СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИЮ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежат следующие изменения дыхательных путей: спазм гладкой мускулатуры, отек слизистой, клеточная инфильтрация и нарушение проходимости пробками из плотной слизи. Для предупреждения и снятия бронхоспазма используют бронходилятаторы. Для снятия отека и инфильтрации - противовоспалительные средства

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА 1. Адренэргические агонисты а) - и -адреномиметики: Адреналина гидрохлорид* Эфедрина гидрохлорид б) 1- 2 –адреномиметики: Изопреналин (изадрин) Орципреналин (алупент) в) 2 –адреномиметики: короткого действия длительного действия Сальбутамол* Сальметерол* Фенотерол Формотерол Тербуталин Кленбутерол 2. М-холиноблокаторы: Ипратропия бромид (атровент)* Тиотропий 3. Ингибиторы фосфодиэстеразы: Теофиллин препараты для купирования препараты пролонгированного астматических приступов действия Аминофиллин (эуфиллин) Теотард Теодур Теодур-24 Эуфилонг*

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (продолжение) БРОНХОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА 4. Комбинированные препараты: Беродуал (фенотерол+ипратропия бромид)* Комбивент (сальбутамол+ипратропия бромид) Интал плюс (сальбутамол+кромоглициевая к-та) Дитек (фенотерол+кромоглициевая кислота)* Серетидмультидиск (сальметерол+флютиказон)

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ и ПРОТИВОАЛЛКРГИЧЕСКИЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ 1. Глюкокортикоиды: Беклометазона дипропионат* Будесонид Флутиказон 2. Стабилизаторы мембраны тучных клеток: Кромоглициевая кислота (кромолин натрия, интал) Недокромил (тайлед) Кетотифен (задитен) 3.Антагонисты лейкотриенов: а)Ингибиторы синтеза лейкотриенов Зилеутон б)Блокаторы лейкотриеновых рецепторов Зафирлукаст (аколат)

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ ДРУГИЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ Антигистаминные средства Блокаторы кальциевых каналов -адреноблокаторы Доноры окиси азота Препараты, открывающие калиевые каналы

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ Стимуляция- -адренорецепторов бронхов активация аденилатциклазы увеличение образования цАМФ снижение образования Са в клетках гладких мышц бронхов расслабление гладких мышц бронхов.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ ЛЕГКИЕ Бронхолитический эффект: - расширение бронхов, - ингибирование высвобождения веществ, вызывающих бронхоспазм (гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии), - снижение бронхоспастических эффектов (ацетилхолина, гистамина, серотонина), - повышение мукоцилиарного транспорта. Формотерол >сальметерол >изопреналин >сальбутамол Блокируют транспорт белков через эндотелиальные клетки вероятность развития отека легких. Салметерол > формотерол > сальбутамол и 2–адреностимуляторы короткого действия ССС Положительное ино- и хронотропное действие - потребность миокарда в кислороде -улучшают предсердно-желудочковую проводимость - возбудимость миокарда - расширяют коронарные артерии

ФАРМАКОКИНЕТИКА АДРЕНОМИМЕТИКОВ Введение: перорально, в/в, ингаляционно Метаболизм: в печени (при пероральном приеме и частично при ингаляционном, подвергаются пресистемному метаболизму) Некоторые метаболиты обладают фармакологической активностью: - 3-метоксиизопреналин (метаболит изопреналина) – оказывает 2 –адреноблокирующее действие - Сульфатированный эфир сальбутамола - 2 –адреностимулирующее действие Экскреция: с желчью и через почки Проникают через плаценту- изопреналин, сальбутамол, тербуталин Секретируются с грудным молоком – изопреналин, сальбутамол, тербуталин

ВРЕМЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ 2 -АДРЕНОМИМЕТИКОВ ЛСДоза, мг Бронхолитический эффект начало, минмаксимум, мин длительность, ч Короткого действия Орципренали н 0,75

ВРЕМЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ 2 -АДРЕНОМИМЕТИКОВ ЛСДоза, мг Бронхолитический эффект начало, минмаксимум, мин длительность, ч Короткого действия Орципренали н 0,75

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ АДРЕНОМИМЕТИКОВ Купирование приступов бронхиальной астмы ( -адреномиметики короткого действия) Профилактика приступов бронхиальной астмы, особенно ночных ( -адреномиметики длительного действия) Хронический обструктивный бронхит Нарушение предсердно-желудочковой проводимости (изопреналин, орципреналин сублингвально или в/в) Как кардиотоники(при противопоказании сердечных гликозидов) Спазм мозговых сосудов Начавшийся самопроизвольный аборт

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ АДРЕНОМИМЕТИКОВ Абсолютные: повышенная чувствительность к препарату Относительные: артериальная гипертензия стенокардия гипертиреоз тахиаритмии

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ При ингаляции терапевтических доз 2-адреномиметиков – практически отсутствуют При приеме неселективных препаратов: - тахикардия - тремор реже - аритмии - учащение приступов стенокардии - гипокалиемия возможно - концентрации свободных жирных кислот - секреции инсулина Развитие толерантности - при длительном приеме 2- адреномиметиков или их передозировке (временно отменить) Синдром рикошета (резкий бронхоспазм)

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ АДРЕНОМИМЕТИКОВ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Усиливает действие - сочетание с М- холиноблокаторами и теофиллином Глюкокортикоиды – повышают чувствительность рецепторов к - адреномиметикам

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ м-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Антагонисты мускариновых М 3 рецепторов активность гуанилатциклазы цГМФ содержания Са в клетке - Бронходилятация окситропия бромид > атровент > атропин - Снижение бронхиальной секреции

ФАРМАКОКИНЕТИКА м-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ Введение: ингаляционно, в/в, в/м Начало эффекта: мин Максимальный эффект: 60 мин Длительность эффекта: 5-6 ч (атровент), около 12ч (тиотропий) Не проходят ГЭБ Не секретируются с молоком Из жкт всасываются плохо Метаболизм: в печени Экскреция: с желчью,почками

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Показания к назначению Бронхообструктивный синдром Бронхиальная астма Противопоказания к назначению Глаукома Аденома предстательной железы (осторожно) Побочные эффекты Сухость во рту Диплопия (редко) Срижение секреции бронхиальных желез - усиление бронхообструктивного синдрома

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ (МЕТИЛКСАНТИНЫ) Механизм действия Ингибируют фосфодиэстеразу - бронхов бронходилатация - тучных клеток угнетают высвобождение медиаторов воспаления - тромбоцитов снижают агрегацию тромбоцитов Блокируют аденозиновые А 1 рецепторы - бронходилятация - снижение высвобождения гистамина из клеток легких Усиливают синтез и высвобождение катехоламинов в коре надпочечников Улучшают сократительную способность истощенной диафрагмальной мышцы

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ МЕТИЛКСАНТИНОВ Бронходилатация, улучшение бронхиальной проходимости Слабое диуретическое действие Увеличение коронарного кровотока Увеличение силы и частоты сердечных сокращений Снижение давления в малом круге кровообращения Возбуждение дыхательного центра Усиление вентиляции легких Расширение внепеченочных желчных путей

ЭФФЕКТЫ МЕТИЛКСАНТИНОВ ГЛАДКАЯ МУСКУЛАТУРА БРОНХОВ - снижение тонуса бронхов (толейрантность к метилксантинам не развивается) ЦНС - стимуляция (низкие и средние дозы-снятие усталости; высокие дозы- стимуляция продолговатого мозга – нервозность, тремор, судороги) ССС Сердце: прямое положительное хронотропное и инотропное действие (синусовая тахикардия, сердечного выброса, но потребления О2) Сосуды: расширение сосудов малого круга кровообращения Кровь: снижение агрегации тромбоцитов, снижение вязкости крови ПОЧКИ - клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции (слабый диуретический эффект) ЖКТ - секреции НС1 и пищеварительных ферментов СКЕЛЕТНАЯ МУСКУЛАТУРА - сократимости мышц

ФАРМАКОКИНЕТИКА МЕТИЛКСАНТИНОВ ТЕОФИЛЛИН Введение: пероральное, свечи.(плохо растворим в воде) Метаболизм: 85-90% в печени (имеет значительную индивидуальную вариабельность) Связь с белками плазмы: до 65% Выведение: почками (90% в виде метаболитов) Время достижения С max : мин Терапевтическая концентрация в плазме крови: мкг/мл Проходит плацентарный барьер Проникает в грудное молоко Небольшая широта терапевтического действия При печеночной и почечной недостаточности возможна кумуляция ЭУФИЛЛИН (теофиллин-этилендиаминовый комплекс) Введение: внутрь, в/в, ректально (хорошо растворим в воде) – возможность экстренной помощи ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ТЕОФИЛЛИНА -для перорального ведения, в крови обнаруживаются через 2 часа.

МЕТИЛКСАНТИНЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Тошнота Боли в области желудка Сердцебиение Тремор Головная боль Головокружение Нарушение сна При повышении концентрации теофиллина в крови выше 35 мг/мл возможно появление симптомов гипоксии мозга, заторможенности, судорог, аритмии, сердечно-легочной недостаточности обязательный контроль концентрации теофиллина в крови

Факторы, влияющие на Т1/2 теофиллина Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина Т ½ ч Здоровые некурящие4-16 ( в среднем 8,7) Цирроз печени и сердечная недостаточность Вакцинация БЦЖ и противогрипозной вакциной, herpes zoster, пневмония, легочное сердце, пища, богатая белками и витаминами Удлинение Табакокурение4,4 Кофеинсодержащие напитки, продуктыУкорочение ГипертиреозУкорочение Прием теофиллина в утренние часыС max через 2 ч Прием теофиллина в вечернии часыС max через 6 ч

МЕТИЛКСАНТИНЫ ПОКАЗАНИЯ Бронхиальная астма - купирование приступов (эуфиллин в/в капельно) - лечение тяжелой обструкции дыхательных путей и легочной гипертензии (пролонгированные пре- ты теофиллина) Хронический обструктивный бронхит Расстройства дыхания (дыхание Чейна-Стокса) Мигрень Нарушение мозгового кровообращения ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Выраженная артериальная гипотензия Пароксизмальная тахикардия Желудочковая экстрасистолия Острый инфаркт миокарда Распространенный атеросклероз Судорожные припадки в анамнезе

Глюкокортикостероиды Оказывают эффекты: противовоспалительный противоаллергический антиэкссудативный снижают гиперреактивность бронхов После улучшения состояния дозу пр-та снижают постепенно с интервалом 2 нед.

Глюкокортикостероиды Как правило, применяют в виде аэрозоля Дозы (мкг/сутки) Пр-т Низкие Средние Высокие Беклометазон >1000 Будесонид > 800 Флютиказон > 500

Глюкокортикостероиды Побочные эффекты (аэрозольный путь введения): Кандидоз полости рта и верхних отделов дыхат. путей, охриплость голоса, кашель, першение и бо- ли в горле, редко – эозинофильная пневмония, кра- пивница, сыпь, ангионевротический отек, бронхо- спазм при длительном применении у пожилых может развиться остеопороз Противопоказания: 1-Й ТРИМЕСТР БЕРЕМЕННО- СТИ, ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ, ПОВЫШЕННАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНО- СТЬ В ПРЕПАРАТУ

Стабилизаторы мембран тучных клеток Кромолин-натрий (интал, кромогексал) – препятствует дегрануляции тучных клеток и выделению из них гистамина, лейкотриенов и др. После ингаляции около 10% введенной дозы обнаруж. в системном кровотоке. Выводится почками и через кишечник. Дозы (ингаляционно): 2-10 мг 4 раза в сутки

Кромолин-натрий побочные эффекты Кашель, бронхоспазм (можно избежать предварительной ингаляцией сальбутамола), тошнота, сыпь Взаимодействие: возможно снижение доз глюкокортикостероидов

ВЫБОР СРЕДСТВ ТЕРАПИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ КУПИРОВАНИЕ АСТМАТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ Аминофиллин (эуфиллин) в/в мг в мл 5% р- ра глюкозы - при астматическом статусе Сальбутамол – 0,4 мг, в/м или через струйные небулайзеры (также атровент, беродуал) Гидрокортизона гемисукцинат – 100 мг в/в Ингаляция кислорода Коррекция ацидоза - в/в введение бикарбоната натрия ПРОФИЛАКТИКА АСТМАТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ Купирование редких приступов – -адреномиметики короткого действия ингаляционно Купирование бронхоспазма и профилактика приступов – комбинированные пре-ты (беродуал, дитек) При учащении приступов(1-2 в неделю) или появлении ночных приступов -адреномиметики длительного действия или пролонгированные препараты теофиллина. Возможна монотерапия и сочетание с противовоспалительными препаратами (кромалин натрия, ингаляционные глюкокортикоиды) М-холиноблокаторы –для лечения больных хроническим обструктивным бронхитом (а также -адреномиметики длительного действия и пре-ты теофиллина)

Стабилизаторы мембран тучных клеток Недокромил – уменьшает высвобождение гистамина, лейкотриенов, простагландина Д 2 из разл. клеток. Снижает гиперреактивность бронхов Дозы: аэрозоль для ингаляций 4 мг 4 раза в сутки Побочные эффеты: кашель, бронхоспазм, тошнота, рвота, диспепсия, головная боль, ринит. Взаимодействие: эффект усиливается при сочетании с другими бронхолитиками

Лейкотриены Лейкотриены – LTC 4, LTD 4, LTE 4 - образу- ются через метаболизм арахидоновой к-ты под действием фермента 5-липокси- геназы. Они вызывают бронхоспазм, ги- персекрецию, повышают сосудистую про- ницаемость (отек стенки бронха). Их действие реализуется через лейко- триеновые рецепторы

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Показания Аллергическая форма БА Аспирин-зависимая БА Астма физического усилия

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Фармакокинетика Зафирлукаст Т1/2 (ч) 10 ТСмакс.(ч) 3 Связь с белками(%) 99 Экскреция(%): почки 10 кишечник 90

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Дозы Зафирлукаст – 20 мг 2 раза в сутки, макс. 80 мг в сутки Монтелукаст – взрослые - 10 мг в сутки детям 6-14 л. – 5 мг/сутки

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов Побочные эффекты Боли в животе, головные боли, аллерги- ческие реакции, тошнота, рвота, вялость, Апатия, гриппоподобный синдром,гепато- мегалия, повышение «печеночных» транс аминаз

Препараты, эффективность которых оценивается Рекомбинантные человеческие монокло- нальные антитела (омализумаб) блокиру- ют взаимодействие IgE с тучными клетка- ками и базофилами.

СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАНИЯ СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАТЕЛЬНОГО ЦЕНТРА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ Бемегрид Этимизол Кофеин СТИМУЛЯТОРЫ ДЫХАТЕЛЬНОГО ЦЕНТРА ПРЯМОГО И РЕФЛЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ Никетамид (кордиамин) Карбоген (углекислота)

СУРФАКТАНТЫ Заменители сурфактанта Колфосцерил пальмитат (экзосурф) Альвеофакт Стимуляторы синтеза сурфактанта Амброксол

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Наркотические противокашлевые средства Кодеина фосфат Этилморфина гидрохлорид Дименоксазол (эстоцин) Ненаркотические противокашлевые средства Глауцин Окселадин (тусупрекс, пакселадин) ПЕРЕФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ Преноксдиазин (либексин) Пронилид (фалиминт)

ОТХАРКИВАЮЩИЕ И МУКОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА СРЕДСТВА ОБЛЕГЧАЮЩИЕ ОТХОЖДЕНИЕ МОКРОТЫ Рефлкторного действия Препараты ипекакуанны термопсиса истода алтея солодки Резорбтивного действия Калия йодид Натрия йодид Терпингидрат Фитопрепараты: трава чебреца, анисовое масло,эвкалиптовое масло и др. СРЕДСТВА УМЕНЬШАЮЩИЕ ВЯЗКОСТЬ И ЭЛАСТИЧНОСТЬ МОКРОТЫ (МУКОЛИТИКИ) Синтетические муколитические (секретолитические) средства Ацетилцистеин Амброксол Бромгексин Месна Ферментные препараты Трипсин Дезоксирибонуклеаза Дорназа альфа

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОТЕКЕ ЛЕГКИХ Пеногасители Антифомсилан Этанол Диуретики Фуросемид Ганглиоблокаторы Гигроний Бензогексоний Пентамин Сосудорасширяющие Натрия нитропруссид -адреноблокаторы Фентоламин Аминазин Дипразин Сердечные гликозиды Строфантин Дигоксин Наркотические анальгетики Морфин Фентанил Таламонал Оксигенотерапия