число последовательностей

Ограничения проектов исследований в 2 периода Отклонения внутри субъектов связанные с контрольными и анализируемыми препаратами может не совпадать Некачественное фармацевтическое средство может иметь дутую вариативность внутри субъекта вследствие высокой внутрирецептурной вариабельности Остаточная вариативность в исследованиях в 2 периода усредняет вариативность внутри субъектов обоих лекарственных средств –Отклонения внутри субъекта в анализируемом и контрольном препарате нельзя отделить друг от друга

Стержневые исследования БЭ повторяемые проекты исследований Повторяемые проекты исследований рекомендуются для: Немедленного высвобождения Исследований БЭ дозированных форм измененного высвобождения Высоковариабельных лекарственных средств с коэффициентом вариативности внутри субъекта более 30% такие проекты исследований предлагают ученым следующие преимущества: Позволяют сравнить отклонения внутри субъектов по контрольному и анализируемому препарату Помогает понять демонстрирует ли анализируемый препарат большую или меньшую вариабельность внутри субъекта по мерам биодоступности если сравнивать с контрольным препаратом Обеспечивают больше сведений о факторах лежащих в основе рецептурных свойств Помогает понять имеет ли место взаимодействие субъект-рецептура Сокращает число субъектов для участия в исследованиях БЭ

Повторяемые проекты исследований Дают информацию о вариациях внутри субъекта В идеале внутрисубъектная вариативность анализируемого препарата должна быть схожей с внутрисубъектной вариативностью контрольного препарата

Доверительный интервал

Что мы узнали из анализа ANOVA Источниками отклонений в данной модели являются –Лексредство –Период –Последовательность –Субъект (Последовательность) –Остаточные отклонения Они вызывают вариабельность между субъектами Они ответственны за вариабельность внутри субъекта Source: Modified from K. Midha

Фиксированные эффекты in ANOVA Лексредство Период Последовательность Субъект с заданной последовательностью как правило имеет значение (f-анализ) вследствие высокой вариабельности среди субъектов Эти фиксированные эффекты как правило не имеют значения в f-анализе Source: Modified from K. Midha

Остаточные отклонения (S W 2 ) Источники вариабельности –Отклонения внутри субъектов в фармакокинетике –Аналитическая вариабельность –Взаимодействие субъект-рецептура –Случайные отклонения без объяснений –Residual variance – остаточные отклонения –WSV – вариабельность внутри субъектов Source: Modified from K. Midha

Пример с использованием результатов ANOVA

Субъекты с концентрацией плазмы до дозы если концентрация до дозы: менее или равно 5-ти процентам значения Смах в данном субъекте, то данные субъекта без коррекции можно включить во все фармакокинетические измерения и расчеты когда более или равно 5-ти процентам значения Смах, то субъект надо исключить из оценки всех исследований биоэквивалентности Удаление данных из-за рвоты данные от субъектов которые страдают от рвоты во время проведения исследований биоэквивалентности для лекарственных средств немедленного высвобождения следует удалить из статистического анализа если рвота случается в или до 2 раз медианы Тмах В случае с лекарственными средствами измененного высвобождения данные субъектов испытывающих рвоту в любое время между заявленными интервалами приема доз следует удалить

Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных Следует указать номера лотов анализируемых и контрольных лекарственных средств а также истечение срока годности контрольного лекарственного средства Содержание лекарственного средства в анализируемом препарате не должно отличаться от содержания лекарственного средства в заявленном контрольном препарате не более чем на 5% Пробы заявленного анализируемого и контрольного препарата должны храниться пять лет

Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных 18 лет и старше, которые могут обеспечить информированное согласие -Необходимо взять во внимание возраст, пол и расовую принадлежность Не рекомендуется проводить статистический анализ подгрупп Анализируемые или контрольные препараты должны назначаться с 240 мл воды Как правило назначают наибольшую дозу лекарственного средства, которая продается на рынке, в виде отдельного приема Адекватный период вымывания (например более пяти полувыведений активного вещества для измерений) должен предварять каждое лечение

Благодарю